CN1634869A

CN1634869A - 普瑞巴林新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN1634869A
Application number: CN 200410096903
Authority: CN
Inventors: 姚勇敢
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2004-12-06
Filing date: 2004-12-06
Publication date: 2005-07-06

Abstract

本发明涉及一种治疗癫痫、神经性疼痛药物普瑞巴林新晶型及其制备方法的该结晶形态的普瑞巴林与非结晶形态和其他形态的普瑞巴林相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程中的操作，产品质量可控等优点；该晶型的普瑞巴林使用Cu－Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X－射线粉末衍射在约9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)和23.3(3.8)有特征峰。

Description

普瑞巴林新晶型及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗癫痫、神经性疼痛药物的结晶形态，特别是普瑞巴林的新晶型、含有它的组合物及其制备方法。

背景技术：

普瑞巴林(pregabalin)的化学名是(+)-4-氨基-3(S)-异丁基丁酸。普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，与加巴喷丁(gabapentin)类似，也是GABA的3位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，本品具有剂量低、服药次数少、副作用小等优点。临床研究用于治疗癫痫、神经性疼痛以及其它焦虑、抑郁等疾病。相关信息披露有：世界专利WO9638405，WO9640617，WO04054565，WO03066040，WO03061656，WO03020273，；Drugs of the Future1999，24(8)：826～870。现有文献中无有关普瑞巴林晶型的公开报道。

发明内容

本发明提供一种结晶形态的普瑞巴林化合物，该结晶形态的普瑞巴林与非结晶形态和其他形态的普瑞巴林相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程中的操作，产品质量可控等优点。

本发明的具有良好稳定性的普瑞巴林晶型是将普瑞巴林用一定比例的醇水混合溶剂加热溶解，趁热过滤，冷却到一定温度析晶，过滤，真空干燥后形成的一种新形态的普瑞巴林结晶。该晶型的普瑞巴林使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)和23.3(3.8)有特征峰，如图1所示。

本发明的普瑞巴林晶型是在制备普瑞巴林产品过程中形成的，普瑞巴林晶型在产物中的比例为50％以上可达到本发明的目的，优选的是70％以上，更优选的是85％以上。

本发明还提供一种制备本发明普瑞巴林晶型的方法。该方法包括以下步骤：

(1)将普瑞巴林用1～100倍醇水混合溶剂加热溶解；

(2)趁热过滤，滤液冷却析晶；

(3)过滤，35～45℃真空干燥。

在步骤(1)中醇水混合溶剂的醇水体积比为0.1～20∶1，所用的醇选自下述醇类中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇。

使用本方法制得的普瑞巴林晶型的纯度可达到80％以上。

本发明还提供用本发明的普瑞巴林晶型制成的药物组合物。

本发明还提供含有本发明的普瑞巴林晶型的药物活性物质，该物质为制备药物组合物的原料，该物质由普瑞巴林组成，其中含有本发明的普瑞巴林晶型50％以上，其余为非本发明的普瑞巴林晶型或非晶型态的普瑞巴林，该药物活性物质表现出与纯的或基本纯的本发明的普瑞巴林晶型相同或相似的物理化学性质，该物质也作为本发明的内容，特别优选的是含有80％或85％以上的本发明的普瑞巴林晶型的药物活性物质，以利于控制本发明药物原料和药物制剂的质量标准。

本发明普瑞巴林晶型的药物组合物含有生理有效量的本发明的普瑞巴林晶型和适宜的药用赋形剂，所述组合物是普瑞巴林晶型和药用赋形剂配制成的医学上可接受的药物制剂。更具体地讲，涉及任何可服用的药物制剂形式，如常用的片剂、散剂、颗粒剂和胶囊剂量形式的固体药物制剂。

本发明还涉及含有本发明普瑞巴林晶型和一种或多种天然氨基酸的药物组合物，所述天然氨基酸选自L-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-缬氨酸等，天然氨基酸的存在增加了组合物的稳定性。

本发明的药物组合物可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

在制备本发明的药物组合物过程中，可加入的湿润剂包括乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些湿润剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。湿润剂的总用量可以是本发明普瑞巴林晶型重量的0.01～30％，或者是当生产药物制剂时加入其它赋形剂时，是本发明普瑞巴林晶型和赋形剂总重量的0.01～30％。总用量可以根据所用湿润剂的种类、含有本发明普瑞巴林晶型的固体组合物具体剂量形式以及所加入赋形剂的种类和用量确定。在任何情况下，湿润剂均应以能够通过确保药物制剂的水分保留而稳定普瑞巴林的有效量使用。在许多情况下，湿润剂的总用量优选为本发明普瑞巴林晶型重量的0.02～15％，或者是当生产药物制剂时加入其它赋形剂时，是本发明普瑞巴林晶型和赋形剂总重量的0.02～15％。

本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。

以下通过稳定性实验数据说明本发明的优良效果。

实验一普瑞巴林新晶型稳定性考察

取同一个批号的普瑞巴林新晶型样品，取适量装于三个平皿中，分别置于下述条件(45001x±5001x光照、45℃高温、相对湿度92.5％高湿度)下考察其晶型稳定性，晶型含量测定结果如表一所示。

表一普瑞巴林新晶型稳定性考察结果

本发明制备的普瑞巴林新晶型及普瑞巴林新晶型组合物具有良好的晶型稳定性，便于生产、运输和储存。经试验表明，新晶型的普瑞巴林可在常温条件下保持2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。

附图说明

图1是普瑞巴林新晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2是普瑞巴林新晶型的红外吸收光谱。

具体实施方式：

下面的实施例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例 1

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入90ml异丙醇和30ml水，加热到70-75℃使之溶解，趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，异丙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，即得纯度88％的普瑞巴林新晶型。

实施例2

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入120ml乙醇和30ml水，加热到70-75℃使之溶解，趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，即得纯度84％的普瑞巴林新晶型。

实施例3

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入80ml丙醇和30ml水，加热到70-75℃使之溶解，趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，丙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，即得纯度85％的普瑞巴林新晶型。

实施例4 制备普瑞巴林新晶型的胶囊剂(规格：75mg)

按下述方法制备每粒含75mg普瑞巴林的胶囊剂：

配方：普瑞巴林75g，丁二醇0.75ml，制成1000粒。

方法：将75g普瑞巴林新晶型用7.5ml10％丁二醇水溶液润湿，用研钵将上述混合物制成颗粒状粉末，60℃干燥，在加压下用胶囊填充机包封。

实施例5 制备普瑞巴林新晶型的胶囊剂(规格：150mg)

按下述方法制备每粒含150mg普瑞巴林的胶囊剂：

配方：普瑞巴林150g，丁二醇1.5ml，制成1000粒。

方法：将150g普瑞巴林新晶型用15ml10％丁二醇水溶液润湿，用研钵将上述混合物制成颗粒状粉末，60℃干燥，在加压下用胶囊填充机包封。

实施例6 普瑞巴林新晶型物理特性的测定

通过X-射线粉末衍射方法将新晶型的普瑞巴林粉末置于粉末衍射仪上，以4度/分的扫描速率在2.5～40度2θ角之间进行扫描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射线辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的新晶型的普瑞巴林的X-射线粉末衍射应在约9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)、23.3(3.8)和23.3(3.8)有特征峰，如图1所示。

用FT-IR分光光度仪检查普瑞巴林新晶型的红外光谱显示，新晶型的普瑞巴林在约2955、2922、2897、1645、1551、1390、1335、1280和702(cm^-1)处有特征谱带，如图2所示。

以下为图1的文字说明：

Claims

1.一种普瑞巴林晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)和23.3(3.8)有特征峰。

2.一种制备普瑞巴林药物组合物的药物活性物质，由普瑞巴林组成，其中含有权利要求1的普瑞巴林晶型在50％以上。

3.权利要求2的药物活性物质，其中含有权利要求1的普瑞巴林晶型在85％以上。

4.含有权利要求1的普瑞巴林晶型的药物组合物，其特征在于，它含有生理有效量的权利要求1所述的普瑞巴林晶型和适宜的药物赋形剂。

5.权利要求4的药物组合物，其特征在于，它含有生理有效量的权利要求2所述的药物活性物质和适宜的药物赋形剂。

6.权利要求4的药物组合物，其特征在于，它含有生理有效量的权利要求3所述的药物活性物质和适宜的药物赋形剂。

7.权利要求4的药物组合物，其药物组合物选自片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。

8.权利要求1的普瑞巴林晶型的制备方法，包括下述步骤：

(1)将普瑞巴林用1～100倍醇水混合溶剂加热溶解；

(2)趁热过滤，滤液冷却析晶；

(3)过滤，35～45℃真空干燥；

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的醇选自下述醇类中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的醇水混合溶剂中醇水的体积比为0.1～20∶1。