ES2324027T3 - Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y terapia en la invasion del cancer y la metastasis. - Google Patents

Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y terapia en la invasion del cancer y la metastasis. Download PDF

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Abstract

El uso de un oligopéptido que comprende una secuencia de oligopéptido seleccionada entre el grupo que consiste en: a) la secuencia del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6); b) un secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia de a); c) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de a) o b), en el que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis; d) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a c), en el que un residuo de aminoácido en el extremo C- o N-terminal se omite a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis; e) una secuencia del oligopéptido que comprende una o varias repeticiones de la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a d) covalentemente unidas entre sí; y f) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a e) capaz de inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido, para la preparación de una composición farmacéutica, una composición diagnóstica o una vacuna para prevenir o tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas o condiciones patológicas asociadas a la destrucción de la matriz extracelular por las metaloproteinasas de matriz.

Description

Péptidos sintéticos y usos de los mismos para la prevención y terapia en la invasión del cáncer y la metástasis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a péptidos sintéticos que muestran actividad inhibitoria en la invasión del cáncer y la metástasis. Los péptidos de la invención comprenden la secuencia PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) correspondiente a los aminoácidos de 85 a 92 de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), y los fragmentos, análogos y homólogos de SEQ ID: 2). La invención también se refiere a los usos de tales péptidos como inhibitorios de la invasión de cánceres humanos y la metástasis y además al uso terapéutico en la prevención y el tratamiento del cáncer y otras condiciones patológicas relacionadas con la degradación de la matriz extracelular por las MMP.
Antecedentes de la invención
Algunas condiciones patológicas, incluyendo las enfermedades neoplásicas, tienen que ver con una mayor actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP). Las MMP son un grupo de serina proteinasas que pueden degradar la matriz extracelular (MEC). Las MMP son secretadas en la matriz extracelular en su forma zimógena. Durante la activación, la actividad enzimática de las MMP se vuelve activa y digieren a la MEC, un proceso que se ha demostrado que desempeña un papel fundamental en la metástasis del cáncer.
Hay al menos unos pocos miembros de proteinasas dentro de la familia MMP, y estas incluyen MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 y MMP-13. En el cáncer, la MMP-2 está implicada en el crecimiento de tumores primarios así como en la metástasis de tumores. Esta MMP particular es capaz de digerir el colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular (MEC) como una condición previa de la extensión del cáncer para su invasión y metástasis.
La solicitud internacional WO 90/10228 describe la síntesis de inhibidores de péptidos para la familia de metaloproteinasas que degradan moléculas de la matriz extracelular. Estos inhibidores son miembros de una serie de péptidos que contienen la secuencia de aminoácidos principal RKPRC o sus análogos.
El documento de EE.UU. 5.585.356 describe la misma información que el documento WO 90/10228.
Aunque se estén dirigiendo muchos esfuerzos a diseñar y analizar agentes anticáncer, queda la necesidad de desarrollar un agente terapéutico no tóxico que pueda bloquear con eficacia la digestión mediada por MMP de MEC, atenuándose así la extensión del cáncer y otras enfermedades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona péptidos sintéticos que pueden bloquear con eficacia la invasión de células cancerígenas. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones añadidas. Las ventajas de estos agentes y los anticuerpos de estos son de utilidad en aplicaciones clínicas para bloquear la invasión del cáncer y la metástasis.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga a la secuencia de aminos específica de la secuencia de la metaloproteinasa de matriz 2 (85-92) que es eficaz en bloquear la invasión del cáncer y la metástasis del cáncer.
Un objeto de la presente invención es proporcionar péptidos sintéticos que sean útiles en bloquear la invasión del cáncer y la metástasis que tiene la secuencia de aminoácidos PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6).
Otro objeto de la presente invención es un proceso para utilizar péptidos sintéticos como se describe en esta aplicación para prevenir y tratar enfermedades cancerígenas. Un aspecto más de la realización es que se usa una cantidad eficaz de péptidos sintéticos para conseguir el bloqueo de la invasión del cáncer y la metástasis.
Otro objeto de la presente invención proporciona un oligopéptido que tiene PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2).
Preferiblemente, el oligopéptido tiene aproximadamente entre 6 y aproximadamente 20 residuos. Más preferiblemente, el oligopéptido tiene entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10 residuos.
Preferiblemente, la concentración del péptido sintético está en el intervalo de 1 \muM a 500 \muM. Más preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos está en el intervalo de 50 \muM a 200 \muM.
Otro objeto de la presente invención es un oligopéptido inmunógeno que se incluye en composiciones farmacéuticas que comprenden a un vehículo farmacéuticamente aceptable y los oligopéptidos. El oligopéptido puede usarse como vacuna. La composición farmacéutica que comprende el oligopéptido puede usarse para inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido (por ejemplo, SEQ. ID. NO. 2).
Otro objeto de la presente invención consiste en que las composiciones y procesos se llevan a cabo tanto in vivo como in vitro.
La presente invención proporciona un oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga a la MMP-2 humana.
La presente invención proporciona además una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios de los residuos de aminoácidos en el extremo N-terminal.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de aminoácidos en el extremo C-terminal.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de aminoácido en el extremo N-terminal y C-terminal.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis sustituyendo uno o varios de los residuos de aminoácidos dentro de la secuencia dada sin considerar la carga y polaridad del residuo de sustitución.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis sustituyendo uno o varios de los residuos de aminoácidos dentro de la secuencia dada con residuos de aminoácidos con carga similar y/o polaridad.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de aminoácidos dentro de la secuencia dada.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis por dos o más de las modificaciones.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis repitiendo la secuencia de oligopéptidos una o varias veces ligados cada uno de ellos covalentemente a una o varias repetición(ones) de oligopéptidos.
Otro objeto de la presente invención es usar los péptidos sintéticos como inmunógenos para generar anticuerpos de modo que tales anticuerpos generados puedan bloquear con eficacia la invasión del cáncer y la metástasis.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para reducir o bloquear directamente o competitivamente la acción metabólica o la interacción de MMP-2 por su aplicación intravenosa o de otro modo terapéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para reducir indirectamente o bloquear la acción metabólica o la interacción de las MMP aplicándolas como vacunas por aplicación subcutánea, o de otro modo aceptable, para estimular una respuesta inmune específica que pueda bloquear parcialmente o completamente la interacción metabólica de MMP-5. Una realización preferida incluye a MMP-2.
La presente invención proporciona un uso preventivo y terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos en el que los oligopéptidos son unidos a haptenos para realzar la respuesta inmune y así la eficacia terapéutica.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para actuar como reguladores de reacción para prevenir expresamente o reducir la tasa de síntesis de proteínas MMP-2 a nivel celular.
La presente invención proporciona uno o más oligopéptidos que puedan bloquear la invasión de células cancerígenas y la metástasis como vacunas para la producción de anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que implica a MMP-2 o el control clínico de la progresión o regresión de esta enfermedad.
La presente invención proporciona el uso de uno o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis para la prevención o la terapia del cáncer.
La presente invención proporciona el uso de uno o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis, en el que estos oligopéptidos pueden ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa la secuencia de aminoácidos de la enzima MMP2. Las secuencias de aminoácidos seleccionadas para estudios de actividad inhibitorios se han recuadrado para una identificación más fácil. La secuencia de aminoácidos TMRKPRCGNPDVAN (también recuadrada) que fue mostrada que inhibía la actividad de MMP2 por otros (Liotta y colaboradores) fue usada como referencia.
La figura 2 representa los efectos inhibitorios relativos de varios oligopéptidos analizados. El oligopéptido PRKPK
WDK es muy eficaz en la invasión de células cancerígenas bloqueantes usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de melanoma humanas A2058.
La figura 3 representa un efecto inhibitorio del oligopéptido PRKPKWDK en el bloqueo de la invasión de células cancerígenas usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de melanoma humanas A2058.
La figura 4 representa un efecto inhibitorio del oligopéptido PRKPKWDK en el bloqueo de la invasión de células cancerígenas usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de mama humanas MCF7.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Según se usa en este documento, el término "péptido" se refiere a compuestos orgánicos que comprenden dos o más aminoácidos covalentemente unidos por enlaces peptídicos; los péptidos pueden ser un dipéptido (que contiene dos residuos de aminoácidos), un tripéptido (tres aminoácidos), etc.
Según se usa en este documento, el término "oligopéptido" se refiere a un péptido que contiene típicamente menos de 30 residuos de longitud. La longitud de los oligopéptidos no es crítica para la invención siempre que se mantenga el epítopo correcto. Deseablemente, el oligopéptido puede ser tan pequeño como sea posible siempre que se mantenga sustancialmente toda la actividad biológica del oligopéptido grande y que sea eficaz en el bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
El término "oligopéptido" se usa de forma intercambiable con la expresión "péptido sintético" en esta aplicación. El oligopéptido usado en esta invención es un péptido sintético "aislado" aunque "biológicamente puro".
Según se usa en este documento, los símbolos de un letra para los residuos de aminoácidos son: A (alanina); R (arginina); N (asparagina); D (ácido aspártico); C (cisteína); Q (glutamina); E (ácido glutámico); G (glicina); H (histidina); I (isoleucina); L (leucina); K (lisina); M (metionina); F (fenilalanina); P (prolina); S (serina); T (treonina); W (triptófano) e Y (tirosina).
Las sustituciones de aminoácidos son típicamente residuos individuales. Pueden combinarse sustituciones, deleciones, inserciones o cualquiera de sus combinaciones para conseguir un oligopéptido. Las sustituciones de aminoácidos conservadoras consisten en sustituir uno o varios aminoácidos por aminoácidos con una carga similar, tamaño y/o características hidrofóbicas, tales como, por ejemplo, una sustitución del aminoácido ácido glutámico (E) por el ácido aspártico (D). Las sustituciones no conservadoras consisten en sustituir uno o varios aminoácidos por aminoácidos que poseen una carga, tamaño y/o hidrofobicidad distinta, tal como, por ejemplo, una sustitución de ácido glutámico (E) por valina (V). Con la presente invención se pretende abarcar cambios conservadores de oligopéptidos con respecto a sustituciones, deleciones, inserciones o cualquiera de sus combinaciones siempre que la eficacia del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis quede sustancialmente sin alterar.
Rath et al. (J Applied Nutr. 44: 62-69,1992; J Orthomolecular Med. 8: 11-20, 1993) ha postulado que las secuencias de oligopéptidos con máximos de hidrofilia altos y conformación y carga eléctrica median la patogénesis de muchas enfermedades. Según la postulación, la secuencia seleccionada del aminoácido en la enzima MMP puede bloquear la acción de la enzima uniéndose ella misma a la secuencia complementaria en el sustrato. Este concepto es completamente diferente que el que detallado por Liotta y colaboradores (patente de EE.UU. Nº 5.372.809) en el que el oligopéptido bloquea la molécula de zinc en la enzima. Pruebas experimentales que indican que los complejos de diferentes tipos de proteínas en las células pueden modificar la actividad de las proteínas en la célula (Gavin y colaboradores, Nature 415: 141-147, 2002) están en la confirmación de la esencia del postulado.
En la presente invención, los inventores han identificado posibles secuencias de oligopéptidos en la secuencia de aminoácidos de MMP-2 y han encontrado que estas secuencias de oligopéptidos interfieren con eficacia en la actividad funcional de MMP-2 usando la invasión in vitro de MEC por células cancerígenas como modelo de ensayo.
Sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo de acción, la presente invención proporciona oligopéptidos que pueden bloquear con eficacia la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
Un mecanismo de la acción puede ser que la MMP-2 se una a las moléculas de MEC objetivo en sitios de unión específicos. El bloqueo estos sitios de unión puede impedir, por lo tanto, que MMP-2 se una a sus moléculas sustrato de MEC, inhibe la destrucción de la MEC e impide así que el cáncer y otras enfermedades se extiendan por todas las partes del cuerpo.
Se han identificado varios sitios de unión potenciales dentro de la proteína MMP-2, la presente invención muestra que los análogos sintéticos a estas secuencias de oligopéptidos son eficaces para prevenir la destrucción de MEC. Uno de los oligopéptidos terapéuticos es PRKPKWDK, que se ha demostrado que inhibe la invasión de células cancerígenas en aproximadamente el 90%.
La presente invención proporciona además un uso terapéutico del oligopéptido en otras enfermedades relacionadas con MMP. Como MMP-2 puede usar los mismos sitios para unirse a sus moléculas objetivo dentro de la MEC, el oligopéptido descrito en la presente invención puede interferir de manera similar en otras enfermedades. Así, el uso preventivo y terapéutico de los oligopéptidos sintéticos reivindicados en este documento no están limitados al cáncer, sino que también pueden usarse en enfermedades cardiovasculares y otras condiciones patológicas asociadas a la destrucción de MEC por MMP. Estos oligopéptidos pueden aplicarse a un paciente como una vacuna, como inyecciones, in-
fusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
El método para administrar péptidos y formulaciones de la presente invención emplea cualquiera de las diversas rutas administrativas conocidas como administración oral, IV, subcutánea, transcutánea y tópica. Un método preferido de la presente invención emplea una composición farmacéutica para la administración parenteral.
La presente invención proporciona oligopéptidos que también pueden usarse como vacunas para generar anticuerpos para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que implican MMP (en particular, MMP-2) así como el control clínico de la progresión o la regresión de esta enfermedad por ensayos de sangre o en otros ensayos diagnósticos convenientes.
La presente invención proporciona péptidos sintéticos eficaces en el bloqueo de la invasión de células cancerígenas. Las ventajas de estos agentes y los anticuerpos de estos tienen utilidad en aplicaciones clínicas para prevenir y tratar la invasión del cáncer y la metástasis. Preferiblemente, los oligopéptidos sintéticos que tienen el aminoácido de SEQ ID. 2 o SEQ ID. 6 son útiles en bloquear la invasión del cáncer y la metástasis. Más preferiblemente, los péptidos sintéticos se incluyen en una formulación farmacéutica para bloquear la invasión del cáncer y la metástasis.
El oligopéptido puede tener aproximadamente entre 6 y aproximadamente 20 residuos. Más preferiblemente, el oligopéptido tiene aproximadamente entre 8 y aproximadamente 10 residuos. Lo más preferiblemente, el oligopéptido sintético contiene 8 residuos de aminoácidos de longitud.
Preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos está en el intervalo de 1 \muM a 500 \muM. Más preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos está en el intervalo de 50 \muM a 200 \muM.
Otro objeto de la presente invención es usar los péptidos sintéticos como inmunógenos para generar anticuerpos de modo que tales anticuerpos generados puedan bloquear con eficacia la invasión de cáncer y la metástasis.
Preferiblemente, el oligopéptido sintético contiene 8 residuos de aminoácidos de longitud. Otro objeto de la presente invención es un oligopéptido inmunógeno que está incluido en la composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y los oligopéptidos. El oligopéptido puede usarse como vacuna. La composición farmacéutica que comprende el oligopéptido puede usarse para inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido (por ejemplo, SEQ. ID. NO. 2).
Otro objeto de la presente invención consiste en que las composiciones y procesos se llevan a cabo tanto in vivo como in vitro.
La presente invención proporciona un oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga a una secuencia de aminoácidos dentro de la proteína de MMP-2 humana.
Los extremos carboxi-terminal y/o amino-terminal del oligopéptido sintético pueden comprender un grupo amino (-NH_{2}) o un grupo carboxi (-COOH), respectivamente. O bien, el extremo amino-terminal del oligopéptido puede representar, por ejemplo, un grupo hidrófobo, incluyendo, pero sin limitarse a carbobencilo, dansilo, t-butoxicarbonilo, decanoilo, naftoilo u otro grupo carbohidrato; un grupo acetilo; grupo 9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC); o un residuo de aminoácido artificial modificado. O bien, el extremo carboxi-terminal del oligopéptido sintético puede representar, por ejemplo, un grupo amido; un grupo t-butoxicarbonilo; o un residuo de aminoácido artificial modificado. O bien, la presente invención abarca oligopéptidos sintéticos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis omitiendo un residuo de aminoácido en el extremo N-terminal o el extremo C-terminal. La presente invención también proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la invasión de células cancerígenas y la metástasis sustituyendo un residuo de aminoácido dentro de la secuencia dada sin considerar la carga y polaridad del residuo de sustitución.
Debe sobrentenderse que la presente invención también contempla análogos de péptidos en los que uno o varios enlaces amida se sustituyen opcionalmente por otro enlace que no sea amida, preferiblemente una amida sustituida o un isostero de amida. Así, aunque los residuos de aminoácidos dentro de los péptidos son descritos de forma general en términos de aminoácidos, y las realizaciones preferidas de la invención son ilustradas con los péptidos, cualquiera que tenga experiencia en la técnica reconocerá que en las realizaciones que tienen enlaces que no son de amida, el término "aminoácido" o "residuo", según se usa en este documento, se refiere a otros restos bifuncionales que llevan grupos similares en estructura a las cadenas laterales de los aminoácidos. Además, los residuos de aminoácidos pueden estar bloqueados o desbloqueados.
La presente invención proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis repitiendo la secuencia del oligopéptido una o varias veces cada una de ellas covalentemente unida a una o varias repetición(ones) del oligopéptido.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para reducir o bloquear directamente y competitivamente la acción metabólica o la interacción de MMP-2 por aplicación intravenosa, o de otra forma terapéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para reducir o bloquear indirectamente la acción metabólica o la interacción de las MMP aplicándolas como vacunas por aplicación subcutánea, o de otra forma aceptable, para estimular una respuesta inmune específica que pueda bloquear parcialmente o completamente la interacción metabólica de las MMP. Una realización preferida incluye MMP-2.
La presente invención proporciona un uso preventivo y terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos en el que los oligopéptidos son acoplados a haptenos para realzar la respuesta inmune y así la eficacia terapéutica.
La presente invención proporciona un uso preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para que funcionen como reguladores de reacción para prevenir o reducir expresamente la tasa de síntesis de proteínas MMP-2 a nivel celular.
La presente invención proporciona uno o más oligopéptidos que pueden bloquear la invasión de células cancerígenas y la metástasis como vacunas para la producción de anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que implica a MMP-2 o el control clínico de la progresión o regresión de esta enfermedad.
La presente invención proporciona el uso de uno o varios oligopéptidos que bloquean una enfermedad humana incluyendo, pero no limitadas a, la invasión de células cancerígenas y la metástasis para la prevención o la terapia del cáncer; por ejemplo, la prevención o la terapia de enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades degenerativas.
La presente invención proporciona el uso de uno o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis para la prevención o la terapia de enfermedades que implican a MMP-2.
La presente invención proporciona el uso de uno o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células cancerígenas y la metástasis, en el que estos oligopéptidos pueden ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones, infusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
Las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de un péptido o péptidos en combinación con al menos otros agentes, tales como compuestos estabilizadores, que pueden ser administrados en cualquier vehículo farmacéutico estéril, bio-compatible, incluyendo, pero no limitados a, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa y agua. Las composiciones pueden ser administradas a un paciente solas, o en combinación con otros agentes, medicinas u hormonas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables también pueden consistir en excipientes y agentes auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. Otros detalles de las técnicas de formulación y administración pueden ser encontrados en la última edición del "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pa. La composición farmacéutica puede ser proporcionada como una sal y puede estar formada de muchos ácidos, incluyendo, pero no limitados a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que sean las formas básicas libres correspondientes.
La presente invención proporciona oligopéptidos que también pueden usarse usando como vacunas para generar anticuerpos para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que implican a las MMP (en particular, MMP-2) así como el control clínico de la progresión o la regresión de esta enfermedad por ensayos de sangre o en otros ensayos diagnósticos adecuados.
Los siguientes ejemplos son presentados como ilustraciones de la puesta en práctica de esta invención y no se pretende que limiten el alcance de ésta.
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Secuencias del oligopéptido
La secuencia de aminoácidos de MMP-2, respecto a regiones de máximos de alta hidrofilia enriquecidas por aminoácidos cargados, fueron identificadas con un programa de software. Los oligopéptidos de la presente invención pueden ser sintetizados o preparados por técnicas conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman y col., N. Y.). Los oligopéptidos preparados y usados en la presente invención se incluyen el la lista de la Tabla 1.
Los efectos inhibitorios de estos oligopéptidos en la invasión de Matrigel y la migración a través de la membrana Matrigel por varias células cancerígenas fueron evaluados usando la "Cámara de Invasión de Matrigel mejorada" (Becton Dickinson, EE.UU.). El oligopéptido TMRKPRCGNPDVAN, que fue demostrado que tiene actividad anti-MMP-2 por Liotta y colaboradores, fue usado como una referencia estándar para los oligopéptidos.
TABLA 1 Varias secuencias de oligopéptidos identificadas y usadas en los estudios
1
Condiciones experimentales generales
Los oligopéptidos identificados fueron sintetizados según se requerian. Después, se usaron para los estudios de invasión de Matrigel.
(a) Estudios de invasión de Matrigel
Los estudios fueron realizados usando "Cámaras de Invasión de Matrigel Mejoradas" (Becton Dickinson, EE.UU.).
En estudios con células de melanoma humanas, se sembraron fibroblastos-NHDF humanos (Clonetics) en el inserto de "Matrigel" y se les permitió alcanzar la confluencia. Esto fue hecho para simular lo más precisamente las condiciones in vivo que rodean a las células cancerígenas en el cuerpo. Las células de melanoma humanas A2058 fueron sembradas entonces en el inserto. Los medios acondicionados del cultivo de fibroblastos suplementado con varios niveles del oligopéptido elegido fueron añadidos a la cámara. El sistema fue incubado durante aproximadamente 24 horas. Al final del período, las células en la superficie superior del inserto fueron retiradas. Las células que habían invadido la membrana Matrigel y habían emigrado a la superficie inferior del inserto fueron teñidas con "tinción rápida" y fueron contadas bajo el microscopio. El tanto por ciento de inhibición fue calculado por el número de células que dejaron de emigrar a través de la membrana comparado con el control (nivel "0" de oligopéptido). La actividad inhibitoria del control fue considerada como "0". Los medios de los ensayos de invasión fueron guardados para los estudios de zimograma.
En estudios con células de cáncer de mama humanas MCF7 el procedimiento fue esencialmente similar al usado para células de melanoma, salvo que fueron usados fibroblastos MRC5 (ATCC) en lugar de NHDF.
En los estudios con células de cáncer de mama humanas MDA-MB 231 los fibroblastos-MRC5 (ATCC) fueron puestos en placas en los pocillos. El resto del procedimiento se realizó igual que en los estudios con células MCF7.
(b) Estudios de zimograma
Los medios (25-30 \mul) de varios pocillos en estudios de invasión fueron aplicados a geles de zimograma "Novex" (Invitrogen). Los geles fueron desarrollados y teñidos como se recomienda por el fabricante. Las metaloproteinasas de matriz (MMP) fueron identificadas según sus pesos moleculares ya conocidos.
Ejemplo 1 Efectos inhibitorios de varias secuencias del oligopéptido en la invasión de Matrigel y migración por células de melanoma A2058
Fueron probados siete (7) oligopéptidos (véase la Tabla 1 para sus secuencias de aminoácidos) para la inhibición de la invasión de células de cáncer de melanoma humanas. El oligopéptido que tiene la secuencia de aminoácidos PRKPKWDK mostró actividad bloqueante. El oligopéptido que tiene TMRKPRCGNPDVAN mostró una inhibición de aproximadamente el 11% comparado con el 73% mostrado por el PRKPKWDK (figura 1).
El oligopéptido VI que tiene la secuencia de aminoácidos LPPDVQRVD también tenía alguna actividad bloqueante (es decir, aproximadamente el 20%). El oligopéptido "I" que tiene la secuencia de aminoácidos GDVAPKTDKE no mostró ninguna actividad hasta una concentración de 100 \muM (no mostrado en la figura 2), en comparación con el 63% mostrado por PRKPKVVDK a la misma concentración.
Ejemplo 2 Efectos inhibitorios del oligopéptido PRKPKWDK en la invasión de Matrigel y migración por células de melanoma A2058
En estos estudios la concentración de PRKPKWDK en el medio varió entre 0 y 150 \muM. Se vio que el oligopéptido inhibía cada vez más la invasión por células de melanoma (figura 3) desde aproximadamente un 37% a una concentración 50 \muM al 73% a 150 \muM.
La membrana de Matrigel es análoga a la MEC y la capacidad de las células cancerígenas de atravesar y emigrar al otro lado de la membrana representa la capacidad de las células de cáncer de producir metástasis en el cuerpo. El oligopéptido fue capaz de reducir sustancialmente la invasión de tres tipos diferentes de células cancerígenas. En este sistema de ensayo, fue dirigida la actividad contra MEC. Los inventores han concluido que sus estudios indican, por lo tanto, claramente que el oligopéptido puede interferir en la degradación de MEC en el cuerpo y afectar así negativamente a la progresión de enfermedades en las cuales la ruptura de MEC es el efecto fundamental.
Ejemplo 3
En estos estudios los inventores determinaron los efectos inhibitorios de PRKPKWDK en la invasión de Matrigel y la migración por células de cáncer de mama humanas MCF7 (ATCC). Como con las células de melanoma, este oligopéptido inhibió la invasión de células cancerígenas. La inhibición a una concentración 150 \muM fue de aproximadamente el 70%. Esto aumentó a aproximadamente el 90% a una concentración 200 \muM (figura 4).
Ejemplo 4
En estos estudios, los inventores investigaron la actividad inhibitoria de PRKPKWDK con otras células de cáncer de mama humanas MDA-MB 231. La inhibición a una concentración 150 \muM fue de aproximadamente el 94%.
Ejemplo 5
Después lo inventores evaluaron si los oligopéptidos pueden interferir con la acción de la enzima después de que fuera secretada. Los estudios de zimograma no mostraron ningún efecto inhibitorio del PRKPKWDK en la cantidad de MMP-2 secretada por diversas células cancerígenas (datos no mostrados).
Aunque lo anterior se haya establecido con mucho detalle, las secuencias se presentan como aclaración, y no como limitación. Por ejemplo, la invención según se define en las reivindicaciones también comprende la modificación (sustancias químicas o enzimáticas) de las secuencias básicas. Además, la secuencia descrita puede ser un dipéptido o un tripéptido. También, las secuencias descritas pueden ser modificadas para incluir este residuo en los extremos amino o carboxilo de los péptidos. Las secuencias también pueden ser modificadas por medios químicos para aumentar su actividad (p. ej., por amidación de la parte del extremo carboxilo de una secuencia). Los péptidos pueden ser modificados por medios químicos para aumentar su actividad (p. ej., la amidación de la parte del extremo carboxi de una secuencia o incluyendo un residuo glicina o alanina en cada extremo).

Claims (13)

1. El uso de un oligopéptido que comprende una secuencia de oligopéptido seleccionada entre el grupo que consiste en:
a)
la secuencia del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6);
b)
un secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia de a);
c)
una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de a) o b), en el que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis;
d)
una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a c), en el que un residuo de aminoácido en el extremo C- o N-terminal se omite a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis;
e)
una secuencia del oligopéptido que comprende una o varias repeticiones de la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a d) covalentemente unidas entre sí; y
f)
una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a e) capaz de inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido,
para la preparación de una composición farmacéutica, una composición diagnóstica o una vacuna para prevenir o tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas o condiciones patológicas asociadas a la destrucción de la matriz extracelular por las metaloproteinasas de matriz.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho oligopéptido se une a haptenos para realzar la respuesta inmune.
3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha composición farmacéutica se administra a un paciente como una vacuna, como inyección, infusión, inhalación o supositorio.
4. El uso de una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho oligopéptido se formula a una concentración en el intervalo de 1 \muM a 500 \muM o 50 \muM a 200 \muM.
5. Una oligopéptido que comprende la secuencia del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6), en el que la secuencia tiene de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud.
6. El oligopéptido de la reivindicación 5, en el que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia, a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
7. El oligopéptido de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que un residuo de aminoácido en el extremo C- o N- terminal es omitido a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
8. El oligopéptido de una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que una o varias repeticiones de la secuencia del oligopéptido son covalentemente unidas entre sí.
9. El oligopéptido de una de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el oligopéptido es capaz de inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido.
10. Un péptido que comprende el oligopéptido de una de las reivindicaciones 5 a 9 unido a haptenos que potencian la respuesta inmune.
11. Una composición que comprende el oligopéptido o el péptido de una de las reivindicaciones 5 ó 10, en el que la composición es una composición farmacéutica.
12. La composición de la reivindicación 11, en el que la composición es una composición diagnóstica.
13. La composición de la reivindicación 11, en el que la composición es una vacuna.
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