CN1622992A - 合成肽及其用于预防和治疗癌症侵袭和转移的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本发明的合成肽，包含相应于基质金属蛋白酶(MMP－2)的85－92氨基酸的PRKPKWDK(SEQ ID：2)肽，及SEQ ID：2的片段、类似物和同源物。本发明还涉及这种肽作为人癌症侵袭和转移的抑制物的用途，并进一步涉及在预防和治疗癌症和其它与MMP降解胞外基质有关的病理状况中的治疗应用。

Description

合成肽及其用于预防和治疗癌症侵袭和转移的用途
发明领域
本发明涉及表现出对癌症侵袭和转移的抑制活性的合成肽。本发明的肽包含相应于基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的85-92氨基酸的PRKPKWDK(SEQ ID：2)肽，以及SEQ ID：2的片段、类似物和同源物。本发明还涉及这种肽作为人癌症侵袭和转移的抑制物的用途以及在预防和治疗癌症及其它与MMP降解胞外基质相关的病理状况中的治疗应用。
发明背景
多种病理状况包括肿瘤性疾病与基质金属蛋白酶(MMP)活性增加相关。MMP是一组丝氨酸蛋白酶，其能降解胞外基质(ECM)。MMP以其酶原形式被分泌在胞外基质中。经活化，MMP酶变成有活性并消化ECM，该过程被显示出在癌症转移中起主要作用。
它们是MMP家族中的至少一些蛋白酶成员，并且包括MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-8，MMP-9和MMP-13。在癌症中，MMP-2参与原发肿瘤生长以及肿瘤转移。这种特定的MMP能消化胶原和其它胞外基质(ECM)蛋白，作为癌症扩散以发生侵袭和转移的先决条件。
尽管针对设计和测试抗癌剂进行了大量努力，持续需要一种可有效阻断MMP介导的对ECM的消化的无毒治疗剂，从而减少癌症和其它疾病的扩散。
发明概述
本发明涉及可有效阻断癌细胞侵袭的合成肽。这些物质及其抗体的益处是在用于阻断癌症侵袭和转移的临床应用中的效用。
本发明的一个目的是提供有效阻断癌症侵袭和癌症转移的合成寡肽，其具有与基质金属蛋白酶2序列的特定氨基酸序列(85-92)类似的氨基酸序列。
本发明的一个目的是提供用于阻断癌症侵袭和转移的合成肽，其具有氨基酸序列PRKPKWEDK。
本发明的另一个目的是采用如本申请所公开的合成肽来预防和治疗癌症疾病的方法。该实施方案的另一方面是将有效量的合成肽用于实现对癌症侵袭和转移的阻断。
本发明的另一目的提供了具有PRKPKWDK(SEQ.ID.No.2)的寡肽。
优选地，该寡肽为大约6-大约20个残基。最优选地，该寡肽为大约8-大约10个残基。
优选地，合成肽的浓度范围从1μM至500μM。最优选地，合成肽的浓度范围从50μM至200μM。
本发明的另一个目的是包括在药物组合物中的免疫原性寡肽，所述药物组合物包含可药用载体和所述寡肽。该寡肽可用作疫苗。包含寡肽的药物组合物可用于诱导针对包含具有寡肽序列(例如SEQ.ID.2)的表位的蛋白的免疫应答。
本发明的另一个目的是所述组合物和方法在体内和体外实现。
本发明提供了具有与人MMP-2类似的氨基酸序列的合成寡肽。
本发明还提供了通过省略N-末端的一个或多个氨基酸残基对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过省略C-末端的一个或多个氨基酸残基对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过省略N-末端和C-末端的一个或多个氨基酸残基对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过置换在给定的序列之中的一个或多个氨基酸残基而不考虑置换残基的电荷和极性，对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过用具有相似的电荷和/或极性的氨基酸残基置换在给定的序列之中的一个或多个氨基酸残基，对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过省略在给定的序列之中的一个或多个氨基酸残基对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过两种或多种所述修饰，对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明提供了通过重复寡肽序列一次或多次，它们中的每一个共价结合至一个或多个寡肽重复，而对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽进行的修饰。
本发明的另一个目的是使用合成肽作为免疫原来生成抗体，从而使得这种生成的抗体可有效阻断癌症侵袭和转移。
本发明提供了一种或多种所述寡肽通过静脉内应用或以另一种治疗上可接受的方式直接地和竞争性地减弱或阻断MMP-2的代谢作用或相互作用的预防或治疗用途。
本发明提供了一种或多种所述寡肽间接地减弱或阻断MMP的代谢作用或相互作用的预防或治疗用途，通过皮下应用或以另一种可接受的方式将它们作为疫苗施用以刺激特异性的免疫应答，其可部分或完全阻断MMP5的代谢相互作用。优选的实施方案包括MMP-2。
本发明提供了一种或多种所述寡肽的预防和治疗用途，其中寡肽偶联至半抗原以增强免疫应答从而增加治疗效力。
本发明提供了一种或多种所述寡肽的预防或治疗用途，其功能作为反馈调节物来特异性地阻止或降低MMP-2蛋白在细胞水平的合成率。
本发明提供了一种或多种可阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽，作为疫苗以产生特异性抗体，用于诊断涉及MMP-2的疾病，或临床监测该疾病的进展或消退。
本发明提供了一种或多种阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽用于预防或治疗癌症的用途。
本发明提供了一种或多种阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽的用途，其中这些寡肽可作为疫苗，作为注射剂、输液、吸入剂、栓剂或其它可药用载体和/或递送方式施用于患者。
附图简述
图1描述了MMP2酶的氨基酸序列。所选择用于抑制活性研究的氨基酸序列被框起来以易于识别。由其他人(Loitta和同事)显示出抑制MMP2活性的氨基酸序列TMRKPRCGNPDVAN(也被框起来)用作参照。
图2描述了测试的多种寡肽的对比抑制作用。使用Matrigel试验，对于人黑素瘤癌细胞A2058，寡肽PRKPKWDK高度有效地阻断癌细胞侵袭。
图3描述了使用Matrigel试验，对于人黑素瘤癌细胞A2058，寡肽PRKPKWDK在阻断癌细胞侵袭方面的抑制作用。
图4描述了使用Matrigel试验，对于人乳腺癌细胞MCF7，寡肽PRKPKWDK在阻断癌细胞侵袭方面的抑制作用。
发明详述
定义：如本文所用，术语“肽”指包含两个或多个通过肽键共价连接的氨基酸的有机化合物；肽可以是二肽(其含有两个氨基酸残基)、三肽(三个氨基酸等)。
如本文所用，术语“寡肽”指含有通常少于30个残基长度的肽。寡肽的长度对于本发明不是关键性的，只要维持了正确的表位。期望地，寡肽可以尽可能得小而仍然保持大寡肽的实质上所有的生物活性，并且其有效阻断癌细胞侵袭和转移。
“寡肽”与“合成肽”在本申请中可互换使用。在本发明中所用的寡肽是“分离的”但“生物学纯”的合成肽。
如本文所用，氨基酸残基的单字母符号为：A(丙氨酸)；R(精氨酸)；N(天冬酰胺)；D(天冬氨酸)；C(半胱氨酸)；Q(谷氨酰胺)；E(谷氨酸)；G(甘氨酸)；H(组氨酸)；I(异亮氨酸)；L(亮氨酸)；K(赖氨酸)；M(甲硫氨酸)；F(苯丙氨酸)；P(脯氨酸)；S(丝氨酸)；T(苏氨酸)；W(色氨酸)；和Y(酪氨酸)。
氨基酸置换通常是单一残基的。置换、缺失、插入或其任意组合可联合起来以得到寡肽。保守的氨基酸置换包括用具有相似的电荷、大小和/或疏水性特征的氨基酸替换一个或多个氨基酸，例如谷氨酸(E)-天冬氨酸(D)氨基酸置换。非保守的置换包括用具有相异的电荷、大小和/或疏水性的氨基酸替换一个或多个氨基酸，例如谷氨酸(E)-缬氨酸(V)置换。本发明旨在包括寡肽的保守性改变(置换、缺失、插入或其任意组合)，只要阻断癌细胞侵袭和转移的有效性实质上未改变。
Rath等人(J Applied Nutr.44：62-69，1992；J Orthomolecular Med.8：11-20，1993)假定具有高亲水性最大限度(high hydrophilicitymaxima)和构象及电荷的寡肽序列介导多种疾病的发病机制。根据该假定，MMP酶中选择的氨基酸序列可通过其自身附着于底物中的互补序列而阻断该酶的作用。这一构思完全不同于Liotta及同事所详细描述的(U.S.Pat.No.5,372,809)，在后其中寡肽阻断酶中的锌分子。试验证据表明细胞中不同类型的蛋白的复合物可改变蛋白在细胞中的活性(Gavin和同事，Nature 415：141-147，2002)，这在本质上证实了以上假定。在此引用的参考文献以其整体引入作为参考。
在本发明中，我们鉴定了在MMP-2氨基酸序列中的可能的寡肽序列，并发现这些寡肽序列有效地干扰MMP-2的功能活性，使用癌细胞在体外侵袭ECM作为测试模型。
不受任何理论或作用机制所限，本发明提供了可有效阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽。
一种作用机制可能是MMP-2通过特异性结合位点与靶ECM分子结合。因此阻断这些结合位点可阻止MMP-2结合其ECM底物分子，抑制对ECM的破坏，从而防止癌症和其它疾病扩散遍及全身。
已鉴定了MMP-2蛋白中的几个潜在的结合位点，本发明提供了这些寡肽序列的合成类似物有效防止ECM破坏。一种治疗性寡肽是PRKPKWDK，其显示出抑制癌细胞侵袭达约90％。
本发明还提供了寡肽在其它MMP相关疾病中的治疗用途。因为MMP-2可能使用相同的位点来结合ECM中的其靶分子，在本发明中公开的寡肽可类似地干扰其它疾病。因此，在此所要求保护的合成寡肽的预防和治疗用途并不限于癌症，而还可用于心血管疾病和其它与MMP破坏ECM相关的病理状况。这些寡肽可作为疫苗，作为注射剂、输液、吸入剂、栓剂或其它可药用载体和/或递送方式施用于患者。
施用本发明的肽和制剂的方法采用多种已知的给药途径中的任何途径，诸如口服、IV、皮下、透皮和局部给药。本发明的优选方法采用胃肠外给药的药物组合物。
本发明提供了寡肽，其还可用作疫苗以产生抗体，用于测试以诊断涉及MMP(特别是MMP-2)的疾病，以及通过血液测定或其它合适的诊断测定，临床监测该疾病的进展或消退。
本发明涉及有效阻断癌细胞侵袭的合成肽。这些物质及其抗体的益处是在用于预防和治疗癌症侵袭和转移的临床应用中的效用。优选地，具有SEQ ID.2的氨基酸的合成寡肽用于阻断癌症侵袭和转移。更优选地，合成肽包括在药物制剂中以阻断癌症侵袭和转移。
所述寡肽可以是大约6-大约20个残基。最优选地，所述寡肽是大约8-大约10个残基。最优选地，所述合成寡肽含有8个氨基酸残基的长度。
优选地，合成肽的浓度范围从1μM至500μM。最优选地，合成肽的浓度范围从50μM至200μM。
本发明的另一个目的是使用所述合成肽作为免疫原以生成抗体，从而这种生成的抗体可有效阻断癌症侵袭和转移。
优选地，所述合成肽含有8个氨基酸残基的长度。本发明的另一个目的是包括在药物组合物中的免疫原性寡肽，所述药物组合物包含可药用载体和所述寡肽。该寡肽可用作疫苗。包含寡肽的药物组合物可用于诱导针对包含具有寡肽序列(例如SEQ.ID.2)的表位的蛋白的免疫应答。
本发明的另一个目的是所述组合物和方法在体内和体外实现。
本发明提供了具有与人MMP-2蛋白内的氨基酸序列类似的氨基酸序列的合成寡肽。
所述合成寡肽的氨基-和/或羧基-末端可分别包含氨基基团(--NH2)或羧基(--COOH)基团。或者，所述寡肽氨基末端可例如呈现疏水基团，包括但不限于羰苄基(carbobenzyl)、丹酰、叔丁氧羰基、癸酰基、萘酰(napthoyl)或其它糖基团；乙酰基；9-芴基甲氧基-羰基(FMOC)基团；或经修饰的、非天然存在的氨基酸残基。或者，所述合成寡肽羧基末端可例如呈现酰氨基基团；叔丁氧羰基；或经修饰的、非天然存在的氨基酸残基。或者，本发明包括阻断癌细胞侵袭和转移的合成寡肽，通过省略在N末端或C末端的氨基酸残基。本发明还提供通过置换给定序列之中的氨基酸残基而不考虑置换残基的电荷和极性而对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽的修饰。
应理解本发明还构想肽类似物，其中一个或多个酰胺键任选被除酰胺以外的键替换，优选取代的酰胺或酰胺的等排物。因此，尽管肽中的氨基酸残基一般描述为氨基酸，并且本发明优选的实施方案由肽例示，本领域技术人员将认识到，在含有非酰胺键的实施方案中，本文所用的术语“氨基酸”或“残基”指在结构上与氨基酸侧链相类似的其它携带双功能部分的基团。此外，氨基酸残基还可以被封闭或未封闭。
本发明提供了对阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽的修饰，通过重复寡肽序列一或多次，它们中每一个均共价结合到一个或多个寡肽重复。
本发明提供了通过静脉内应用或以另一种治疗上可接受的途径预防性或治疗性应用一种或多种所述寡肽直接地和竞争性地减弱或阻断MMP-2的代谢作用或相互作用。
本发明提供了预防性或治疗性应用一种或多种所述寡肽间接地减弱或阻断MMP-2的代谢作用或相互作用，通过皮下应用或以另一种可接受的方式将其用作为疫苗来刺激可部分或完全阻断MMP的代谢相互作用的特异性免疫应答。优选的实施方案包括MMP-2。
本发明提供了一种或多种所述寡肽的预防性或治疗性应用，其中所述寡肽偶联到半抗原以增强免疫应答，从而增加治疗效力。
本发明提供了一种或多种所述寡肽的预防性或治疗性应用，其功能作为反馈调节物以特异性阻止或降低细胞水平的MMP-2蛋白的合成率。
本发明提供了一种或多种可阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽作为疫苗以产生特异性抗体用于诊断涉及MMP-2的疾病或临床监测该疾病的进展或消退。
本发明提供了一种或多种阻断人类疾病的寡肽的用途，所述疾病包括但不限于癌细胞侵袭和转移，用于预防或治疗癌症；例如，预防或治疗感染性疾病、心血管疾病和变性疾病。
本发明提供了一种或多种阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽用于预防或治疗涉及MMP-2的疾病的用途。
本发明提供了一种或多种阻断癌细胞侵袭和转移的寡肽的用途，其中这些寡肽可作为疫苗，作为注射剂、输液、吸入剂、栓剂或其它可药用载体和/或递送方式施用于患者。
本发明的组合物可为肽的形式联合至少一种其它物质，如稳定化合物，其可以在任何无菌生物相容性药学载体中施用，所述载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖和水。所述组合物可以单独或与其它物质、药物或激素联合施用于患者。药学上可接受的载体还可包括赋形剂和辅剂，其促进活性化合物加工成为可药用的制剂。有关制剂和给药技术的进一步细节可见于最新版的“Remington’sPharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，其内容全部引入作为参考。药物组合物可作为盐提供，并可与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应的游离碱形式更易溶于含水溶剂或其它质子溶剂。
本发明提供了寡肽，其还可用作疫苗以生成抗体用于测定，用于诊断涉及MMP(特别是MMP-2)的疾病以及通过血液测定或其它合适的诊断测试临床监测该疾病的进展或消退。
以下实施例旨在例示本发明的实施，而不意在限定本发明的范围。
寡肽序列
用软件程序识别鉴定有关富集带电荷氨基酸的高亲水性最大限度区域的MMP-2的氨基酸序列。本发明的寡肽可通过本领域熟知的技术合成或制备。(参见例如Creighton，1983，Proteins：Structures andMolecular Principles，W.H.Freeman and Co.，N.Y.，)，其全部引入本文作为参考。制备并用于本发明的寡肽列于表1。
这些寡肽对多种癌细胞侵袭Matrigel和迁移通过Matrigel膜的抑制作用使用“改良的Matrigel侵袭盒”(Becton Dickinson，USA)来评价。由Liotta和同事显示出具有抗MMP-2活性的寡肽TMRKPRCGNPDVAN用作为寡肽的标准参照。
表1：鉴定和用于研究中的多种寡肽序列
    寡肽     序列号
    GDVAPKTDKE     SEQ ID.1
    PRKPKWDK     SEQ ID.2
    EDYDRDKKY     SEQ ID.3
    GRSDGLM     SEQ ID.4
    NYDDDRKW     SEQ ID.5
    LPPDVQRVD     SEQ ID.6
    RYNEVKKKMDP     SEQ ID.7
一般试验条件
所鉴定的寡肽定制合成。然后将它们用于Matrigel侵袭研究。
(a)Matrigel侵袭研究
使用“改良的Matrigel侵袭盒”(Becton Dickinson，USA)进行该研究。
在对人黑素瘤细胞的研究中，将人成纤维细胞-NHDF(Clonetics)接种于“Matrigel”插入物上并使其达到汇合。这样做是为了接近模拟在体内围绕癌细胞周围的体内条件。然后将人黑素瘤细胞A2058接种到插入物上。将补充多种水平的所选寡肽的来自成纤维细胞培养物的条件培养基加入盒中。将该体系温育约24小时。在温育期结束时，擦去插入物上表面上的细胞。将已侵入Matrigel膜和已迁移至插入物下表面的细胞用“快速染料”染色并在显微镜下计数。通过与对照(“0”水平的寡肽)相比未迁移通过膜的细胞数，计算抑制百分比。对照的抑制活性被认为是“0”。保留来自侵袭试验的培养基用于酶谱研究。
在采用人乳腺癌细胞MCF7的研究中，操作步骤基本上类似于对黑素瘤细胞所用的，除了采用MRC5(ATCC)成纤维细胞代替NHDF。
在采用人乳腺癌细胞MDA-MB 231的研究中，将成纤维细胞-MRC5(ATCC)细胞接种于孔中。其余操作保持与对MCF7细胞的研究相同。
(b)酶谱研究
将来自侵袭研究中各孔的培养基(25-30μl)施加于“Novex”酶谱凝胶(Invitrogen)。按制造商所推荐的对凝胶进行展开显影和染色。基于其已知的分子量识别鉴定基质金属蛋白酶(MMP)。
实施例1
多种寡肽序列对黑素瘤细胞A2058侵袭Matrigel和迁移的抑制作用
测试七(7)种寡肽(其氨基酸序列参见表1)对人黑素瘤癌细胞侵袭的抑制。具有氨基酸序列PRKPKWDK的寡肽显示出阻断活性。具有TMRKPRCGNPDVAN的寡肽显示出约11％抑制，相比之下，PRKPKWDK显示出73％抑制(图1)。
具有氨基酸序列LPPDVQRVD的寡肽VI也具有某些阻断活性(即约20％)。具有氨基酸序列GDVAPKTDKE的寡肽“I”直至100μM浓度也未显示出任何活性(未显示于图2)，相对于相同浓度的PRKPKVVDK显示的63％。
实施例2
寡肽PRKPKWDK对黑素瘤细胞A2058侵袭Matrigel和迁移的抑制作用
在这些研究中，PRKPKWDK在培养基中的浓度在0-150μM之间变化。观察到该寡肽进行性地抑制黑素瘤细胞的侵袭(图3)，从50μM浓度的大约37％，到150μM的73％。
Matrigel膜类似于ECM，癌细胞突破穿透并迁移至膜的另一侧的能力代表了癌细胞在体内转移的能力。所述寡肽能显著降低3种不同类型的癌细胞的侵袭。在这个测试体系中，活性是针对ECM。我们得出结论，我们的研究由此清楚表明了所述寡肽可干扰体内ECM的降解，由此对其中ECM的崩解是基础病损的疾病的进展产生不利影响。
实施例3
在这些研究中，我们测定了PRKPKWDK对人乳腺癌细胞MCF7(ATCC)侵袭Matrigel和迁移的抑制作用。如同对黑素瘤细胞一样，该寡肽抑制癌细胞侵袭。在150μM浓度的抑制为大约70％。在200μM浓度其增加至大约90％(图4)。
实施例4
在这些研究中，我们研究了PRKPKWDK对另一种人乳腺癌细胞-MDA-MB 231的抑制活性。在150μM浓度的抑制为大约94％。
实施例5
我们接下来评价了所述寡肽是否能干扰酶在分泌后的作用。酶谱研究未显示PRKPKWDK对由多种癌细胞分泌的MMP-2的量的任何抑制作用(数据未显示)。
已描述了本发明的数种实施方案。然而，应理解可以作出多种修改而不偏离本发明的实质和范围。因此，其它实施方案在本申请所要求保护的发明的范围之内。
尽管上文已进行了相当详细的阐述，所述序列是为了说明而非限定。在本领域技术人员能力范围之内的对以上公开的技术的修改和改进，包括等同方案，包括在所附的权利要求的范围之内。对本领域技术人员显而易见的是，关于以上描述的细节，可以作出众多修改、改变和变化，而不偏离在此描述的发明构思。例如，对在此描述的基本序列的修饰(化学的或酶的)也在本发明范围之内。例如，所公开的序列可以是二肽或三肽。而且，所公开的序列可以经修饰，在肽的氨基或羧基末端包括该残基。所述序列还可以被化学修饰以增加其活性(例如对序列的羧基末端部分的酰胺化)。所述肽可以被化学修饰以增加其活性(例如对序列的羧基末端部分的酰胺化或在任一末端包括甘氨酸或丙氨酸残基)。因此，应理解可以作出多种修饰而不偏离本发明的实质和范围，并且这种变化应视为在如以下权利要求所述的本发明的范围之内。

Claims (21)

1.用于阻断癌症侵袭和转移的合成寡肽序列，其类似于金属蛋白酶-2(MMP-2)序列的特异性寡肽序列。
2.权利要求1的合成寡肽，具有PRKPKWDK的氨基酸序列。
3.权利要求2的合成寡肽，其为约6-约20个残基。
4.权利要求2的合成寡肽，其为约8-约10个残基。
5.权利要求2-4的合成寡肽，其中浓度范围从1μM-500μM。
6.权利要求5的合成寡肽，其中浓度范围从50μM-200μM。
7.前述权利要求的合成寡肽，具有类似于人MMP-2的氨基酸序列。
8.前述权利要求的合成寡肽，在N-末端被一个或多个氨基酸残基修饰。
9.前述权利要求1-7的合成寡肽，在C-末端被一个或多个氨基酸残基修饰。
10.前述权利要求1-7的合成寡肽，在N-末端和C-末端被一个或多个氨基酸残基修饰。
11.权利要求1-6的合成寡肽，其中给定序列中的一个或多个氨基酸残基被置换而不考虑置换残基的电荷和极性。
12.权利要求1-6的合成寡肽，其中给定序列中的一个或多个氨基酸残基被具有相似电荷和/或极性的残基置换。
13.权利要求7-12的合成寡肽，经两种或多种所述修饰的修饰。
14.前述权利要求的合成寡肽，重复寡肽序列一或多次，它们中每一个共价结合到一个或多个寡肽重复。
15.前述权利要求1-14的合成寡肽作为免疫原以生成抗体的用途。
16.权利要求1-14的合成寡肽通过静脉内应用或以治疗上可接受的方式直接地和竞争性地减弱或阻断MMP-2的代谢作用或相互作用的用途。
17.权利要求1-14的合成寡肽间接地减弱或阻断MMP的代谢作用或相互作用的用途，通过皮下应用或以任何其它可接受的方式将其用作为疫苗以刺激可部分或完全阻断MMP-2的代谢相互作用的特异性免疫应答。
18.权利要求1-17的合成寡肽的用途，其中所述寡肽偶联至半抗原以增强免疫应答。
19.权利要求1-18的合成寡肽的用途，其功能作为反馈调节物以特异性阻止或降低MMP-2蛋白在细胞水平的合成率。
20.权利要求1-19的合成寡肽的用途，作为疫苗以产生特异性抗体用于诊断涉及MMP-2的疾病或临床监测该疾病的进展或消退。
21.权利要求1-20的一种或多种合成寡肽的用途，所述寡肽可阻断癌细胞侵袭和转移，其中这些寡肽可作为疫苗，作为注射剂、输液、吸入剂、栓剂或其它可药用载体和/或递送方式施用于患者。
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