CN1650927A - 一种含有酮有效成分的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有酮有效成分的药物。本发明提供的药物，含有下列化合物中的一种或多种，或和药学上可用的辅料：去甲基雏菊叶龙胆酮；雏菊叶龙胆酮；1，7－二羟基－3，8－二甲氧基酮；1，8－二羟基－3，7－二甲氧基酮；1，3，8－三羟基－5－甲氧基酮；1，8－二羟基－3，4，7－三甲氧基酮；1，8－二羟基－3－(3′－羟基－丁氧基)酮。从川东獐牙菜中提取有效部位，同样可以制备抗菌药物。本发明提供了一种新的抗菌和治疗(高胆固醇)动脉粥样硬化的药物。

Description

一种含有酮有效成分的药物
技术领域
本发明涉及一种含有酮有效成分的药物。
技术背景
川东獐牙菜是龙胆科(Gentianaceae)獐牙菜属植物Swertia davidiFranch.的全草。民间俗称水黄连、鱼胆草、青鱼胆草、水灵芝等，性寒，味极苦，具清热解毒、利胆健胃等功效。
现有技术中，包括本申请人在内，已经从川东獐牙菜中分离得到了一系列酮。这些酮包括
去甲基雏菊叶龙胆酮(文献1)；
Figure A20041004663700031
雏菊叶龙胆酮(文献1)；
1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮(文献3)；
1，8-二羟基-3，7-二甲氧基酮(文献3)；
1，3，8-三羟基-5-甲氧基酮(文献2)；
1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基酮(文献3)；
1，8-二羟基-3-(3′-羟基-丁氧基)酮(文献4)。
Figure A20041004663700045
上述各种酮具有相同的芳环结构。
在这些文献中公开了从川东獐牙菜中分离提取包括上述化合物在内的酮类单体的方法。
现有技术中还公开了，有关上述一些酮类化合物作用。例如，去甲基雏菊叶龙胆酮、1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基酮有保护内皮细胞的作用(文献5、6)。去甲基雏菊叶龙胆酮等酮类化合物对小鼠心肌缺血-再灌注损伤具有保护作用(文献7、8)。另外，现有技术中还公开了去甲基雏菊叶龙胆酮具有抗动脉粥样硬化的作用(文献9)。但是，除此之外，没有关于用酮类化合物制备针对具体适应症的药物的文献。从现有技术中也不能直接导出酮类化合物可以用于制备针对某一具体适应症的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有酮有效成分的药物。
本发明提供的药物，含有下列化合物中的一种或多种，或和药学上可用的辅料：去甲基雏菊叶龙胆酮；雏菊叶龙胆酮；1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮；1，8-二羟基-3，7-二甲氧基酮；1，3，8-三羟基-5-甲氧基酮；1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基酮；1，8-二羟基-3-(3′-羟基-丁氧基)酮。
上述的酮可以从植物中提取。根据现有技术，上述的酮均可从川东獐牙菜中分离得到。因此，从川东獐牙菜中提取有效部位，同样可以制备抗菌药物。具体的有效部位的提取方法是：
(1)川东獐牙菜用极性溶剂提取，浓缩提取液；
(2)调PH至8后分离，取上清液；
(3)浓缩后，调PH至5；
(4)过滤后，滤渣干燥即得。
在上述提取过程中，第(2)步优选，调PH后浓缩液于4--8℃温度下静置。
在上述提取过程中，第(3)步优选，调PH后浓缩液于4--8℃温度下静置。
实验结果表明，上述各种酮以及川东獐牙菜中提取的有效部位均能用于制备治疗高胆固醇症的药物。治疗性给药下能有效地降低血液中血酯水平。酮具有好的抗菌效果，尤其对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌有好的杀灭效果。
本发明提供了一种新的抗菌和治疗(高胆固醇)动脉粥样硬化的药物。
附图说明
图1是在预防性治疗实验中酮对血清MDA的影响的直方图；其中，control表示对照组；HC表示高胆固醇；Pro表示普罗布考；Xan表示酮。
图2是在治疗性实验中酮对血清MDA的影响的直方图；其中，control表示对照组；HC表示高胆固醇；Pro表示普罗布考；Xan表示酮。
具体实施例
实施例1
川东獐牙菜有效部位的提取。
取川东獐牙菜干燥全草用6倍量的95％乙醇回流加热两次，第1次2小时，第2次1小时。提取液浓缩，用NaOH调PH为8，并于4--8℃下静置1小时，离心分离，取上清液，浓缩至0.5倍量药材体积，并用HCl调PH为5。4--8℃下静置12小时后过滤。滤渣干燥即得有效部位。
经分析鉴定，有效部位提取物中，以去甲基雏菊叶龙胆酮计酮的含量为63.6％。
实施例2
将上述制备的有效部位提取物进行抗菌实验。结果见表1。
表1
菌名                          MIC          MBC
金黄色葡萄球菌                0.18         0.36
志贺氏痢疾杆菌                0.09         0.18
大肠埃希菌                    0.18         0.36
伤寒杆菌                      0.18         0.36
注：表中数字单位mg/ml
实施例3
按文献中公开的方法，分离各种酮，并用于抗菌实验，并与黄连素进行了比较。结果见表2。
表2
药物名称     金葡菌ATCC2592     大肠杆菌44149     伤寒杆菌H901        痢疾杆菌ATCC51302
  MIC   MBC   MIC   MBC   MIC   MBC   MIC   MBC
  去甲基雏菊叶龙胆酮 0.063  0.126  0.063  0.126  0.063  0.126  0.063  0.126
  雏菊叶龙胆酮 0.136  0.273  0.068  0.273  0.068  0.273  0.068  0.273
  1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮 0.064  0.128  0.064  0.128  0.064  0.128  0.064  0.128
  1，8-二羟基-3，7-二甲氧基酮 0.126  0.252  0.126  0.126  0.126  0.126  0.126  0.126
  1，3，8-三羟基-5-甲氧基酮 0.053  0.106  0.053  0.106  0.026  0.106  0.053  0.106
  1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基酮 0.127  0.254  0.127  0.127  0.127  0.127  0.063  0.127
  1，8-二羟基-3-(3`-羟基-丁氧基)酮 0.126  0.253  0.126  0.126  0.126  0.253  0.126  0.126
  酮有效部位-et2o 0.126  0.253  0.126  0.126  0.126  0.253  0.126  0.126
  黄连素 0.126  0.126  0.063  0.126  0.063  0.126  0.063  0.126
注：表中数字单位为：mg/ml
实施例4
本发明提供的各种酮及其有效部位用于制备治疗高胆固醇的药物。其降低胆固醇的效果实验如下。
1  材料和方法
药品与试剂
酮提取物(以去甲基雏菊叶龙胆酮计酮含量为63.6％)、胆固醇(北京奥博星生物技术责任有限公司)、猪胆盐(上海源聚生物科技有限公司)、丙二醛试剂盒(南京聚力生物科技研究所)、普罗布考(Sigma公司)、丙硫氧嘧啶(上海复星朝晖药业有限公司)，其他试剂均为国产分析纯。
1.2  仪器  日立7150全自动生化分析仪(日本)、755分光光度仪(上海)
1.3  动物  雄性SD大鼠，体重180±10g(中南大学动物学部提供)
1.4  方法
1.4.1  预防性给药
SD大鼠60只，按体重随机分为6组：正常对照组、高胆固醇组、高胆固醇+3个剂量酮组(10mg/kg、30mg/kg、90mg/kg)、高胆固醇+普罗布考(90mg/kg)组，每组10只。高胆固醇组灌以高胆固醇乳剂(胆固醇2g/kg/d与甲基硫氧嘧啶0.2g/kg/d)，连续十天。普罗布考组和三个剂量酮组在给予高胆固醇乳剂前两天分别灌胃给予药物(体积为0.5ml/kg)，连续12天。正常对照组大鼠灌以等体积溶媒。末次给药后禁食12小时，颈动脉插管取血检测血脂及丙二醛(MDA)的水平。
1.4.2  治疗性给药
SD大鼠按体重随机分为正常对照组(12只)和高胆固醇组(72只)。高脂饲料构成为基础饲料中加入10％猪油、2％胆固醇、0.5％猪胆盐及0.2％丙硫氧嘧啶。于实验第30天，尾尖取血，测定各组血脂水平。然后再将高胆固醇组按血脂水平随机分为5组：高胆固醇模型组；3个不同剂量酮组(10mg/kg/d、30mg/kg/d和90mg/kg/d)；阳性药物普罗布考组(90mg/kg/d)。连续给药3周。正常组和高胆固醇模型组灌以等体积溶媒。末次给药后禁食12小时，颈动脉插管取血，测定血清血脂及MDA的水平。
1.5  实验数据处理  采用SPSS统计分析软件处理。所有数据均以均数±标准差( X±S)表示。用AVONA进行统计学处理，组间差异采用方差分析。P＜0.05认为有统计学意义。
2.结果
2.1  酮对血脂的影响
2.1.1  预防性给药
大鼠灌胃脂肪乳剂10天后，血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)明显高于正常组，但高密度脂蛋白(HDL)与甘油三酯(TG)无明显变化。3个剂量酮与普罗布考均能降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白的水平(表1)。
表1：酮对血脂的影响
              TC(mmol/L)     LDL(mmol/L)    HDL(mmol/L)    TG(mmol/L)
正常对照      1.93±0.11*    0.51±0.07*    1.13±0.10     0.44±0.06
高胆固醇      3.86±0.18     2.65±0.15     1.05±0.07     0.55±0.06
酮10mg/kg   2.72±0.12*    1.54±0.14*    1.04±0.12     0.49±0.04
酮30mg/kg   2.70±0.19*    1.15±0.15*    1.05±0.08     0.46±0.07
酮90mg/kg   2.72±0.18*    1.03 0.15*     1.31±0.06     0.49±0.08
普罗布考      2.29±0.21*    1.36±0.22*    0.78±0.86     0.35±0.05
*与高胆固醇组p＜0.05
2.1.2  治疗性给药
高脂饲料喂养大鼠一月后，血清TC、LDL水平明显升高。较低剂量酮对血脂无显著影响，而中、高剂量酮和普罗布考灌胃均能显著降低TC、LDL水平(表2)。
表2：酮对血脂的影响
             TC(mmol/L)     LDL(mmol/L)   HDL(mmol/L)    TG(mmol/L)
正常对照     1.34±0.15     0.40±0.07    1.76±0.07     0.58±0.12
高胆固醇     4.38±0.78*    3.34±0.65*   1.16±0.08     0.39±0.05
酮10mg/kg  3.64±0.39     2.58±0.37    1.03±0.10     0.16±0.02
酮30mg/kg  3.36±0.38*    2.28±0.30    0.96±0.05     0.26±0.02
酮90mg/kg  3.14±0.37*    2.03±0.40*   0.92±0.05     0.33±0.02
普罗布考     2.65±0.16*    1.68±0.14*   0.90±0.04     0.16±0.02
*与高胆固醇组p＜0.05
2.2  酮对血清MDA的影响
在预防性治疗实验中，高胆固醇组大鼠MDA轻度升高，但与正常组相比无显著性差异。3个剂量酮组均能轻微降低血清MDA，但与高胆固醇组相比无显著性差异(图1)。然而，在治疗性给药实验中，3个剂量酮均能显著降低血清MDA的含量(图2)。
参考文献：
1、谭桂山等；中国药学杂志；2000，35(7)：441；
2、徐康平等；天然产物研究与开发；2002，14(6)：18；
3、谭桂山等；药学学报；2002，37(8)：  630-632；
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6、De-Jian Jiang，et al；Naunyn-Schmiedeberg`s Arch Pharmacol.2003，367：600-607(姜德建等；Naunyn-Schmiedeberg药理学杂志，2003)
7、De-Jian Jiang，et al；Acta Pharmacol Sin.，2003，24(2)：175(姜德建等；中国药理学学报，2003，24(2)：175)
8、De-Jian Jiang，et al；Planta Med.；2002，68：710(姜德建等；植物医学，2002，68：710)

Claims (5)

1、一种含有酮有效成分的药物，含有经下列方法提取的有效部位：
(1)川东獐牙菜用极性溶剂提取，浓缩提取液；
(2)调PH至8后分离，取上清液；
(3)浓缩后，调PH至5；
(4)过滤后，滤渣干燥即得。
2、根据权利要求2所述的药物，其特征在于第(2)步中，调PH后浓缩液于4--8℃温度下静置。
3、根据权利要求2所述的药物，其特征在于第(3)步中，调PH后浓缩液于4--8℃温度下静置。
4、根据权利要求2、3或4所述的药物，其特征在于有效部位中以去甲基雏菊叶龙胆酮计酮的含量不低于63.6％。
5、一种含有酮有效成分的药物，其特征在于含有下列化合物中的一种或多种，或和药学上可用的辅料：去甲基雏菊叶龙胆酮；雏菊叶龙胆酮；1，7-二羟基-3，8-二甲氧基酮；1，8-二羟基-3，7-二甲氧基酮；1，3，8-三羟基-5-甲氧基酮；1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基酮；1，8-二羟基-3-(3′-羟基-丁氧基)酮。
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