ES2324027T3 - Peptidos sinteticos y usos de los mismos para la prevencion y terapia en la invasion del cancer y la metastasis. - Google Patents
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Abstract
El uso de un oligopéptido que comprende una secuencia de oligopéptido seleccionada entre el grupo que consiste en: a) la secuencia del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6); b) un secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia de a); c) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de a) o b), en el que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis; d) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a c), en el que un residuo de aminoácido en el extremo C- o N-terminal se omite a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis; e) una secuencia del oligopéptido que comprende una o varias repeticiones de la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a d) covalentemente unidas entre sí; y f) una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a e) capaz de inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido, para la preparación de una composición farmacéutica, una composición diagnóstica o una vacuna para prevenir o tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas o condiciones patológicas asociadas a la destrucción de la matriz extracelular por las metaloproteinasas de matriz.
Description
Péptidos sintéticos y usos de los mismos para la
prevención y terapia en la invasión del cáncer y la metástasis.
La presente invención se refiere a péptidos
sintéticos que muestran actividad inhibitoria en la invasión del
cáncer y la metástasis. Los péptidos de la invención comprenden la
secuencia PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) correspondiente a los aminoácidos
de 85 a 92 de la metaloproteinasa de matriz 2
(MMP-2), y los fragmentos, análogos y homólogos de
SEQ ID: 2). La invención también se refiere a los usos de tales
péptidos como inhibitorios de la invasión de cánceres humanos y la
metástasis y además al uso terapéutico en la prevención y el
tratamiento del cáncer y otras condiciones patológicas relacionadas
con la degradación de la matriz extracelular por las MMP.
Algunas condiciones patológicas, incluyendo las
enfermedades neoplásicas, tienen que ver con una mayor actividad de
las metaloproteinasas de matriz (MMP). Las MMP son un grupo de
serina proteinasas que pueden degradar la matriz extracelular
(MEC). Las MMP son secretadas en la matriz extracelular en su forma
zimógena. Durante la activación, la actividad enzimática de las MMP
se vuelve activa y digieren a la MEC, un proceso que se ha
demostrado que desempeña un papel fundamental en la metástasis del
cáncer.
Hay al menos unos pocos miembros de proteinasas
dentro de la familia MMP, y estas incluyen MMP-1,
MMP-2, MMP-3,
MMP-8, MMP-9 y
MMP-13. En el cáncer, la MMP-2 está
implicada en el crecimiento de tumores primarios así como en la
metástasis de tumores. Esta MMP particular es capaz de digerir el
colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular (MEC) como una
condición previa de la extensión del cáncer para su invasión y
metástasis.
La solicitud internacional WO 90/10228 describe
la síntesis de inhibidores de péptidos para la familia de
metaloproteinasas que degradan moléculas de la matriz extracelular.
Estos inhibidores son miembros de una serie de péptidos que
contienen la secuencia de aminoácidos principal RKPRC o sus
análogos.
El documento de EE.UU. 5.585.356 describe la
misma información que el documento WO 90/10228.
Aunque se estén dirigiendo muchos esfuerzos a
diseñar y analizar agentes anticáncer, queda la necesidad de
desarrollar un agente terapéutico no tóxico que pueda bloquear con
eficacia la digestión mediada por MMP de MEC, atenuándose así la
extensión del cáncer y otras enfermedades.
La presente invención proporciona péptidos
sintéticos que pueden bloquear con eficacia la invasión de células
cancerígenas. El alcance de la invención se define por las
reivindicaciones añadidas. Las ventajas de estos agentes y los
anticuerpos de estos son de utilidad en aplicaciones clínicas para
bloquear la invasión del cáncer y la metástasis.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un oligopéptido sintético que tiene la secuencia de
aminoácidos análoga a la secuencia de aminos específica de la
secuencia de la metaloproteinasa de matriz 2 (85-92)
que es eficaz en bloquear la invasión del cáncer y la metástasis
del cáncer.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar péptidos sintéticos que sean útiles en bloquear la
invasión del cáncer y la metástasis que tiene la secuencia de
aminoácidos PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6).
Otro objeto de la presente invención es un
proceso para utilizar péptidos sintéticos como se describe en esta
aplicación para prevenir y tratar enfermedades cancerígenas. Un
aspecto más de la realización es que se usa una cantidad eficaz de
péptidos sintéticos para conseguir el bloqueo de la invasión del
cáncer y la metástasis.
Otro objeto de la presente invención proporciona
un oligopéptido que tiene PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2).
Preferiblemente, el oligopéptido tiene
aproximadamente entre 6 y aproximadamente 20 residuos. Más
preferiblemente, el oligopéptido tiene entre aproximadamente 8 y
aproximadamente 10 residuos.
Preferiblemente, la concentración del péptido
sintético está en el intervalo de 1 \muM a 500 \muM. Más
preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos está en el
intervalo de 50 \muM a 200 \muM.
Otro objeto de la presente invención es un
oligopéptido inmunógeno que se incluye en composiciones
farmacéuticas que comprenden a un vehículo farmacéuticamente
aceptable y los oligopéptidos. El oligopéptido puede usarse como
vacuna. La composición farmacéutica que comprende el oligopéptido
puede usarse para inducir una respuesta inmune contra una proteína
que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido
(por ejemplo, SEQ. ID. NO. 2).
Otro objeto de la presente invención consiste en
que las composiciones y procesos se llevan a cabo tanto in
vivo como in vitro.
La presente invención proporciona un
oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga
a la MMP-2 humana.
La presente invención proporciona además una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios de los residuos
de aminoácidos en el extremo N-terminal.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de
aminoácidos en el extremo C-terminal.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de
aminoácido en el extremo N-terminal y
C-terminal.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis sustituyendo uno o varios de los
residuos de aminoácidos dentro de la secuencia dada sin considerar
la carga y polaridad del residuo de sustitución.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis sustituyendo uno o varios de los
residuos de aminoácidos dentro de la secuencia dada con residuos de
aminoácidos con carga similar y/o polaridad.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis omitiendo uno o varios residuos de
aminoácidos dentro de la secuencia dada.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis por dos o más de las
modificaciones.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis repitiendo la secuencia de
oligopéptidos una o varias veces ligados cada uno de ellos
covalentemente a una o varias repetición(ones) de
oligopéptidos.
Otro objeto de la presente invención es usar los
péptidos sintéticos como inmunógenos para generar anticuerpos de
modo que tales anticuerpos generados puedan bloquear con eficacia la
invasión del cáncer y la metástasis.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
reducir o bloquear directamente o competitivamente la acción
metabólica o la interacción de MMP-2 por su
aplicación intravenosa o de otro modo terapéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
reducir indirectamente o bloquear la acción metabólica o la
interacción de las MMP aplicándolas como vacunas por aplicación
subcutánea, o de otro modo aceptable, para estimular una respuesta
inmune específica que pueda bloquear parcialmente o completamente
la interacción metabólica de MMP-5. Una realización
preferida incluye a MMP-2.
La presente invención proporciona un uso
preventivo y terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos en el
que los oligopéptidos son unidos a haptenos para realzar la
respuesta inmune y así la eficacia terapéutica.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
actuar como reguladores de reacción para prevenir expresamente o
reducir la tasa de síntesis de proteínas MMP-2 a
nivel celular.
La presente invención proporciona uno o más
oligopéptidos que puedan bloquear la invasión de células
cancerígenas y la metástasis como vacunas para la producción de
anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que
implica a MMP-2 o el control clínico de la
progresión o regresión de esta enfermedad.
La presente invención proporciona el uso de uno
o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis para la prevención o la terapia del
cáncer.
La presente invención proporciona el uso de uno
o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis, en el que estos oligopéptidos pueden
ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones,
infusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos
farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
La figura 1 representa la secuencia de
aminoácidos de la enzima MMP2. Las secuencias de aminoácidos
seleccionadas para estudios de actividad inhibitorios se han
recuadrado para una identificación más fácil. La secuencia de
aminoácidos TMRKPRCGNPDVAN (también recuadrada) que fue mostrada que
inhibía la actividad de MMP2 por otros (Liotta y colaboradores) fue
usada como referencia.
La figura 2 representa los efectos inhibitorios
relativos de varios oligopéptidos analizados. El oligopéptido
PRKPK
WDK es muy eficaz en la invasión de células cancerígenas bloqueantes usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de melanoma humanas A2058.
WDK es muy eficaz en la invasión de células cancerígenas bloqueantes usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de melanoma humanas A2058.
La figura 3 representa un efecto inhibitorio del
oligopéptido PRKPKWDK en el bloqueo de la invasión de células
cancerígenas usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de
melanoma humanas A2058.
La figura 4 representa un efecto inhibitorio del
oligopéptido PRKPKWDK en el bloqueo de la invasión de células
cancerígenas usando el ensayo de Matrigel con células de cáncer de
mama humanas MCF7.
Según se usa en este documento, el término
"péptido" se refiere a compuestos orgánicos que comprenden dos
o más aminoácidos covalentemente unidos por enlaces peptídicos; los
péptidos pueden ser un dipéptido (que contiene dos residuos de
aminoácidos), un tripéptido (tres aminoácidos), etc.
Según se usa en este documento, el término
"oligopéptido" se refiere a un péptido que contiene típicamente
menos de 30 residuos de longitud. La longitud de los oligopéptidos
no es crítica para la invención siempre que se mantenga el epítopo
correcto. Deseablemente, el oligopéptido puede ser tan pequeño como
sea posible siempre que se mantenga sustancialmente toda la
actividad biológica del oligopéptido grande y que sea eficaz en el
bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
El término "oligopéptido" se usa de forma
intercambiable con la expresión "péptido sintético" en esta
aplicación. El oligopéptido usado en esta invención es un péptido
sintético "aislado" aunque "biológicamente puro".
Según se usa en este documento, los símbolos de
un letra para los residuos de aminoácidos son: A (alanina); R
(arginina); N (asparagina); D (ácido aspártico); C (cisteína); Q
(glutamina); E (ácido glutámico); G (glicina); H (histidina); I
(isoleucina); L (leucina); K (lisina); M (metionina); F
(fenilalanina); P (prolina); S (serina); T (treonina); W
(triptófano) e Y (tirosina).
Las sustituciones de aminoácidos son típicamente
residuos individuales. Pueden combinarse sustituciones, deleciones,
inserciones o cualquiera de sus combinaciones para conseguir un
oligopéptido. Las sustituciones de aminoácidos conservadoras
consisten en sustituir uno o varios aminoácidos por aminoácidos con
una carga similar, tamaño y/o características hidrofóbicas, tales
como, por ejemplo, una sustitución del aminoácido ácido glutámico
(E) por el ácido aspártico (D). Las sustituciones no conservadoras
consisten en sustituir uno o varios aminoácidos por aminoácidos que
poseen una carga, tamaño y/o hidrofobicidad distinta, tal como, por
ejemplo, una sustitución de ácido glutámico (E) por valina (V). Con
la presente invención se pretende abarcar cambios conservadores de
oligopéptidos con respecto a sustituciones, deleciones, inserciones
o cualquiera de sus combinaciones siempre que la eficacia del
bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis quede
sustancialmente sin alterar.
Rath et al. (J Applied Nutr.
44: 62-69,1992; J Orthomolecular Med.
8: 11-20, 1993) ha postulado que las
secuencias de oligopéptidos con máximos de hidrofilia altos y
conformación y carga eléctrica median la patogénesis de muchas
enfermedades. Según la postulación, la secuencia seleccionada del
aminoácido en la enzima MMP puede bloquear la acción de la enzima
uniéndose ella misma a la secuencia complementaria en el sustrato.
Este concepto es completamente diferente que el que detallado por
Liotta y colaboradores (patente de EE.UU. Nº 5.372.809) en el que
el oligopéptido bloquea la molécula de zinc en la enzima. Pruebas
experimentales que indican que los complejos de diferentes tipos de
proteínas en las células pueden modificar la actividad de las
proteínas en la célula (Gavin y colaboradores, Nature
415: 141-147, 2002) están en la confirmación
de la esencia del postulado.
En la presente invención, los inventores han
identificado posibles secuencias de oligopéptidos en la secuencia
de aminoácidos de MMP-2 y han encontrado que estas
secuencias de oligopéptidos interfieren con eficacia en la
actividad funcional de MMP-2 usando la invasión
in vitro de MEC por células cancerígenas como modelo de
ensayo.
Sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo de
acción, la presente invención proporciona oligopéptidos que pueden
bloquear con eficacia la invasión de células cancerígenas y la
metástasis.
Un mecanismo de la acción puede ser que la
MMP-2 se una a las moléculas de MEC objetivo en
sitios de unión específicos. El bloqueo estos sitios de unión puede
impedir, por lo tanto, que MMP-2 se una a sus
moléculas sustrato de MEC, inhibe la destrucción de la MEC e impide
así que el cáncer y otras enfermedades se extiendan por todas las
partes del cuerpo.
Se han identificado varios sitios de unión
potenciales dentro de la proteína MMP-2, la presente
invención muestra que los análogos sintéticos a estas secuencias de
oligopéptidos son eficaces para prevenir la destrucción de MEC. Uno
de los oligopéptidos terapéuticos es PRKPKWDK, que se ha demostrado
que inhibe la invasión de células cancerígenas en aproximadamente
el 90%.
La presente invención proporciona además un uso
terapéutico del oligopéptido en otras enfermedades relacionadas con
MMP. Como MMP-2 puede usar los mismos sitios para
unirse a sus moléculas objetivo dentro de la MEC, el oligopéptido
descrito en la presente invención puede interferir de manera similar
en otras enfermedades. Así, el uso preventivo y terapéutico de los
oligopéptidos sintéticos reivindicados en este documento no están
limitados al cáncer, sino que también pueden usarse en enfermedades
cardiovasculares y otras condiciones patológicas asociadas a la
destrucción de MEC por MMP. Estos oligopéptidos pueden aplicarse a
un paciente como una vacuna, como inyecciones, in-
fusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
fusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
El método para administrar péptidos y
formulaciones de la presente invención emplea cualquiera de las
diversas rutas administrativas conocidas como administración oral,
IV, subcutánea, transcutánea y tópica. Un método preferido de la
presente invención emplea una composición farmacéutica para la
administración parenteral.
La presente invención proporciona oligopéptidos
que también pueden usarse como vacunas para generar anticuerpos
para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que implican MMP
(en particular, MMP-2) así como el control clínico
de la progresión o la regresión de esta enfermedad por ensayos de
sangre o en otros ensayos diagnósticos convenientes.
La presente invención proporciona péptidos
sintéticos eficaces en el bloqueo de la invasión de células
cancerígenas. Las ventajas de estos agentes y los anticuerpos de
estos tienen utilidad en aplicaciones clínicas para prevenir y
tratar la invasión del cáncer y la metástasis. Preferiblemente, los
oligopéptidos sintéticos que tienen el aminoácido de SEQ ID. 2 o
SEQ ID. 6 son útiles en bloquear la invasión del cáncer y la
metástasis. Más preferiblemente, los péptidos sintéticos se
incluyen en una formulación farmacéutica para bloquear la invasión
del cáncer y la metástasis.
El oligopéptido puede tener aproximadamente
entre 6 y aproximadamente 20 residuos. Más preferiblemente, el
oligopéptido tiene aproximadamente entre 8 y aproximadamente 10
residuos. Lo más preferiblemente, el oligopéptido sintético
contiene 8 residuos de aminoácidos de longitud.
Preferiblemente, la concentración de péptidos
sintéticos está en el intervalo de 1 \muM a 500 \muM. Más
preferiblemente, la concentración de péptidos sintéticos está en el
intervalo de 50 \muM a 200 \muM.
Otro objeto de la presente invención es usar los
péptidos sintéticos como inmunógenos para generar anticuerpos de
modo que tales anticuerpos generados puedan bloquear con eficacia la
invasión de cáncer y la metástasis.
Preferiblemente, el oligopéptido sintético
contiene 8 residuos de aminoácidos de longitud. Otro objeto de la
presente invención es un oligopéptido inmunógeno que está incluido
en la composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y los oligopéptidos. El oligopéptido
puede usarse como vacuna. La composición farmacéutica que comprende
el oligopéptido puede usarse para inducir una respuesta inmune
contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia
del oligopéptido (por ejemplo, SEQ. ID. NO. 2).
Otro objeto de la presente invención consiste en
que las composiciones y procesos se llevan a cabo tanto in
vivo como in vitro.
La presente invención proporciona un
oligopéptido sintético que tiene la secuencia de aminoácidos análoga
a una secuencia de aminoácidos dentro de la proteína de
MMP-2 humana.
Los extremos carboxi-terminal
y/o amino-terminal del oligopéptido sintético pueden
comprender un grupo amino (-NH_{2}) o un grupo carboxi (-COOH),
respectivamente. O bien, el extremo amino-terminal
del oligopéptido puede representar, por ejemplo, un grupo
hidrófobo, incluyendo, pero sin limitarse a carbobencilo, dansilo,
t-butoxicarbonilo, decanoilo, naftoilo u otro grupo
carbohidrato; un grupo acetilo; grupo
9-fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC);
o un residuo de aminoácido artificial modificado. O bien, el extremo
carboxi-terminal del oligopéptido sintético puede
representar, por ejemplo, un grupo amido; un grupo
t-butoxicarbonilo; o un residuo de aminoácido
artificial modificado. O bien, la presente invención abarca
oligopéptidos sintéticos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis omitiendo un residuo de aminoácido en
el extremo N-terminal o el extremo
C-terminal. La presente invención también
proporciona una modificación de oligopéptidos que bloquea la
invasión de células cancerígenas y la metástasis sustituyendo un
residuo de aminoácido dentro de la secuencia dada sin considerar la
carga y polaridad del residuo de sustitución.
Debe sobrentenderse que la presente invención
también contempla análogos de péptidos en los que uno o varios
enlaces amida se sustituyen opcionalmente por otro enlace que no sea
amida, preferiblemente una amida sustituida o un isostero de amida.
Así, aunque los residuos de aminoácidos dentro de los péptidos son
descritos de forma general en términos de aminoácidos, y las
realizaciones preferidas de la invención son ilustradas con los
péptidos, cualquiera que tenga experiencia en la técnica reconocerá
que en las realizaciones que tienen enlaces que no son de amida, el
término "aminoácido" o "residuo", según se usa en este
documento, se refiere a otros restos bifuncionales que llevan
grupos similares en estructura a las cadenas laterales de los
aminoácidos. Además, los residuos de aminoácidos pueden estar
bloqueados o desbloqueados.
La presente invención proporciona una
modificación de oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis repitiendo la secuencia del
oligopéptido una o varias veces cada una de ellas covalentemente
unida a una o varias repetición(ones) del oligopéptido.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
reducir o bloquear directamente y competitivamente la acción
metabólica o la interacción de MMP-2 por aplicación
intravenosa, o de otra forma terapéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
reducir o bloquear indirectamente la acción metabólica o la
interacción de las MMP aplicándolas como vacunas por aplicación
subcutánea, o de otra forma aceptable, para estimular una respuesta
inmune específica que pueda bloquear parcialmente o completamente
la interacción metabólica de las MMP. Una realización preferida
incluye MMP-2.
La presente invención proporciona un uso
preventivo y terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos en el
que los oligopéptidos son acoplados a haptenos para realzar la
respuesta inmune y así la eficacia terapéutica.
La presente invención proporciona un uso
preventivo o terapéutico de uno o varios de los oligopéptidos para
que funcionen como reguladores de reacción para prevenir o reducir
expresamente la tasa de síntesis de proteínas MMP-2
a nivel celular.
La presente invención proporciona uno o más
oligopéptidos que pueden bloquear la invasión de células
cancerígenas y la metástasis como vacunas para la producción de
anticuerpos específicos para el diagnóstico de una enfermedad que
implica a MMP-2 o el control clínico de la
progresión o regresión de esta enfermedad.
La presente invención proporciona el uso de uno
o varios oligopéptidos que bloquean una enfermedad humana
incluyendo, pero no limitadas a, la invasión de células cancerígenas
y la metástasis para la prevención o la terapia del cáncer; por
ejemplo, la prevención o la terapia de enfermedades infecciosas,
enfermedades cardiovasculares y enfermedades degenerativas.
La presente invención proporciona el uso de uno
o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis para la prevención o la terapia de
enfermedades que implican a MMP-2.
La presente invención proporciona el uso de uno
o varios oligopéptidos que bloquean la invasión de células
cancerígenas y la metástasis, en el que estos oligopéptidos pueden
ser aplicados a un paciente como una vacuna, como inyecciones,
infusiones, inhalaciones, supositorios u otros vehículos
farmacéuticamente aceptables y/o medios de administración.
Las composiciones de la presente invención
pueden estar en la forma de un péptido o péptidos en combinación
con al menos otros agentes, tales como compuestos estabilizadores,
que pueden ser administrados en cualquier vehículo farmacéutico
estéril, bio-compatible, incluyendo, pero no
limitados a, solución salina, solución salina tamponada, dextrosa y
agua. Las composiciones pueden ser administradas a un paciente
solas, o en combinación con otros agentes, medicinas u hormonas.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables también pueden consistir
en excipientes y agentes auxiliares que faciliten el procesamiento
de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser usadas
farmacéuticamente. Otros detalles de las técnicas de formulación y
administración pueden ser encontrados en la última edición del
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co.,
Easton, Pa. La composición farmacéutica puede ser proporcionada
como una sal y puede estar formada de muchos ácidos, incluyendo,
pero no limitados a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico,
tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más
solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que sean las
formas básicas libres correspondientes.
La presente invención proporciona oligopéptidos
que también pueden usarse usando como vacunas para generar
anticuerpos para ensayos usados para diagnosticar enfermedades que
implican a las MMP (en particular, MMP-2) así como
el control clínico de la progresión o la regresión de esta
enfermedad por ensayos de sangre o en otros ensayos diagnósticos
adecuados.
Los siguientes ejemplos son presentados como
ilustraciones de la puesta en práctica de esta invención y no se
pretende que limiten el alcance de ésta.
\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia de aminoácidos de
MMP-2, respecto a regiones de máximos de alta
hidrofilia enriquecidas por aminoácidos cargados, fueron
identificadas con un programa de software. Los oligopéptidos de la
presente invención pueden ser sintetizados o preparados por
técnicas conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Creighton,
1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H.
Freeman y col., N. Y.). Los oligopéptidos preparados y usados en la
presente invención se incluyen el la lista de la Tabla 1.
Los efectos inhibitorios de estos oligopéptidos
en la invasión de Matrigel y la migración a través de la membrana
Matrigel por varias células cancerígenas fueron evaluados usando la
"Cámara de Invasión de Matrigel mejorada" (Becton Dickinson,
EE.UU.). El oligopéptido TMRKPRCGNPDVAN, que fue demostrado que
tiene actividad anti-MMP-2 por
Liotta y colaboradores, fue usado como una referencia estándar para
los oligopéptidos.
Los oligopéptidos identificados fueron
sintetizados según se requerian. Después, se usaron para los
estudios de invasión de Matrigel.
Los estudios fueron realizados usando "Cámaras
de Invasión de Matrigel Mejoradas" (Becton Dickinson,
EE.UU.).
En estudios con células de melanoma humanas, se
sembraron fibroblastos-NHDF humanos (Clonetics) en
el inserto de "Matrigel" y se les permitió alcanzar la
confluencia. Esto fue hecho para simular lo más precisamente las
condiciones in vivo que rodean a las células cancerígenas en
el cuerpo. Las células de melanoma humanas A2058 fueron sembradas
entonces en el inserto. Los medios acondicionados del cultivo de
fibroblastos suplementado con varios niveles del oligopéptido
elegido fueron añadidos a la cámara. El sistema fue incubado durante
aproximadamente 24 horas. Al final del período, las células en la
superficie superior del inserto fueron retiradas. Las células que
habían invadido la membrana Matrigel y habían emigrado a la
superficie inferior del inserto fueron teñidas con "tinción
rápida" y fueron contadas bajo el microscopio. El tanto por
ciento de inhibición fue calculado por el número de células que
dejaron de emigrar a través de la membrana comparado con el control
(nivel "0" de oligopéptido). La actividad inhibitoria del
control fue considerada como "0". Los medios de los ensayos de
invasión fueron guardados para los estudios de zimograma.
En estudios con células de cáncer de mama
humanas MCF7 el procedimiento fue esencialmente similar al usado
para células de melanoma, salvo que fueron usados fibroblastos MRC5
(ATCC) en lugar de NHDF.
En los estudios con células de cáncer de mama
humanas MDA-MB 231 los
fibroblastos-MRC5 (ATCC) fueron puestos en placas
en los pocillos. El resto del procedimiento se realizó igual que en
los estudios con células MCF7.
Los medios (25-30 \mul) de
varios pocillos en estudios de invasión fueron aplicados a geles de
zimograma "Novex" (Invitrogen). Los geles fueron desarrollados
y teñidos como se recomienda por el fabricante. Las
metaloproteinasas de matriz (MMP) fueron identificadas según sus
pesos moleculares ya conocidos.
Fueron probados siete (7) oligopéptidos (véase
la Tabla 1 para sus secuencias de aminoácidos) para la inhibición
de la invasión de células de cáncer de melanoma humanas. El
oligopéptido que tiene la secuencia de aminoácidos PRKPKWDK mostró
actividad bloqueante. El oligopéptido que tiene TMRKPRCGNPDVAN
mostró una inhibición de aproximadamente el 11% comparado con el
73% mostrado por el PRKPKWDK (figura 1).
El oligopéptido VI que tiene la secuencia de
aminoácidos LPPDVQRVD también tenía alguna actividad bloqueante (es
decir, aproximadamente el 20%). El oligopéptido "I" que tiene
la secuencia de aminoácidos GDVAPKTDKE no mostró ninguna actividad
hasta una concentración de 100 \muM (no mostrado en la figura 2),
en comparación con el 63% mostrado por PRKPKVVDK a la misma
concentración.
En estos estudios la concentración de PRKPKWDK
en el medio varió entre 0 y 150 \muM. Se vio que el oligopéptido
inhibía cada vez más la invasión por células de melanoma (figura 3)
desde aproximadamente un 37% a una concentración 50 \muM al 73% a
150 \muM.
La membrana de Matrigel es análoga a la MEC y la
capacidad de las células cancerígenas de atravesar y emigrar al
otro lado de la membrana representa la capacidad de las células de
cáncer de producir metástasis en el cuerpo. El oligopéptido fue
capaz de reducir sustancialmente la invasión de tres tipos
diferentes de células cancerígenas. En este sistema de ensayo, fue
dirigida la actividad contra MEC. Los inventores han concluido que
sus estudios indican, por lo tanto, claramente que el oligopéptido
puede interferir en la degradación de MEC en el cuerpo y afectar
así negativamente a la progresión de enfermedades en las cuales la
ruptura de MEC es el efecto fundamental.
En estos estudios los inventores determinaron
los efectos inhibitorios de PRKPKWDK en la invasión de Matrigel y
la migración por células de cáncer de mama humanas MCF7 (ATCC). Como
con las células de melanoma, este oligopéptido inhibió la invasión
de células cancerígenas. La inhibición a una concentración 150
\muM fue de aproximadamente el 70%. Esto aumentó a
aproximadamente el 90% a una concentración 200 \muM (figura
4).
En estos estudios, los inventores investigaron
la actividad inhibitoria de PRKPKWDK con otras células de cáncer de
mama humanas MDA-MB 231. La inhibición a una
concentración 150 \muM fue de aproximadamente el 94%.
Después lo inventores evaluaron si los
oligopéptidos pueden interferir con la acción de la enzima después
de que fuera secretada. Los estudios de zimograma no mostraron
ningún efecto inhibitorio del PRKPKWDK en la cantidad de
MMP-2 secretada por diversas células cancerígenas
(datos no mostrados).
Aunque lo anterior se haya establecido con mucho
detalle, las secuencias se presentan como aclaración, y no como
limitación. Por ejemplo, la invención según se define en las
reivindicaciones también comprende la modificación (sustancias
químicas o enzimáticas) de las secuencias básicas. Además, la
secuencia descrita puede ser un dipéptido o un tripéptido. También,
las secuencias descritas pueden ser modificadas para incluir este
residuo en los extremos amino o carboxilo de los péptidos. Las
secuencias también pueden ser modificadas por medios químicos para
aumentar su actividad (p. ej., por amidación de la parte del extremo
carboxilo de una secuencia). Los péptidos pueden ser modificados
por medios químicos para aumentar su actividad (p. ej., la amidación
de la parte del extremo carboxi de una secuencia o incluyendo un
residuo glicina o alanina en cada extremo).
Claims (13)
1. El uso de un oligopéptido que comprende una
secuencia de oligopéptido seleccionada entre el grupo que consiste
en:
- a)
- la secuencia del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO. 6);
- b)
- un secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia de a);
- c)
- una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de a) o b), en el que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis;
- d)
- una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a c), en el que un residuo de aminoácido en el extremo C- o N-terminal se omite a condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis;
- e)
- una secuencia del oligopéptido que comprende una o varias repeticiones de la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a d) covalentemente unidas entre sí; y
- f)
- una secuencia del oligopéptido de 8 a 10 residuos de aminoácidos de longitud que comprende la secuencia del oligopéptido de cualquiera de a) a e) capaz de inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido,
para la preparación de una composición
farmacéutica, una composición diagnóstica o una vacuna para prevenir
o tratar el cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades degenerativas o condiciones
patológicas asociadas a la destrucción de la matriz extracelular por
las metaloproteinasas de matriz.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho oligopéptido se une a haptenos para realzar la respuesta
inmune.
3. El uso de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicha composición farmacéutica se
administra a un paciente como una vacuna, como inyección, infusión,
inhalación o supositorio.
4. El uso de una de las reivindicaciones 1 a 3,
en el que dicho oligopéptido se formula a una concentración en el
intervalo de 1 \muM a 500 \muM o 50 \muM a 200 \muM.
5. Una oligopéptido que comprende la secuencia
del oligopéptido PRKPKWDK (SEQ ID NO. 2) o LPPDVQRVD (SEQ ID NO.
6), en el que la secuencia tiene de 8 a 10 residuos de aminoácidos
de longitud.
6. El oligopéptido de la reivindicación 5, en el
que uno o varios aminoácidos son sustituidos por aminoácidos con
carga similar, tamaño, y/o características de hidrofobia, a
condición de que la secuencia del oligopéptido sea capaz del
bloqueo de la invasión de células cancerígenas y la metástasis.
7. El oligopéptido de la reivindicación 5 o la
reivindicación 6, en el que un residuo de aminoácido en el extremo
C- o N- terminal es omitido a condición de que la secuencia del
oligopéptido sea capaz del bloqueo de la invasión de células
cancerígenas y la metástasis.
8. El oligopéptido de una de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que una o varias repeticiones de la
secuencia del oligopéptido son covalentemente unidas entre sí.
9. El oligopéptido de una de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que el oligopéptido es capaz de
inducir una respuesta inmune contra una proteína que comprende un
epítopo que tiene la secuencia del oligopéptido.
10. Un péptido que comprende el oligopéptido de
una de las reivindicaciones 5 a 9 unido a haptenos que potencian la
respuesta inmune.
11. Una composición que comprende el
oligopéptido o el péptido de una de las reivindicaciones 5 ó 10, en
el que la composición es una composición farmacéutica.
12. La composición de la reivindicación 11, en
el que la composición es una composición diagnóstica.
13. La composición de la reivindicación 11, en
el que la composición es una vacuna.
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