CN1615868A - 盐酸哌唑嗪的环糊精包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,组分包括:盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,质量比为1∶20~1∶5。最佳比为1∶10。还可加入辅料:羟丙甲基纤维素400 0~10.0;羟丙甲基纤维素4000 0~50.0;乙基纤维素0~15.0;乳糖0~7.0;微晶纤维素0~11.0;可压性淀粉0~18.0;微粉硅胶0~1;硬脂酸镁0~0.5。本盐酸哌唑嗪环糊精包合物的制备方法:将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与水混合成悬浮体或溶液;加入1/20~1/5量的盐酸哌唑嗪,充分混合;压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。本发明的效果有:药物释放平稳;降压作用平稳;方便服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,以及这种包合物的制备方法。
背景技术
盐酸哌唑嗪为选择性突触后a1受体阻滞剂。本品可松弛血管平滑肌,扩张周围血管,降低周围血管阻力,降低血压。扩张动脉和静脉,降低心脏前负荷与后负荷,使左心室舒张末压下降,改善心功能。可通过阻滞膀胱颈、前列腺包膜和腺体、尿道的a1受体减轻前列腺增生病人排尿困难。
本品临床用于前列腺增生症(前列腺肥大)引起的排尿困难、夜尿增多、尿急、尿流细弱等症状;阳萎和高血压患者。该品国家药典各版均有收载。
盐酸哌唑嗪为白色或类白色结晶粉末,不溶于水。目前使用为普通片剂,规格:1mg/片;2mg/片;剂量:1.前列腺肥大:口服:首次剂量0.5mg,无反应后,改常规量每次1mg,每天3-4次。2.阳萎:首次0.5mg,如无明显不适反应,剂量增加到1mg,每日3次。2周后如性功能无改善则剂量增加到2mg,早晚各1次。疗程为2月。3.高血压:一次0.5-1mg,每日3次,逐渐按疗效调整为一日6-15mg,分2-3次服。(首剂为0.5mg,睡前服)。逐渐按疗效调整为一日6mg~15mg,分2~3次服,每日剂量超过20mg后,疗效不进一步增加。
盐酸哌唑嗪半衰期较短,T1/2为2~3小时,(Beagle犬:3.79小时;人:3.0小时),普通片剂每日需用药3次;首次用药可能出现体位性低血压等“首剂现象”。为平稳降压,提高患者用药的顺应性,Pfizer公司研制了分散缓释片(2.5mg/片、5.0mg/片),商品名Minipress*XL(处方构成:盐酸哌唑嗪、片(2.5mg/片、5.0mg/片),商品名Minipress*XL(处方构成:盐酸哌唑嗪、聚乙烯氧化物,氯化钠,羟甲基纤维素,氧化铁,硬脂酸镁,醋酸纤维素,聚乙二醇)。目前尚未进口我国。因此,开发研制盐酸哌唑嗪缓释剂有很高的临床价值和市场效益。
发明内容
本发明目的是采用新型分子微囊材料β-环糊精(β-CD)或羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与盐酸哌唑嗪作用,生成超分子化的固体包合物,制得缓慢释放的新剂型,以降低药物血药浓度峰值、延长半衰期,达到平稳血药浓度、减少患者服用次数,方便携带、使用的目的。
本发明的技术方案是:
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,其组分中包括:
盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,
两者的质量比为1∶20~1∶5(最佳比1∶10)。
包合原理:分子微囊材料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与盐酸哌唑嗪形成稳定包合物,如图3所示。
在以上组分中可以加入的辅料有:羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁、海藻酸钠、糊精、聚乙二醇、硫酸钙、柠檬酸、粉状纤维素、硅酸镁、滑石粉等。可采用所述各组分中的一种、两种或多种。
辅料配方见附表。
编号 物料 %
1 盐酸哌唑嗪 3.0
2 β-CD或HP-β-CD 15.0~60.0
3 羟丙甲基纤维素400 0~6.5
4 羟丙甲基纤维素4000 0~25.5
5 乙基纤维素 0~6.0
6 乳糖 0~5.0
7 微晶纤维素 0~9.0
8 可压性淀粉 0~13.5
9 微粉硅胶 0~1.0
10 硬脂酸镁 0~0.5
11 海藻酸钠 0~11.5
12 糊精 0~28.5
13 聚乙二醇 0~3.0
14 硫酸钙 0~2.0
15 柠檬酸 0~4.0
7 粉状纤维素 0~16.5
18 硅酸镁 0~1.0
19 滑石粉 0~0.5
生成的包合物由1HNMR、IR、UV、X-ray和DSC谱得到验证;包合物的能量优势由计算机MM+计算程序得到验证;电子光谱证明上述包合过程的平衡常数达到160-1500M-1,证明包合物使盐酸哌唑嗪获得了足够的稳定。包合物在体内溶解后,逐步离解出药物发挥药效,从而缓慢释放药物。
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法,步骤包括:
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与水混合,或使成悬浮体;
加入质量比为1/20-1/5量的盐酸哌唑嗪,充分混合;
压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。
所得的固体包合物即具有药用商品价值,但以上所述生产方法也可以增加以下步骤:
所得的固体包合物与其它辅料充分混合后即可压片或灌装胶囊。
本申请推荐以下优化方案:
盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法,步骤如下:
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与1~10倍量纯水混合,使成悬浮体或溶液;
(以环糊精的质量为1)加入质量比为1/20-1/5量的盐酸哌唑嗪,充分混合、搅拌0.5~15小时;
压滤,水洗固体物,
干燥即得固体包合物;
将包合物过60~120目筛,与上表所示的其它辅料充分混合,采用15~30℃条件下湿法或干法制粒,60℃干燥1~20小时,整粒压片或灌装胶囊即得产品。
本发明的优点:包合物自身促使盐酸哌唑嗪释放变缓,另外加入控制固体崩解的辅料(如微晶纤维素等)从而达到缓慢释放盐酸哌唑嗪的技术要求。同时,本发明的方法是在纯水条件下制备包合物,可以避免有机溶剂的残留,保证用药安全。其效果有:
药物释放平稳:包合材料β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与盐酸哌唑嗪形成超分子体的能力较强,包合常数K约160-1500M-1,包合物按照附表的配方制剂成产品后,血药浓度峰值小于目前市售的普通片剂,有望克服普通制剂“首剂现象”的发生率;
降压作用平稳,持续时间长,具有良好的缓释效果;
方便服用:盐酸哌唑嗪/环糊精包合物体内药物释放时间长于原制剂,t1/2达到6.4小时,设计处方的服药次数为1次/日,可减少患者服药次数、方便患者服药的目的。动物口服本品的血药浓度测定图见附图说明。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图;
图2为动物口服本品的血药浓度测定图;
图3为本发明反应方程图。
具体实施方式
实施例1,参照图1:
将100毫升纯水与30克β-环糊精混合,加热,于50℃温度下加入3克盐酸哌唑嗪,充分混合搅拌5小时,然后于5℃下冷却24小时;过滤,固体物水洗2次。于80℃干燥24小时,即得白色固体包合物。上述制备的包合物,按照下列处方制备得到固体制剂:
编号 物料 %
1 盐酸哌唑嗪 3.0
2 β-CD或HP-β-CD 30.0
3 羟丙甲基纤维素400 6.5
4 羟丙甲基纤维素4000 25.5
5 乙基纤维素 6.0
6 乳糖 5
7 微晶纤维素 9
8 可压性淀粉 13.5
9 微粉硅胶 1
10 硬脂酸镁 0.5
表中各原料分别过100目筛,备用。
根据包合物中主药含量(即1、2)计算并称取所需包合中间体的重量,按处方比例称取其它各原料。
将处方中物料1~7均匀混合5分钟。采用湿法或干法制粒,得均一颗粒。
向混合颗粒中加入物料8、9,均匀混合5分钟。
压片。
质量检验。
包装。
实施例2,与实施例1基本相同,但用羟丙基-β-环糊精取代β-环糊精;是将30毫升纯水与30克羟丙基-β-环糊精混合,加热。
实施例3,与实施例1的第一个步骤,即制备白色固体包合物的方法基本相同,但不再添加其他辅料,即以该白色固体包合物作为产品。
实施例4,与实施例1基本相同,但是是将300毫升纯水与30克β-环糊精混合,加热,于50℃温度下加入6克盐酸哌唑嗪,制备包合物。
实施例5,与实施例1基本相同,但是是将60毫升纯水与30克β-环糊精混合,加热,于50℃温度下加入1.5克盐酸哌唑嗪。
实施例6,与实施例4基本相同,但是将β-环糊精改变为羟丙基-β-环糊精。
实施例7,与实施例5基本相同,但是将β-环糊精改变为羟丙基-β-环糊精。
实施例8,与实施例1基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
实施例9,与实施例2基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
实施例10,与实施例4基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
实施例11,与实施例5基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
实施例12,与实施例6基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
实施例13,与实施例7基本相同,但是其他辅料的加入量为:
海藻酸钠 11.5
糊精 28.5
聚乙二醇 3.0
硫酸钙 2.0
柠檬酸 4.0
粉状纤维素 16.5
硅酸镁 1.0
滑石粉 0.5
本发明不限于这些公开的实施方案,本发明将覆盖在专利权利要求书中所描述的范围,以及权利要求范围的各种变形和等效变化。
Claims (5)
1、盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,其组分中包括:
盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,
两者的质量比为1∶20~1∶5。
2、按照权利要求1所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,其特征在于:盐酸哌唑嗪、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精的质量比为1∶10。
3、按照权利要求1或2所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物,其特征在于:还含有辅料组分,各辅料的质量百分比为:
羟丙甲基纤维素400 0~10.0;
羟丙甲基纤维素4000 0~50.0;
乙基纤维素 0~15.0;
乳糖 0~7.0;
微晶纤维素 0~11.0;
可压性淀粉 0~18.0;
微粉硅胶 0~1;
硬脂酸镁 0~0.5。
4、一种权利要求1所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法,步骤包括:
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与水混合,使成悬浮体或溶液;
加入质量比为1/20~1/5量的盐酸哌唑嗪,充分混合;
压滤、水洗、干燥或直接干燥即得固体包合物。
5、按照权利要求4所述的盐酸哌唑嗪的环糊精包合物的制备方法,步骤如下:
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与1~10倍量纯水混合,使成悬浮体或溶液;
以环糊精的质量为1,加入质量比为1/20~1/5量的盐酸哌唑嗪,充分混合、搅拌0.5~15小时;
压滤,水洗固体物;
干燥即得固体包合物;
将包合物过60~120目筛,与上表所示的其它辅料充分混合,采用15~30℃条件下湿法或干法制粒,60℃干燥1~20小时,整粒压片或灌装胶囊即得产品。
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