CN1615827A - 用于呼吸系统的药物粉针剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于呼吸系统的药物粉针剂及制备方法。该粉针剂按重量比含有细辛脑、羟丙基－β－环糊精或辅料。取羟丙基－β－环糊精，加入适量的注射用水溶解后，加入细辛脑，搅拌或研磨或超声使细辛脑溶解并形成包合物溶液制剂，或将所制备的包合物溶液经冷冻干燥或减压干燥或喷雾干燥，制备成细辛脑粉针剂。本发明与其它细辛脑注射剂比较，不仅生产工艺简单、产品水溶性好、质量稳定，使用更安全。

Description

用于呼吸系统的药物粉针剂及制备方法

                          技术领域

本发明涉及一种用于呼吸系统药物粉针剂，同时还涉及该药物粉针剂的制备方法。

                          背景技术

细辛脑(Asarone)又名α-细辛脑或α-细辛醚，其化学结构式如下：

细辛脑为一种呼吸系统药物，具有扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑循环的作用及对抗血小板聚集的作用。临床上学可用于支气管炎、支气管哮喘和肺炎等的治疗。由于其脂溶性较高，熔点较低，在制备口服制剂(如片剂、胶囊等)时生物利用度较低，个体差异较大，临床上多用注射给药途径。

由于细辛脑不溶水，也不溶于酸性或碱性等物质，因此目前市面上的细辛脑注射液(2ml∶8mg)在制备时常需加入有机溶剂如乙醇、聚乙二醇或表面活性剂如吐温-80等增溶，为了解决稳定性问题，处方中还需加入抗氧剂、金属离子络合剂，调节pH值，超滤和通惰性气体等，以解决注射液质量不稳定易变色、易产生沉淀的问题。由此制备的细辛脑注射剂不仅副作用较大、有明显的溶血反应，而且对光和热均不稳定。因此，在保证细辛脑药效的前提下，如何提高其溶解性能、增加其稳定性、避免制剂处方中因使用大量助溶剂和稳定剂而引起毒副作用就显得尤为重要。现有的细辛及注射剂对光和热均不稳定，且副作用明显。

羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是近年来研究成功、可用于注射的β-环糊精衍生物。它是由β-环糊精(β-CD)与1，2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物，其水溶性较β-环糊精显著提高(β-环糊精的水溶性小于2％，而羟丙基-β-环糊精易溶于水，在室温下溶解度可高达50％)，是美国FDA批准的第一个可供静脉注射的β-环糊精衍生物。动物实验表明：本品具有肾毒性小及溶血作用小等优点。按不同剂量、不同给药途径，以小鼠、大鼠、家兔、犬、马、猴等为实验动物，最高剂量腹膜内和静脉给药10g/kg，口服15g/kg，给药后观察动物的行为、饮食习惯，并将动物的器官进行组织学检查均无不利影响。50％的溶液对皮肤、眼睛、肌肉均无刺激性。是一种毒性较低的药物包合剂，可用作注射给药剂的包合剂及增溶剂。

                          发明内容

本发明的目的是在于提供一种用于呼吸系统的药物粉针剂，这种药物粉针剂在水溶液中具有较好的溶解度，而且对光和热均比较稳定，长时间放置不发生分解反应，同时避免了制剂中因使用有机溶剂或表面活性剂而引起毒副的作用。

本发明的另一个目的在于制备治疗呼吸系统药物粉针剂的方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术措施：

试验表明：HP-β-CD可与细辛脑形成包合物并增加其在水中的溶解度。

在本发明的实施方案中，各种成份的重量配比如下(按重量份)：

细辛脑                           8

β-环糊精衍生物                  8-400

稳定剂                           0-10

冻干赋型剂(骨架)                 0-100

本发明提供呼吸系统药物粉针剂，在β-环糊精衍生物中包含可药用的细辛脑和药用辅料。β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。

本发明提供呼吸系统药物粉针剂，由细辛脑、β-环糊精衍生物和药用辅料组成，药用辅料重量比为0-10。

本发明提供呼吸系统药物粉针剂，由细辛脑、β-环糊精衍生物和冻干赋型剂组成，冻干赋型剂重量比为0-100。

制备呼吸系统粉针剂的步骤是：取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水溶解后，加入细辛脑，搅拌或研磨或超声使细辛脑溶解并形成包合物(或加入其它药用辅料如稳定剂或冻干赋型剂(骨架)及活性炭脱色后)，过滤除菌，分装于灭菌西林瓶中，经冷冻干燥，得细辛脑无菌冻干粉针剂(块状物)；也可将所得的细辛脑无菌包合物溶液进行喷雾干燥或减压干燥或冷冻干燥得无菌粉末，最后在无菌条件下进行分装得细辛脑无菌粉针剂(粉末状物)。

在认为有必要时，在粉针剂配比中可加入0-10份的稳定剂、金属络合剂、pH调节剂，稳定剂为抗氧剂，抗氧剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C或半胱氨酸等，金属络合剂为EDTA钠盐或钙盐等，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠等酸性或碱性物质。

在认为有必要时，在粉针剂配比中可加入0-100份的冻干赋型剂作为骨架，冻干赋型剂为：甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐或氯化钠等。

按该方法制备的细辛脑无菌粉针剂具有生产工艺简单、成本低廉、质量稳定等优点，同时所制备的产品对光和热均比较稳定，而且毒副作用非常低。该粉针剂不仅可以静脉注射，而且还可以肌肉注射，刺激性明显低于其它细辛脑针剂。

                        具体实施方式

实施例1：取羟丙基-β-环糊精80份，加入1000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至2000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶2ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加入到0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，静脉滴注。请见对照例一：为细辛脑原料药。请见对照例二：为市购的细辛脑注射液。

实施例2：取羟丙基-β-环糊精8份，甘露醇100份，加入1000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至2000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶2ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加入到0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，静脉滴注。

实施例3：取羟丙基-β-环糊精40份，葡萄糖500份，加入1500ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至5000ml，精滤除菌至澄明，将所得溶液进行喷雾干燥，然后按常规方法按每瓶8mg的细辛脑分装于西林瓶中，即得细辛脑无菌粉针剂。使用时每瓶加10ml注射用水溶解后，静脉注射。

实施例4：取羟丙基-β-环糊精400份，氯化钠80份，亚硫酸钠1份，加入4000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至5000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶5ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加10ml注射用水溶解后，静脉注射。

实施例5：取羟丙基-β-环糊精8份，加入1000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至2000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶2ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加入到0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，静脉滴注。

实施例6：取羟丙基-β-环糊精40份，加入1500ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至5000ml，精滤除菌至澄明，将所得溶液进行喷雾干燥，然后按常规方法按每瓶8mg的细辛脑分装于西林瓶中，即得细辛脑无菌粉针剂。使用时每瓶加10ml注射用水溶解后，静脉注射。

实施例7：取羟丙基-β-环糊精400份，氯化钠80份，亚硫酸钠1份，加入4000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至5000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶5ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加10ml注射用水溶解后，静脉注射。

实施例8：取羟丙基-β-环糊精80份，氯化钠20份，焦亚硫酸钠1份，加入1000ml的注射用水使溶解后，加活性炭脱色30分钟，过滤除炭，加入细辛脑原料药8份，不断搅拌使完全溶解，必要时加0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5-7，加注射用水至2000ml，精滤除菌至澄明，按每瓶2ml分装于西林瓶中，然后按常规方法进行冷冻干燥，即得细辛脑无菌冻干粉针剂(每瓶含细辛脑8mg)。使用时每瓶加入到0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液50-100ml中，静脉滴注。

细辛脑粉针剂的性能试验

1、光稳定性试验

取按实施例一制备的细辛脑粉针剂样品、细辛脑原料药(对照例一)、市购细辛脑注射液样品(对照例二)的样品，除去外包装后，同时置阳光下照射一定时间后，用HPLC法对其含量进行测定[色谱条件：色谱柱为Spherisorb-C18，流动相为甲醇-水(70∶30)，检测波长为254nm)]，结果见表一所示。由表一可知：按本处方制备的细辛脑粉针剂对光和热的稳定性明显高于其它2种样品。

表一、按实施例一制备的细辛脑粉针剂与对照例对光和热的稳定性比较*

试验样品		光照试验样品(％)	高温试验样品(％)
				实施例一	试验前	100.0	100.0
试验后	99.8	99.1
			对照例一(原料药)		试验前	100.0	100.0
试验后	98.2	99.5
				对照例二(市购注射液)	试验前	100.0	100.0
试验后	96.5	95.4

*注：计算结果为标示百分含量，初始值均以100％计。

2、热稳定性试验

取按实施例一制备的细辛脑粉针剂样品、细辛脑原料药(对照例一)、市购细辛脑注射液样品(对照例三)，除去外包装后，同时在100℃的温度条件下加热2天，用HPLC法对试验前后其含量进行测定[色谱条件：色谱柱为Spherisorb-C18，流动相为甲醇-水(70∶30)，检测波长为254nm)]，结果见表一所示。由表一可知：按本处方制备的细辛脑粉针剂对热的稳定性明显高于对照样品。

3、急性毒性试验

取按实施例一制备的细辛脑粉针剂样品、细辛脑原料药(对照例一)、市购细辛脑注射液样品(对照例二)，按照急性毒性试验方法(徐叔云等主编：《药理实验方法学》，人民卫生出版社，1994年1月)，测定其小鼠的半数致死数，结果见表二所示。由表二可知：市购细辛脑注射液的毒性高于细辛脑原料药和由本法制备的细辛脑粉针剂。

表二、按实施例一制备的细辛脑粉针剂与对照例对小鼠的急性毒性比较

试验样品	小鼠口服LD50(mg/kg)	小鼠腹腔注射LD50(mg/kg)
			实施例一	670.8±50.2	380.5±30.2
对照例一(原料药)	675.8±47.6	377.2±36.8
			对照例二(市购注射液)	642.4±46.6	355.5±27.9

4、溶血试验

取按实施例一和对照例二(市购注射液)的样品各1支，分别加0.9％的氯化钠注射液稀释至5ml后，同时进行溶血试验。

实验方法：取家兔1只，从其耳缘静脉取血20ml，边接血边用玻棒搅拌血液，以除去纤维蛋白。取除去纤维蛋白的血液10ml，加生理盐水10ml，搅拌均匀，离心除去上清液，再加生理盐水洗涤3-4次，使离心后的上清液不再出现红色为止，弃去上清液。最后根据所得血球体积用生理盐水配制成2％的混悬液，即得红细胞混悬液。

取试管7支，按下表三(1)、四(1)排列先后加入各种溶液后，混合均匀，然后置37℃的恒温箱中，观察样品在0.5、1、2和3小时的溶血情况。

试验结果：试验结果后见表三(2)、四(2)所示，实施例一制备的样品溶液试验管同生理盐水对照管一样，均未产生溶血现象。而对照例二的细辛脑注射液液样品溶液在高浓度时出现部分溶血现象。

表三(1)实施例一的样品溶液溶血试验各种溶液加入量及顺序

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								实施例一的样品溶液(ml)	0	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	注射水
0.9％生理盐水(ml)	2.5	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5
								2％红细胞混悬液(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5

表三(2)实施例一的样品溶液溶血试验结果

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								37℃，0.5hr	-	-	-	-	-	-	+
37℃，1.0hr	-	-	-	-	-	-	++
								37℃，3.0hr	-	-	-	-	-	-	+++

注：-表示不凝集也不发生溶血；+表示凝集；++表示部分溶血；+++表示完全溶血。

表四(1)对照例二的样品溶液溶血试验各种溶液加入量及顺序

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								对照例二的样品溶液(ml)	0	0.1	0.2	0.3	0.4	0.5	注射水
0.9％生理盐水(ml)	2.5	2.4	2.3	2.2	2.1	2.0	2.5
								2％红细胞混悬液(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5

表四(2)对照例二的样品溶液溶血试验结果

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								37℃，0.5hr	-	-	-	-	-	-	+
37℃，1.0hr	-	-	-	-	-	+	++
								37℃，3.0hr	-	-	-	-	-	++	+++

注：-表示不凝集也不发生溶血；+表示凝集；++表示部分溶血；+++表示完全溶血。

Claims (9)

1.一种用于呼吸系统的药物粉针剂，它包含细辛脑与β-环糊精衍生物，所述的重量比为8∶8-400。

2、根据权利要求1所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂，其特征在于β-环糊精衍生物为羟丙基一β-环糊精。

3.一种用于呼吸系统的药物粉针剂，它包含细辛脑、β-环糊精衍生物和药用辅料，所述的重量比为8∶8-400∶0-10。

4.根据权利要求3所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂，其特征在于药用辅料为稳定剂或pH调节剂。

5.根据权利要求4所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂，其特征在于稳定剂为抗氧剂，抗氧剂为硫酸钠、维生素C或半胱氨酸。

6.根据权利要求4所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂，其特征在于pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。

7.一种用于呼吸系统的药物粉针剂，它包含细辛脑、β-环糊精衍生物和冻干赋型剂，所述的重量比为8∶8-400∶0-100。

8.根据权利要求7所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂，其特征在于冻干赋型剂为甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐或氯化钠。

9、一种实现权利要求1所述的一种用于呼吸系统的药物粉针剂的制备方法，包括下列步骤：取羟丙基-β-环糊精，加入注射用水溶解后，加入细辛脑，搅拌或研磨或超声使细辛脑溶解并形成包合物溶液，然后无菌过滤，分装至针用瓶中，经冷冻干燥，得细辛脑无菌冻干粉针剂。