CN1633994A

CN1633994A - 治疗高血压药物的复方经皮控释贴片及其制备方法

Info

Publication number: CN1633994A
Application number: CN 200410086853
Authority: CN
Inventors: 王睿; 恽榴红; 周筱青; 王文刚; 柴栋; 段澜波; 刘仲春
Original assignee: Chinese PLA General Hospital
Current assignee: Chinese PLA General Hospital
Priority date: 2004-11-04
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2005-07-06
Anticipated expiration: 2024-11-04
Also published as: CN100353934C

Abstract

本发明涉及治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片及其制备方法，属于药物的剂型设计技术领域，该贴片由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成，其中的复方药物由利尿剂、中枢α－受体兴奋剂及外周α－受体阻滞剂、β－受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成。本发明可在胸前或耳后给药一次，可迅速达到稳态血药浓度，维持恒定、持久、可控的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，显著降低毒副反应；极大增加病人顺应性，尤其适于高血压的终身治疗。

Description

治疗高血压药物的复方经皮控释贴片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物的剂型设计技术领域，特别涉及治疗高血压药物的复方经皮控释贴片及其制备方法。

背景技术

目前我国高血压患者已超过1亿，大多数高血压原因不明，是一种终身性疾病。长期有效地实施降压药物治疗是高血压患者提高生存质量和存活率的主要途径之一。高血压病人需终身使用降压药已成为学术界共识。血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应、患者依从性和治疗成本，以上几方面直接关乎治疗的成败与患者的生存。

目前，临床上常用的几类治疗高血压药物主要有：

(1)利尿剂：如噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减小左心室，是治疗老年高血压的较佳药物。九十年代，美国高血压委员会的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。这类药物主要有：氢氯噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪、三氟噻嗪、环戊噻嗪等。此外，吲哒帕胺不属于噻嗪类，但它有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，对血管平滑肌作用大于利尿作用，但不致引起体位性低血压、心动过速。在一定程度上可替代噻嗪类利尿剂的使用。

(2)中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂：中枢α-受体兴奋剂通过兴奋中枢延脑突触后膜α₂受体和位于延脑腹外侧的咪唑啉受体，可使中枢交感冲动传出减少，血管周围阻力降低，心率减慢，而起到降压作用。这类药物主要有：可乐定、莫索尼定等。外周α-受体阻滞剂的作用机制为选择性阻断外周血管α-受体，抑制去甲肾上腺素释放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，降低血压。α-受体阻滞剂对高血脂和糖耐量异常者可能有利，能逆转左心室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难。这类药物主要有：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、乌拉地尔、萘哌地尔等。

(3)β-受体阻滞剂：其作用机制为阻断β-受体，减少肾素释放，减少心输出量，从而降低血压。这类药物中的普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等为脂溶性β-受体阻滞剂，在肝脏中代谢，并能穿透血脑屏障，可有效降低猝死发生率。比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等新一代的β-阻滞剂对β₁受体具有高度选择性。此外，塞利洛尔是一种长效的β-受体阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α₂受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年人及心率偏慢的高血压患者较为合适。属于这类药物的还有：阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛等。

(4)钙拮抗剂(CAS)：该类药物按化学性质可分为四个大的亚类，而根据药代动力学及药效学特性不同，每个亚类又可分为第一代、二代和三代化合物，详见表1。

表1 钙拮抗剂的分类

组别(组织选择性)	第一代	第二代		第三代
		第二代			新剂型(IIa)	新化合物(IIb)
		二氢吡啶类	硝苯地平		新剂型(IIa)	新化合物(IIb)	硝苯地平	贝尼地平，伊拉地平	氨氯地平
尼卡地平	尼卡地平		硝苯地平	马尼地平，尼伐地平	拉西地平		硝苯地平	贝尼地平，伊拉地平	氨氯地平
尼卡地平	尼卡地平			马尼地平，尼伐地平	拉西地平	非洛地平	尼莫地平，尼索地平
				尼群地平		非洛地平	尼莫地平，尼索地平
			苯二氮卓类	尼群地平		地尔硫卓	地尔硫卓
苯基烷氮类	维拉帕米	维拉帕米	苯二氮卓类	戈洛帕米		地尔硫卓	地尔硫卓
苯基烷氮类	维拉帕米	维拉帕米	苯基烷氨炎类/苯并咪唑类	戈洛帕米		米倍地尔

现阶段我国以第一代钙拮抗剂最常用，其代表药物有硝苯地平，尼卡地平，地尔硫卓等。第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释制剂，其代表药物有硝苯地平(控释片)、非洛地平(缓释片)等；而B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等，与第一代相比，作用持久，降压作用也强。第三代钙拮抗剂有氨氯地平、拉西地平等，第二代、三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳。研究表明，钙拮抗剂仅在极高血液浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型，因此，第二代、三代钙拮抗剂的缓控释及长效剂型是最为安全、有效的。

(5)影响血管紧张素II形成的药物：此类药物又可分为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素II受体拮抗剂，详见表2。

表2 影响血管紧张素II形成的药物分类

类别	药物
类别	药物	血管紧张素转换酶抑制剂	卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利
福辛普利、雷米普利、西拉普利、赖诺普利			卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利
福辛普利、雷米普利、西拉普利、赖诺普利	血管紧张素II受体拮抗剂		洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦

ACEI与血管紧张素I转化酶结合，从而抑制血管紧张素II(Ang II)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。对早期高血压患者进行ACEI为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型ACEI苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。属于这类药物的还有：咪达普利、喹那普利等。血管紧张素II受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物。血管紧张素II受体分为AT1、AT2两种，其中AT1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，Ang II主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。Ang II受体拮抗剂就是与Ang II竞争性争夺AT1。

以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗。前二者均以单一药物治疗为基础，它有许多缺点：

(1)单一用药一般仅可控制40％～60％甚或更少患者的血压，重度高血压效果更差；

(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加；

(3)药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节(counter regulatory)，如交感与RAS系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。

由于高血压的单一药物治疗有很大局限性，而联合用药具有下述优点：

(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补，可有效提高血压控制率，对重度高血压效果更好；

(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量增大导致的不良作用；

(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；

(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；

(5)改善患者依从性与生活质量。以上最终均可促进预后改善，故小剂量联合用药近年来受到广泛关注，并作为国际卫生组织/国际高血压学会降压指南药物治疗重要原则之一。

但目前市场上的治疗高血压的药品均为单方药物制剂，一般剂型为口服片剂、注射针剂等，单方使用时如上所述不能达到理想的降压疗效，虽然目前临床医生可按患者治疗需要开出两种或两种以上不同药品的联合处方，但依然存在如下治疗缺陷：

(1)上述治疗高血压的药物中相当一部分药物肝脏首过效应大，口服用药均须较大剂量才能达到有效血药浓度，使治疗成本增加，但治疗效率低；

(2)口服给药，药物吸收受胃肠道因素影响较大，药物吸收和体内代谢个体差异性大，疗效不确定、不可控；

(3)需频繁给药，且高血压治疗为长期行为，通常需终身服药，故患者治疗不便，顺应性低；

(4)基于上述原因，通常会采取药物加量以达到有效治疗效果，但如此通常会造成较大毒副反应，增加不良反应发生率。因药物经口服途径给药，造成毒副反应后，往往不易挽回，亦会增加治疗风险和成本；

(5)从药物经济学角度而言，单一药物加量其治疗成本远大于小剂量药物联用。

例如，目前临床上常用的一类降压药物联用：非洛地平(Felodipine，Fel)与美托洛尔(Metoprolol，Met)联用，前者为口服给药，后者为口服或静脉给药。因Fel与Met首过效应均较大，口服该药生物利用度低，Fel仅为15％～20％，Met为35％～40％，口服两药均须较大剂量才能达到有效血药浓度，不仅增加了用药成本，而且显著提高了药物不良反应发生率；由于Met半衰期短(消除t_1/2约为3～6h)，需频繁给药，通常为一日3次，两药均需长期服用，病人顺应性显著降低，治疗的个体差异性大。但值得注意的是，Fel与Met合用总有效率显著高于药物单方使用时加量，而副作用发生率亦显著低于后者。另外，Fel剂量加倍后其费用较合用美托洛尔要高许多，非一般患者所能接受，因此从降压疗效及患者的经济承受能力等多方面考虑，Fel与Met合用较药物单方使用时加大剂量治疗高血压更为有效合理。尽管如此，口服给药仍然存在着服药量大、生物利用度低、疗效不确切、不良反应发生率高、患者治疗不便、顺应性差等缺限。

发明内容

本发明的目的是为克服传统的治疗高血压药物的剂型及给药途径的不足之处，设计了治疗高血压药物的复方药物经皮控释贴片及其制备方法。本发明可在胸前或耳后给药一次，可迅速达到稳态血药浓度，维持恒定、持久、可控的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，显著降低毒副反应；极大增加病人顺应性，尤其适于高血压的终身治疗。

本发明设计的一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片，由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成；其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层由复方药物、复合透皮促渗剂及复合的高分子材料组合而成，其中，该压敏胶骨架型含药储库层中含复方药物占储库复合高分子材料的质量比(w/w)为5～30％，该复合透皮促渗剂占复合储库高分子材料的质量比(w/w)为2～15％；所述的复方药物由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成，所述两种药物的剂量比例为0.5∶1～20。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，尚可在压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层。

本发明提出的一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片的制备方法，选取上述由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成的复方药物，包括以下步骤：

(1)按比例称取复方药物、复合透皮促渗剂，溶于无水乙醇中，搅拌至成澄明溶液，在上述溶液中缓慢滴加增塑剂与交联剂，继续搅拌至成澄明溶液；

(2)将适量无水乙醇加入一定量的高分子材料中，自然溶涨，成透明胶状溶液，合并(1)与(2)的溶液，高速搅拌，使成透明压敏胶骨架型含药储库层粘胶液；

(3)将该压敏胶骨架型含药储库层粘胶液以涂布机涂布于背衬膜上，成厚度均匀的薄膜(该压敏胶骨架型含药储库层涂布量在20～40g/m²内为佳)。

(4)将该薄膜送入鼓风干燥箱中干燥0.5h，温度在60℃左右，整个过程不能出现析晶及失透现象，否则说明过饱和状态已转为饱和状态，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜；

(5)此时可将上述薄膜压上保护层，即可获得具有恒定(复方)药物释放速率的经皮控释给药贴片。

为了更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，尚可在压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层。

本发明可将制备的贴片根据给药剂量冲切成不同尺寸大小的圆形、方形、矩形或异形贴片。

本发明的特点及良好效果：

本发明研制的治疗高血压药物的复方经皮控释贴片不仅可以延续并加强口服联合用药的治疗效果，而且通过以下几点极大提高高血压复方药物治疗效率和安全性：

①经皮给药避免了肝脏的首过效应和药物在胃肠道内的降解代谢，药物吸收不受胃肠道因素影响，可显著降低药物的量效比并有效提高药物的生物利用度，减少用药个体差异性；显著提高药物的治疗效率、降压效果和病人的生存质量。

②一次给药可长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔，通常3～7天一贴，极大增加病人顺应性，尤其适于高血压的终身治疗；

③可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定、持久、可控的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，显著降低毒副反应；

④更加方便治疗，可以随时中断给药，便于临床急救、治疗与护理，特别适于服药困难、不便于注射给药、自我药疗障碍而又需长期用药的高血压患者。同时也便于剂量个体化给药。

本发明提出上述复方药物控释透皮给药贴片的制备方法。针对目前临床使用的五类主要抗高血压药物，本发明在处方及工艺阶段充分考虑了五类药物的不同理化特性及同类系列药物具有相似的理化特性这一特征，设计了适用于目前临床常用抗高血压联用药物的透皮给药贴片处方，并成功进行了制备，使根据该项处方和工艺能够在确定的处方组分用量范围内和相应的工艺条件范围内成功制备基于上述五类治疗高血压的复方药物的经皮控释给药贴片：

本发明的复方药物经皮控释给药贴片可在胸前或耳后给药一次，动物试验表明可迅速达到稳态血药浓度，且可持续一周左右，显著提高了治疗高血压复方药物的生物利用度，且皮肤刺激性与过敏性试验均符合相关规定。

附图说明

图1为本发明的复方药物经皮控释给药贴片的一种结构示意图。

图2为本发明的复方药物经皮控释给药贴片的另一种结构示意图。

具体实施方式

本发明提出的复方药物经皮控释给药贴片结合实施例及附图说明如下：

本发明的复方药物经皮控释给药贴片的组成结构如图1、2所示，在图1所示结构中：由依次层叠成一体的背衬膜1、压敏胶骨架型含药储库层2和保护膜5组成。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可在上述压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次加入速率控释膜3和速释含药压敏胶层4，再叠合保护膜5；如图2所示。

本发明中各膜层的组成及制备方法实施例详细说明如下：

本发明的背衬膜为无渗透性的高分子材料组成，可用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、醋酸纤维素膜、锦纶树脂膜、聚四氟乙烯膜、丙纶型无纺布或杜邦无纺布中之一种，其厚度约为0.02～0.3mm；

本发明中的压敏胶骨架型含药储库层由占复合高分子材料的质量比w/w为5～30％的复方药物(剂量比为0.5～1∶20)、占复合高分子材料的质量比w/w 2～15％的复合透皮促渗剂和复合高分子材料组成，复方药物在交联的高分子材料中为以无定形态存在下的过饱和高聚物固溶体药库体系；该复合高分子材料可为聚异丁烯、聚丙烯酸树脂、聚硅氧烷等之一种与丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)、凝胶、琼脂、室温交联硅橡胶、聚乙烯醇(PVA)、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等之一种或两种共同制成的膜，其厚度为0.5～2.5mm；压敏胶骨架型含药储库层可加入复合透皮促渗剂，该复合透皮促渗剂选取亚砜类、吡咯酮类、氮酮、脂肪酸及其酯类、多元醇类、表面活性剂类、胺及酰胺类、磷脂类之任一、二或三种与一种萜类物质(如桉树脑、薄荷油、松节油、香叶醇、香芹酮、柠檬精油)共同组成。

本发明中的速率控释膜可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)之一种，具有微孔或不具微孔，其厚度约为0.02～0.3mm；

本发明中的速释含药压敏胶层作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05～0.5mm；可用聚异丁烯、聚硅氧烷或聚丙烯酸酯之一种，内含占压敏胶材的质量比w/w的1～10％的复方药物和占压敏胶材的质量比w/w的2～20％的复合透皮促渗剂作速释部分；

本发明中的保护膜采用防粘纸、铝箔或铝塑复合膜其中之一。

本发明的复方药物由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成，所述两种药物的剂量比例为0.5∶1～20。

适用于上述目前临床使用的五类主要降压药物的任意两种联用的药物包括：

(1)利尿剂：主要有氢氯噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪、三氟噻嗪、环戊噻嗪等；此外，还有吲哒帕胺。

(2)中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂：中枢α-受体兴奋剂主要有：可乐定、莫索尼定等。外周α-受体阻滞剂主要有：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、乌拉地尔、萘哌地尔等。

(3)β-受体阻滞剂：主要有普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛等。

(4)钙拮抗剂(CAS)：主要有硝苯地平、贝尼地平、伊拉地平、氨氯地平、尼卡地平、马尼地平、尼伐地平、拉西地平、非洛地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米、戈洛帕米、米倍地尔等。

(5)影响血管紧张素II形成的药物：血管紧张素转换酶抑制剂主要有卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、赖诺普利、咪达普利、喹那普利等；血管紧张素II受体拮抗剂主要有洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦等。

本发明适用于上述五类治疗高血压药物的任意两种或两种以上的组合及下述提及的同类药物联用，特别适用于目前临床广泛认可的下述类别降压药物联用方案的经皮控释给药及其贴片的制备：

(1)以利尿剂为基础的联用：

近年研究提示极小剂量利尿剂即可明显强化其它药物作用。并用利尿剂特别有助下述情况：a.容量增加是高血压基本特征时，如肾功不全者；b.反应性钠潴留所致容量增加，常见于降压治疗，尤其中枢作用的α兴奋剂，如可乐定；c.多数用扩血管药物发生耐受的患者；d.单用利尿剂需大剂量才有效，而由于存在的危险因素限制其使用，采用小剂量联合可减少或避免其不良作用。

与利尿剂联用的有效药物，可有以下类型：a.β-受体阻滞剂；b.影响血管紧张素II形成的药物；c.不同利尿剂的联用d.钙拮抗剂。更有大样本研究表明利尿剂及氨酰心安、卡托普利、可乐定、地尔硫卓、哌唑嗪等联用，尤其与氢氯噻嗪联用均优于单用。

①利尿剂与β-受体阻滞剂：二药单用时的部分效益常被药物诱导的反调节抵销，二药联用时，利尿剂增加交感外传，及活化肾素-血管紧张素系统(RAS)作用可增加β阻滞剂效应，而后者可钝化前者的反馈调节，并因剂量减少而副作用降低。还可与之联用的β-受体阻滞剂有美托洛尔、阿替洛尔、萘羟心安、噻吗心安、心得安等。

②利尿剂与影响血管紧张素II形成的药物：利尿剂可使肾素活化而限制降压，而ACEI可抑制RAS活化，并减轻继发性醛固酮增加，从而减少水钠潴留，并减轻醛固酮作为生长因子的不良作用，小量利尿剂还可避免其对尿酸、血糖、血脂、血钾的不良影响，两药联用时有效率可达80％。双盲多中心大样本研究(527例)比较培多普利、卡托普利、伊拉普利合并利尿剂的效果，提示三者作用相似，均优于单用(合并安慰剂)者。其它可与利尿剂联用有效的ACEI还有赖诺普利、苯那普利、雷米普利与moexipril等。此外，与血管紧张素II受体拮抗剂如洛沙坦及缬沙坦等联用的均有良好效果。二类药联用安全性好，可更好降压，并钝化低钾与高尿酸作用。

③利尿剂与钙拮抗剂：二类药物均是目前常用有效降压药，二者在国内实践中常常联用。由于钙拮抗剂对细胞内Ca²⁺的影响，且降压不受饮食盐含量影响，二者并用可增加降压效果。此外，研究表明尼群地平并用利尿剂效果优于单用，且有助减少死亡与中风。

④上述五类降压药以外的药物与利尿剂并用：其他药物还有氢氯噻嗪加胍乙定、或肼苯哒嗪、或甲基多巴、或利血平；以及氯噻酮加甲基多巴，或利血平，或可乐定；多噻嗪加哌唑嗪等。

(2)无利尿剂的联合用药：

①二氢吡啶类钙拮抗剂与β-受体阻滞剂：二者作用机制不同，联用极具吸引力，CAS减少外周阻力，而β-受体阻滞剂降压效应的血流动力学基础是降低心率，进而减少心输出量，联用时降压有累加作用，并中和彼此触发的反调节机制：如CAS可逆转β阻滞剂的外周血管收缩，和防止心率过缓，而后者可消除DHP类所致心率加快，对伴心绞痛患者更有利。此类药物联用主要为非洛地平和美托洛尔，目前已对其进行较全面临床评价，其血压控制率达70％以上。研究证实劳力性心绞痛者并用β-受体阻滞剂及CAS，有助降压并减少心性死亡，心绞痛与冠脉手术，β-受体阻滞剂与DHP类合用，较非DHP类合用更有利避免对传导系统的不良作用。

②钙拮抗剂与影响血管紧张素II形成的药物：采用的药物包括CAS之心痛定、开搏通、络活喜、非洛地平、尼群地平、异搏定、地尔硫卓，血管紧张素转换酶抑制剂类之卡托普利、苯那普利、培多普利、赖诺普利、川多普利、雷米普利等。二类药物均可扩张血管，降低外周阻力，ACEI可减少钠潴留，钝化CAS活化RAS作用，有利心衰、糖尿病、肾病、心绞痛、左室重构，CAS对心绞痛，某些心律失常有益。二者对CHD危险因素呈中性或有益，研究已证明联用可更有效减少蛋白尿，保护血管，防治左室肥厚及减少踝部水肿，并可提高控制率、依从性及生活质量，因而这一方式不失为最佳方案之一。

③外周α-受体阻滞剂与其他药物合用：多沙唑嗪与特拉唑嗪平稳起效，作用长，而少首剂低血压，是唯一对脂代谢及胰岛素敏感性有正效应的一类药物，且可缓解前列腺肥大症状，对运动与尼古丁诱导的外周血管痉挛尤其有效。外周α-受体阻滞剂与利尿剂，β-受体阻滞剂，ACEI，CAS联用均有效。

④同类药物的合用：一般认为药物合用最好属非同类降压药，但有二类药物所属的一些药物并用可增加疗效，减轻副作用。其一是利尿剂中的噻嗪类与襻利尿剂或保钾利尿剂并用，可加强降压，尤其肾功能障碍者，并可减少低钾血症，另一类药物是CAS，已知DPH类CAS与非DPH类CAS，作用位点互补，并用时可使钙通道变构，使药物产生协同降压作用。

本发明的制备方法实施例步骤包括：

(1)按比例称取复方药物、复合透皮促渗剂，溶于无水乙醇中，1500～3000rpm搅拌20min，成澄明溶液，在上述溶液中缓慢滴加癸二酸二丁酯作为增塑剂，琥珀酸为交联剂，1500～3000rpm搅拌30min，使成澄明溶液；

(2)将无水乙醇加入所需的复合高分子材料中，自然溶涨6h，成透明胶状溶液，合并(1)与(2)的溶液，1500～3000rpm搅拌30min，使成澄明的含药压敏胶储库粘胶液；

(3)将该含药压敏胶储库粘胶液以涂布机涂布于背衬膜上，成厚度均匀的薄膜；

(4)将该薄膜送入鼓风干燥箱中干燥0.5小时，温度在60℃左右，整个过程不能出现析晶及失透现象，否则说明过饱和状态已转为饱和状态，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜；

(5)此时可将上述薄膜压上保护层，即可获得具有恒定(复方)药物释放速率的经皮控释给药贴片；

为了更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，尚可在压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层：

(6)按比例称取复方药物、复合透皮促渗剂，溶于无水乙醇和丙酮和异丙醇的混合溶剂中，1500～3000rpm搅拌10min，成澄明溶液；

(7)按比例称取相应的压敏胶、增塑剂与交联剂溶于无水乙醇和丙酮和异丙醇的混合溶剂中，1500～3000rpm搅拌40min，成澄明溶液，合并(1)与(2)的溶液，1500～3000rpm搅拌20min，形成速释含药压敏胶胶液；

(8)将上述胶液以涂布机涂成厚度均匀的薄膜；

(9)将该薄膜送入鼓风干燥箱中干燥0.5小时，温度在60℃左右，整个过程不能出现析晶及失透现象，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜。

此时可在压敏胶骨架型含药储库层上先叠合速率控释膜，再叠合贴片的速释含药压敏胶层，压上保护层即成。

本发明的创新之处在于：首次将抗高血压药物制成复方透皮给药贴片。复方药物的透皮给药技术难度很大，关键在于不同药物具有不同的理化特性，一种处方基质通常仅适合某一种药物的制剂制备，而且要使药物具有相当的经皮渗透速率必须选用与药物特性相一致或具有高度选择性的促渗剂才可达到设计的透皮速率，进而达到需要的治疗血药浓度，产生疗效。而对于两种理化特性截然不同的药物，如非洛地平和美托洛尔，前者为脂溶性药物，在水中难溶，后者为酒石酸盐，极易溶于水，两者的理化性质截然相反，经皮渗透特性亦有显著差别，因此，无论是药物的检测方法，还是处方筛选抑或工艺条件的确定，均有很大难度，故需选择一种处方和工艺使两药均能很好地溶解于复合高分子材料中并有较好的相容性，不会导致某一种成分析出或影响贴片的理化特性如强度、粘性、老化等；另外尚需选用针对两药均有较好促渗效果，而且使两药均具有较佳的释放度和经皮渗透速率的促渗剂或复合促渗剂是成功研制本产品的关键。

本发明的关键点在于处方复合高分子材料中配合聚异丁烯、聚丙烯酸树脂、聚硅氧烷等之一种使用时选用了丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯醇(PVA)、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等之一种或两种与之组合，使得复合高分子材料对复方药物均有较好的相容性，成品的理化特性及载药量等指标较上述材料单一使用时显著提高，完全能满足设计要求。特别是本发明将EVA用于处方复合高分子材料中不仅可以有效改善贴片的理化性能，而且极大提高了载药量，以非洛地平和美托洛尔为例其载药量最高可达35％，但以往通常将不同聚合度的EVA仅作为速率控释膜使用。

本发明的另一关键点在于促渗透剂的选用，其基本组成为亚砜类、吡咯酮类、氮酮、脂肪酸及其酯类、多元醇类、表面活性剂类、胺及酰胺类、磷脂类之任一、二或三种与一种萜类物质共同组成，特别值得注意的是萜类物质的作用极为重要，混和促渗剂中仅有亚砜类、吡咯酮类、氮酮、脂肪酸及其酯类、多元醇类、表面活性剂类、胺及酰胺类、磷脂类之任一、二或三种时，促渗效果比任意三种物质单一应用时理想，单一使用萜类物质时促渗效果并不明显，但加入一定量萜类物质于上述复合促渗剂中时，促渗效果显著提高，其在复合促渗剂中的含量在2～15％内为佳。

本发明的再一关键点在于压敏胶骨架型含药储库层制备工艺中先行将高分子材料在无水乙醇中进行溶胀，而后与药物及交联剂、增塑剂的溶液相混合，不同于常规工艺中高分子材料一并溶解混合的操作，有助于基质成分的充分交联，更有利于骨架形成。同时该层制备中选用单一无水乙醇做溶剂溶胀高分子材料可避免大剂量的压敏胶骨架型含药储库层中有丙酮等有机溶剂的残留，且利于环保。

本发明的治疗高血压的复方药物经皮控释给药贴片，以非洛地平和美托洛尔复方药物为例，与常规的口服制剂比较，能使非洛地平和美托洛尔缓慢且恒速地释放，当实验动物为大白鼠时，在相同剂量下：非洛地平10mg时，口服非洛地平的t_1/2为12.5h，AUC为32.45ng.h.ml^-1，相对生物利用度仅为11.02％；非洛地平和美托洛尔复方药物经皮控释贴片中的非洛地平t_1/2为26.96h，AUC为205.15ng.h.ml^-1，相对生物利用度为69.67％。美托洛尔50mg时，口服美托洛尔的t_1/2为4.5h，AUC为579.68ng.h.ml^-1，相对生物利用度仅为21.69％；非洛地平和美托洛尔复方药物经皮控释贴片中的美托洛尔t_1/2为13.96h，AUC为2229.78ng.h.ml^-1，相对生物利用度为83.43％。两药的相对生物利用度均有显著提高。本发明的复方药物经皮控释贴片与现有两药的口服剂型联用相比，具有治疗效果更好，不良反应更少，安全性更高，疗程更短，治疗费用更低，使用更简便等优点，是一种治疗高血压病理想的透皮吸收贴片。

实施例1：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含非洛地平和美托洛尔(剂量比为1∶10；占复合高分子材料的质量比w/w为25％)与复合透皮促渗剂氮酮、丙二醇、油酸及萜类物质松节油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为3％)及E、RS型聚丙烯酸树脂和乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)的混合物，其厚度为1.6mm，保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用高密度具有微孔的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.1mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用E型聚丙烯酸树脂，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的非洛地平和美托洛尔作速释成分；将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为10cm²的圆形贴片。

实施例2：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用醋酸纤维素膜，其厚度约为0.1mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含非洛地平和美托洛尔(剂量比1∶15；占复合高分子材料的质量比w/w为15％)与复合透皮促渗剂氮酮、丙二醇、单月桂酸及萜类物质柠檬精油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为5％)及聚异丁烯和聚乙烯醇(PVA)的混合物，其厚度为1.4mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用具有微孔的改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)薄膜，其厚度约为0.2mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.1mm，采用聚硅氧烷，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的非洛地平和美托洛尔作速释成分；保护膜5采用防粘纸，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为15cm²的方形贴片。

实施例3：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用聚四氟乙烯膜，其厚度约为0.3mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和美托洛尔(剂量比1∶5；占复合高分子材料的质量比w/w为20％)与复合透皮促渗剂二甲基亚砜、丙二醇、亚油酸及萜类物质薄荷醇组成(占复合高分子材料的质量比w/w为7％)及聚硅氧烷和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其厚度为1.6mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用低密度具有微孔的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.1mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用聚异丁烯，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的氢氯噻嗪和美托洛尔作速释成分；保护膜5采用铝箔，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为15cm²的矩形贴片。

实施例4：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用杜邦无纺布，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和美托洛尔(剂量比1∶10；占复合高分子材料的质量比w/w为25％)与复合透皮促渗剂泊洛沙姆、丙二醇、单月桂酸甘油酯及萜类物质冬青油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为10％)及E、RS型聚丙烯酸树脂和乙烯/丁二烯镶嵌共聚物的混合物，其厚度为1.8mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用不具有微孔的改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)薄膜，其厚度约为0.07mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用E型聚丙烯酸树脂，内含占压敏胶材的质量比w/w为2％的氢氯噻嗪和美托洛尔作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为10cm²的圆形贴片。

实施例5：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用丙纶型无纺布，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和喹那普利(剂量比10∶1；占复合高分子材料的质量比w/w为20％)与复合透皮促渗剂2-t咯酮、丙三醇、土温80及萜类物质桉树脑组成(占复合高分子材料的质量比w/w为8％)及聚异丁烯和三醋酸纤维素的混合物，其厚度为1.5mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用高密度具有微孔的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.1mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.08mm，采用聚硅氧烷，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的氢氯噻嗪和喹那普利作速释成分；保护膜5采用铝箔，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为8cm²的圆形贴片。

实施例6：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用锦纶树脂膜，其厚度约为0.2mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和喹那普利(剂量比5∶1；占复合高分子材料的质量比w/w为15％)与复合透皮促渗剂二甲基甲酰胺、丙二醇、氮酮及萜类物质薄荷油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为5％)及E型聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其厚度为1.5mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用具有微孔的改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)薄膜，其厚度约为0.2mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用聚异丁烯，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的氢氯噻嗪和喹那普利作速释成分；保护膜5采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为16cm²的方形贴片。

实施例7：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用聚氯乙烯膜，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和特拉唑嗪(剂量比2∶5；占复合高分子材料的质量比w/w为15％)与复合透皮促渗剂卵磷脂、丙二醇、二甲基乙酰胺及萜类物质香叶醇组成(占复合高分子材料的质量比w/w为5％)及E、RL型聚丙烯酸树脂、室温交联硅橡胶和凝胶组成，其厚度为1.4mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用高密度具有微孔的聚乙烯薄膜，其厚度约为0.1mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用E型聚丙烯酸树脂，内含占压敏胶材的质量比w/w为6％的氢氯噻嗪和特拉唑嗪作速释成分；保护膜5采用防粘纸，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为10cm²的圆形贴片。

实施例8：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用聚四氟乙烯膜，其厚度约为0.3mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含氢氯噻嗪和特拉唑嗪(剂量比1∶1；占复合高分子材料的质量比w/w为10％)与复合透皮促渗剂大豆磷脂、丙二醇、二甲基乙酰胺及萜类物质香芹酮组成(占复合高分子材料的质量比w/w为7％)及聚异丁烯、乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)和琼脂的混合物，其厚度为1.6mm，此时可加保护膜5并依次层叠成一体，然后冲切成面积为6cm²的矩形贴片。

实施例9：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用锦纶树脂膜，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含非洛地平和雷米普利(剂量比5∶1；占储库高分子材料的质量比w/w25％)与复合透皮促渗剂1-甲基-2-吡咯酮、丙二醇、土温80及萜类物质松节油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为7％)及E、RL型聚丙烯酸树脂和丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物的混合物，其厚度为1.6mm，此时可加保护膜5。

如需更好地控制药物释放速率及初次用药迅速达到所需血药浓度，可继续在压敏胶骨架型含药储库层上依次加入速率控释膜和速释含药压敏胶层，如图2所示，其中：速率控释膜3采用具有微孔的改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA)薄膜，其厚度约为0.2mm；压敏胶层4作为粘附层和速释层，其厚度约为0.05mm，采用E型聚丙烯酸树脂，内含占压敏胶材的质量比w/w为5％的非洛地平和雷米普利作速释成分；保护膜5采用铝箔，其厚度约为0.05mm。将上述背衬层、压敏胶骨架型含药储库层、控释膜、压敏胶层与保护膜依次层叠成一体，然后冲切成面积为8cm²的方形贴片。

实施例10：其组成结构如图1所示，其中：背衬膜1采用铝箔复合聚乙烯膜，其厚度约为0.05mm；压敏胶骨架型含药储库层2为含非洛地平和雷米普利(剂量比10∶1；占复合高分子材料的质量比w/w为20％)与复合透皮促渗剂1-甲基-2-吡咯酮、丙二醇、土温80及萜类物质松节油组成(占复合高分子材料的质量比w/w为10％)及E、RS型聚丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其厚度为1.7mm，此时可加保护膜5并依次层叠成一体，然后冲切成面积为6cm²的圆形贴片。

Claims

1、一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片，由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成；其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层由复方药物、复合透皮促渗剂及复合的高分子材料组合而成，其中，该压敏胶骨架型含药储库层中含复方药物占储库复合高分子材料的质量比为5～30％，该复合透皮促渗剂占复合储库高分子材料的质量比为2～15％；所述的复方药物由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成，所述两种药物的剂量比例为0.5∶1～20。

2、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由钙拮抗剂类的非洛地平和β-受体阻滞剂类的美托洛尔组成，该非洛地平和美托洛尔的比例为1∶5～20。

3、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由利尿剂氢氯噻嗪和β-受体阻滞剂类的美托洛尔组成，该氢氯噻嗪和美托洛尔的比例为1∶0.5～10。

4、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由利尿剂氢氯噻嗪和影响血管紧张素II形成的药物喹那普利组成，该氢氯噻嗪和喹那普利的比例为5～20∶1。

5、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由钙拮抗剂类的非洛地平和影响血管紧张素II形成的药物雷米普利组成，该非洛地平和雷米普利的比例为2～20∶1。

6、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述背衬层选用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜、聚四氟乙烯膜、丙纶型无纺布或杜邦无纺布中之一种水难浸透的高分子材料构成，其厚度为0.02～0.3mm。

7、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层的复合高分子材料选取聚异丁烯、聚丙烯酸脂、聚硅氧烷之任一种与丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、凝胶、琼脂、室温交联硅橡胶、聚乙烯醇、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮之任一种或两种组合而成，所述复合透皮促渗剂选取亚砜类、吡咯酮类、氮酮、脂肪酸及其酯类、多元醇类、表面活性剂类、胺及酰胺类、磷脂类之任一、二或三种与一种萜类物质共同组成，所述的压敏胶骨架型含药储库层厚度为0.5～2.5mm。

8、如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，在所述压敏胶骨架型含药储库层和保护膜之间依次层叠有速率控释膜和速释含药压敏胶层，所述速率控释膜采用高密度或低密度的聚乙烯薄膜或是改良的乙烯/醋酸乙烯共聚物之一种，具有微孔或不具微孔，其厚度约为0.02～0.3mm；所述速释含药压敏胶层选用聚异丁烯、聚硅氧烷或聚丙烯酸酯之一种作压敏胶材与占压敏胶材的质量比的1～10％复方药物和占压敏胶材的质量比的2～20％复合透皮促渗剂组成，其厚度约为0.05～0.5mm。

9、一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片的制备方法，其特征在于，选取由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成的复方药物，该制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取所述复方药物、复合透皮促渗剂，溶于无水乙醇中，搅拌至澄明溶液，在上述溶液中缓慢滴加增塑剂与交联剂，再搅拌至澄明溶液；

(2)将无水乙醇加入到所需量的高分子材料中，自然溶涨至透明胶状溶液，合并第(1)、(2)步骤中生成的溶液，继续搅拌至透明胶状含药压敏胶储库粘胶液；

(4)将该薄膜送入鼓风干燥箱中干燥0.5h，温度在60℃左右，该涂膜液干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜；

(5)将上述薄膜压上保护层，即可获得具有恒定药物释放速率的经皮控释给药贴片。

10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述第(4)与第(5)步骤之间还包括：

(1)按比例称取所述复方药物、复合透皮促渗剂，溶于无水乙醇和丙酮和异丙醇的混合溶剂中，搅拌至澄明溶液；

(2)按比例称取相应的压敏胶、增塑剂与交联剂溶于无水乙醇和丙酮和异丙醇的混合溶剂中，高速搅拌至澄明溶液，合并(1)与(2)的溶液，高速搅拌形成压敏胶层胶液；

(3)将上述胶液以涂布机涂成厚度均匀的薄膜；

(4)将该薄膜鼓风干燥后形成过饱和固溶体系透明薄膜；

(5)在压敏胶骨架型含药储库层上先叠合速率控释膜，再叠合贴片的速释含药压敏胶层。