CN1606441A - 新颖的苯并二呋喃咪唑啉和苯并呋喃咪唑啉衍生物及其用于治疗青光眼的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于降低眼内压并提供视神经保护的苯并二呋喃咪唑啉衍生物和苯并呋喃咪唑啉衍生物。

Description

新颖的苯并二呋喃咪唑啉和苯并呋喃咪唑啉衍生物 及其用于治疗青光眼的用途
                      发明背景
1. 发明领域
本发明涉及青光眼治疗和视神经保护的领域。更具体而言，本发明提供用于治疗青光眼、降低眼内压并提供视神经保护的新的化合物、组合物和方法。
2. 相关技术的描述
被称作青光眼的疾病状态的特征在于由视神经的不可逆损害导致的视觉功能永久性丧失。若干形态或功能不同的青光眼类型的特征通常都在于IOP升高，它被认为在原因方面与疾病的病理过程有关。眼压过高是一种眼内压升高，但没有发生明显的视觉功能丧失的疾病；这类患者被认为具有很高的最终发展成与青光眼有关的视觉丧失的危险。某些青光眼性视野丧失的患者具有相对较低的眼内压。这些所谓的眼压正常或眼压较低的青光眼患者也可受益于能够降低和控制IOP的药剂。如果能够早期检测出青光眼或眼压过高，并立即使用可有效降低升高眼内压的药物进行治疗，那么通常可改善视觉功能丧失或其渐进性恶化。已经被证实可有效降低眼内压的药物疗法包括减少房水产生的药剂和促进流出的药剂。这种疗法通常由局部(直接应用于眼)或口服这两种可能途径的其中一种来给药。
当用某些现有的青光眼疗法治疗时，有些个体对此反应不好。因此，仍然存在着对控制IOP的其它局部治疗剂的需要。
5-羟色胺(5-羟基色胺；5HT)是一种在肌体很多组织，包括眼中具有明确的神经递质功能的内源性生物胺[Zifa和Fillion 1992；Hoyer等，1994；Tobin等，1988]。
已知5HT可与至少7种主要的5HT受体(5HT1-5HT7)，以及这些家族的其它亚型相互作用，从而引发胞内生物化学事件，如最后导致终生物反应的第二信使(例如，cAMP，肌醇三磷酸)的刺激，例如，组织收缩或激素释放等[Hoyer等，1994；Martin等，1998]。5HT1家族的受体亚型与腺苷酰环化酶(AC)负偶联，并抑制cAMP的产生，而5HT4、5HT6、和5HT7受体与AC正偶联，并因此在被5HT激活时，刺激cAMP的产生[Martin等，1998]。5HT2家族的受体与磷脂酶C(PLC)正偶联，并因此产生肌醇磷酸，且当被激活从而介导5HT作用时，使胞内的钙流动。5HT3受体的独特之处在于它与门控钠、钾、和钙的离子通道偶联[Hoyer等，1994]。
具有5HT2激动剂活性的已知化合物通常已经被设计用于通过激活5-HT2C受体而治疗多种中枢神经系统(CNS)-相关病症，特别是用于治疗肥胖和抑郁。因此，已知的5HT2激动剂化合物的其中一个有效性质在于它们能够很容易地穿透血脑屏障。能够通过被动扩散很容易穿透血脑屏障的化合物通常是亲脂性分子，它不含可能阻碍这种扩散的极性官能团。
5-HT2激动剂用于在青光眼猴模型中控制IOP的应用已被公开(WO 00/16761)。已知α2肾上腺素受体激动剂也可被用作降低IOP的药剂。此外，已知具有5-HT1A激动剂活性的化合物还可用于治疗青光眼性视神经病(WO 0170223 A1)。直到本发明以前，还没有发现具有5-HT2A和/或5-HT1A激动剂活性以及α2-肾上腺素受体激动剂活性的单一化合物。
为了治疗眼病，期望局部给予能够停留在眼组织中且不会穿透血脑屏障并进入CNS的组合物。我们需要的是同时具有降低IOP效能和视神经保护活性的抗-青光眼药物。我们还期望这种化合物没有穿透血脑屏障的倾向。
                     发明概述
本发明通过提供苯并二呋喃咪唑啉衍生物和苯并呋喃咪唑啉化合物来降低IOP并提供视神经保护而克服现有技术的这些和其它缺点。更具体而言，本发明提供下式化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure A0282546400071
其中A、B和D独立选自N或C，其条件是A、B或D中至少一个为N；E为C或N；R为H或C1-4烷基；R2和R3独立为H、C1-3烷基、C2-3烯基，或者R2和R3共同可以构成5或6元环；X为氢、卤素、C1-4烷基、或CF3；且虚线键可以为单键或双键。优选该化合物是2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b’]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐。
另一方面，本发明提供含有上述化合物的组合物。该组合物最优选以局部眼用制剂的形式送递给眼睛。本发明的化合物可与眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、增渗剂、缓冲剂、氯化钠和水混合，形成含水、无菌的眼用混悬液或溶液，从而形成本发明的组合物。
优选将本发明的组合物配制成约pH5-8的局部眼用混悬液或溶液。上述本发明的化合物通常以0.01-5重量％，优选0.1-2重量％包含在这些制剂中。因此，就局部给药而言，根据有经验的临床医师的常规判断，每天1-4次，每次1-2滴，将这些制剂滴至眼睛表面。
本发明还提供一种通过在患者需要时，给予其治疗有效量的含上述结构化合物的组合物，从而在哺乳动物中降低眼内压并提供视神经保护的方法。在优选实施方案中，可将上述组合物局部(例如，局部、眼房内、或经由植入物)给予眼睛。
              优选实施方案的详细描述
出乎意料地是，人们已经发现对5HT2受体具有激动剂活性的5羟色胺能化合物可有效降低和控制升高的IOP和青光眼。此外，该化合物可提供神经保护活性，并用于治疗患有与神经元细胞死亡有关的眼病的人群。人们已经发现对5-HT2受体具有激动剂活性的5羟色胺能化合物可有效降低和控制正常及升高的IOP，并用于治疗青光眼，见共同拥有的与此有关的待决申请PCT/US99/19888。
作为5-HT2受体激动剂的化合物是已知的，并具有多种应用，主要用于与中枢神经系统(CNS)有关的疾病或病症。美国专利US5,494,928公开了某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它们属于5-HT2C激动剂，用于治疗强迫症和其它源于CNS的人格障碍。美国专利US5,571,833公开了色胺衍生物，它们属于5-HT2激动剂，用于治疗门静脉高血压和偏头痛。美国专利US5,874,477公开了一种使用5-HT2A/2C激动剂治疗疟疾的方法。美国专利US5,902,815公开了5-HT2A激动剂用于预防NMDA受体机能减退的副作用的用途。WO98/31354 A2公开了5-HT2B激动剂用于治疗抑郁和其它CNS疾病。据报道，5-HT2A受体对激动剂的反应是引起致幻活性的主要活性，而其中可能较少涉及5-HT2C受体(Fiorella等，1995)。
5-羟色胺能5-HT1A激动剂已经被报道用于动物模型中的神经保护，这些药剂中有很多已经被评估用于治疗其它适应症中的急性中风。这类化合物已经被公开用于治疗青光眼(降低和控制IOP)，见，例如WO98/18458和EP 0771563 A2。Osborne等教导了8-羟基二丙胺四氢萘(8-OH-DPAT)(a5-HT1A激动剂)可降低兔IOP(Osborne等，1996)。Wang等公开了5-甲基哌胺甲尿啶，一种α1A拮抗剂和5-HT1A激动剂，可降低猴的IOP，但这是由于它的α1A受体活性(Wang等，1997；Wang等，1998)。且，5-HT1A拮抗剂被公开用于治疗青光眼(升高的IOP)(例如，WO 92/0338)。此外，DeSai等(WO 97/35579)和Macor等(U.S.5,578,612)公开了5-HT1和5-HT1样激动剂用于治疗青光眼(升高的IOP)的用途。这些抗-偏头痛化合物是5-HT1B，D，E，F激动剂，例如舒马曲坦和那拉曲坦及相关化合物。
本发明提供具有α2肾上腺素受体激动剂活性和5-HT2A及5-HT1A活性的化合物，它具有下列通式I的结构及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式I
其中A、B和D独立选自N或C，其条件是A、B或D中至少一个为N；E为C或N；R为H、C1-4烷基；R2为H、C1-3烷基、或C2-3烯基；R3为H、C1-3烷基、或C2-3烯基；或者R2和R3共同构成5或6元环；X选自氢、卤素、C1-4烷基、CF3；虚线键可以为单键或双键。在优选实施方案中，本发明的化合物是2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b’]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐。
ES 323985讨论了羟甲唑啉目前被用于鼻子减充血，并以眼用溶液的形式减轻眼睛充血。虽然ES 323985讨论了羟甲唑啉降低IOP的活性，但没有讨论羟甲唑啉用于降低IOP和视神经保护的用途。此外，羟甲唑啉不属于苯并呋喃，这是因为它缺少呋喃取代基和/或醚取代基(Wang等，1993)。此外，在ES 323985或Wang的文章中没有公开所要求保护的化合物。
应认识到，通式I的化合物可含有一个或多个手性中心。本发明包括所有的对映异构体、非对映异构体、及其混合物。
在上述定义中，取代基中的碳原子总数由Ci-j前缀表示，其中数值i和j限定碳原子数；该定义包括直链、支链、和环状烷基或(环烷基)烷基。
重要的是，应认识到当被引入到所示结构单元中时，取代基可单个或多个存在。例如，卤素取代基是指氟、氯、溴、或碘，它可表示与之连接的单元可被一个或多个卤素原子取代，这些卤素原子可以相同或不同。
本发明的化合物可全身或局部给予眼睛(例如，局部、眼房内、或经由植入物)。优选将该化合物引入到局部眼用制剂中，从而送递给眼睛。该化合物可与眼科可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、增渗剂、缓冲剂、氯化钠、和水组合形成水性无菌眼用混悬液或溶液。眼用溶液制剂可通过将化合物溶解在生理可接受的等渗含水缓冲剂中而制备。此外，眼用溶液可含有眼科可接受的表面活性剂，从而有助于溶解化合物。此外，眼用溶液可含有增粘剂，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以延长制剂在结膜囊中的停留。还可使用胶凝剂，包括但不限制于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏剂，可将活性成分与防腐剂在适宜的载体，如矿物油、液态羊毛脂、或白凡士林中混合。按照类似眼用制剂的已公开配制方法，可通过将活性成分悬浮于从卡波姆-940等制备的亲水性基质中而制备无菌眼用凝胶剂；其中可掺入防腐剂和张力剂。
优选将本发明的化合物配制成约pH5-8的局部眼用混悬液或溶液。该化合物通常以0.01-5重量％，优选0.1-2重量％包含在这些制剂中。因此，就局部给药而言，根据有经验的临床医师的常规判断，每天1-4次，每次1-2滴，将这些制剂滴至眼睛表面。
所述化合物还可与其它降低IOP的药剂，如，但不限制于，β-阻断剂、前列腺素、碳酸酐酶抑制剂、和缩瞳剂联合使用。所述化合物还可与治疗青光眼的其它药剂，如，但不限制于，钙通道阻断剂和NMDA拮抗剂联合使用。这些药剂可局部，但通常是全身给药。
下列实施例用于举例说明本发明的优选实施方案。本领域那些技术人员应当认识到，按照本发明人所发现的技术描述的、在实施例中公开的技术可在本发明的实践中很好地发挥作用，并因此被认为构成本发明实践的优选方式。然而，根据本发明公开的内容，本领域那些技术人员应认识到，在不背离本发明精神和范围的前提下，可对已经公开的具体实施方案进行很多改变，并仍然获得同样或相似的结果。
实施例1：2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b’]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐 的合成流程
本发明化合物的例子可通过流程1描述的合成途径制备。简单地说，在有机碱，优选吡啶存在的条件下，在溶剂，如二氯甲烷中，用亚硫酰氯处理商购的双乙醇醚，从而形成 2。在路易斯酸，如氯化锌存在的条件下，在溶剂，如乙酸中，用溴将卤化醚 2溴化，产生化合物 3。-40-0℃时，在溶剂，如二噁烷或四氢呋喃中，用正-丁基锂将二-溴化物环化成 4。在氯化锡存在的条件下，在惰性溶剂，如二氯甲烷中，用二氯甲基甲醚进行甲酰化，从而产生 5。在溶剂，如乙醇或异丙醇中，用氢硼化钠将醛还原成醇 6。在吡啶存在的条件下，在溶剂，如二氯甲烷中，通过用亚硫酰氯处理而将醇转化成氯化物 7。40-80℃时，通过使7与氰化钠在溶剂，如DMSO中反应而形成腈 8。0-20℃时，用溴和乙酸的混合物将腈溴化，产生化合物 9。80-130℃时，在溶剂，如二噁烷中，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)将双二氢呋喃还原，产生化合物 10。在乙醇和醚的溶液中，用氯化氢气处理腈 10，产生亚氨酯 11。在乙醇中，用乙二胺将亚氨酯环化，并在乙醇中，用盐酸将该产物转化成咪唑啉苯并呋喃的盐酸盐 12。
流程1
Figure A0282546400121
实施例2：2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐
2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐是通过下述多步过程制备的。
步骤A：1，4-双(2-氯乙氧基)苯
将双(2-羟乙基)氢醌(50g，0.25mol)溶解在500ml CH2Cl2中，冷却至0℃，滴加吡啶(48ml，0.6mol)和亚硫酰氯(41ml，0.58ml)，使温度不超过5℃。将混合物加热至室温，搅拌过夜。将溶剂的体积减至150ml。缓慢加入含水的2N HCl(150ml)，层分离。用CH2Cl2(3×100ml)萃取含水层。用2N HCl(150ml)，饱和NaCl溶液(150ml)洗涤结合有机层，在无水MgSO4上干燥，过滤并蒸发成白色固体。从乙醇中重结晶，产生一种白色固体(73g)。CIMS m/z 236(M+H)+。
步骤B：1，4-双(2-氯乙氧基)-2，5-二溴苯
将1，4-双(2-氯乙氧基)苯(40g，0.17mol)悬浮在乙酸(400ml)中，加入氯化锌(56g，0.41mol)。向混悬液中滴加溶解在乙酸(80ml)中的溴(57，0.36mol)溶液1.5小时。室温搅拌反应物过夜，在这段时间内形成沉淀物。过滤固体，用乙酸和乙醇洗涤并干燥。获得结晶的白色产物(45g)。CIMS m/z 393(M+H)+。
步骤C：2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
在氮气下，将溶解于干THF(300ml)中的1，4-双(2-氯乙氧基)-2，5-二溴苯(15g，0.036mol)溶液冷却至0℃。通过注射器非常迅速地将2.5M正-丁基锂的己烷(30ml，0.075mol)溶液加入到充分搅拌的溶液中。0℃搅拌反应混合物10分钟，在真空中除去溶剂。将残留物在醚(300ml)和水(200ml)之间分配。用水(200ml)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并过滤。在旋转蒸发器上蒸发该溶液，直到形成固体。将固体过滤并干燥，产生4.3g的2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃。CIMSm/z 163(M+H)+。
步骤D：4-甲酰基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
0℃时，在N2下，将氯化锡(IV)(11.7ml，0.1mol)通过注射器加入到溶解于300ml干CH2Cl2中的2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(12.6g，0.078mol)溶液中，搅拌混合物5分钟。将溶解于20ml CH2Cl2中的二氯甲基甲醚(7ml，0.078mol)滴加到混合物中10分钟。搅拌混合物30分钟后，通过加入100ml冰水而终止反应。用CH2Cl2(2×100ml)萃取含水层。混合有机层，并用3N HCl(3×150ml)、H2O(200ml)、及饱和NaCl溶液(200ml)洗涤所得溶液，在无水MgSO4上干燥，过滤，并蒸发成白色固体。从CH2Cl2-己烷中重结晶，产生12.2g黄色固体。CIMS m/z191(M+H)+。
步骤E：4-羟甲基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
将溶解于40ml 90％乙醇中的NaBH4(2g，0.053mol)溶液滴加到溶解于200ml EtOH中的4-甲酰基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(10g，0.053mol)溶液中。室温搅拌该溶液30分钟，60℃搅拌10分钟。冷却至0℃后，加入5ml 1N HCl，并将溶剂蒸发掉。向残留物中加入乙酸乙酯(80ml)，并用H2O(50ml)、饱和NaCl溶液(50ml)洗涤所得混合物，在无水MgSO4上干燥，过滤并蒸发成残留物。将残留物在硅胶上层析，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，产生7.5g 4-羟甲基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃白色固体。CIMS m/z193(M+H)+。
步骤F：4-氯甲基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
将吡啶(4ml，0.05mol)加入到溶解于50ml CH2Cl2中的4-羟甲基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(4g，0.021mol)溶液中，并将混合物冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(3.5ml，0.048mol)。将所得混合物加热至室温，搅拌6小时。冷却后，用1N NaOH(2×50ml)、饱和NaCl溶液(100ml)洗涤混合物，在无水MgSO4上干燥，过滤，并蒸发成残留物。将残留物在硅胶上层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，产生2.5g白色固体。CIMS m/z211(M+H)+。
步骤G：4-乙腈-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
70℃时，将溶解于20ml DMSO中的4-氯甲基-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(2g，0.01mol)溶液滴加到溶解于20ml DMSO中的氰化钠(0.75g，0.015mol)溶液中。70℃搅拌该混合物40分钟。冷却后，加入50ml冰水。过滤所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，产生白色固体8(1.4g)。CIMS m/z 202(M+H)+。
步骤H：4-乙腈-8-溴-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
15℃时，将溶解于10ml乙酸中的溴(1.1g，0.007mol)滴加到溶解于20ml乙酸中的4-乙腈-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(1.4g，0.007mol)混悬液中。15℃时，搅拌该混合物15分钟。过滤所形成的沉淀物，用乙酸和乙醇洗涤并干燥，产生1.4g白色固体产物。CIMS m/z281(M+H)+。
步骤I：4-乙腈-8-溴-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃
将溶解于70ml二噁烷中的DDQ溶液滴加到溶解于70ml二噁烷中的4-乙腈-8-溴-2，3，6，7-四氢苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(1.4g，0.005mol)溶液中。将该混合物搅拌回流24小时。冷却后，过滤所形成的沉淀物，并用二噁烷洗涤。将滤液蒸发成残留物，经过硅胶层析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，产生0.61g的白色固体10。CIMS m/z277(M+H)+，mp 169-170℃。
步骤J：(8-溴-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐
0℃时，使过量的干燥HCl气体通过溶解于50ml无水乙醚和3ml无水乙醇中的4-乙腈-8-溴-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃(0.6g，0.0022mol)溶液。0℃搅拌所得混合物1小时，室温搅拌过夜。过滤收集所形成的白色固体，用乙醚洗涤并干燥，产生结晶产物(0.6g)。ESMS m/z323(M+H)+，mp239-240℃(分解)。
步骤K：2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐
0℃时，将溶解于无水乙醇(5ml)中的乙二胺(0.8ml，0.012mol)溶液滴加到溶解于无水乙醇(50ml)中的(8-溴-[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.54g，0.0015mol)混悬液中。0℃搅拌所得混合物1小时，然后回流20分钟。蒸发溶剂，将残留物溶解在20ml乙醇中。将1N HCl的乙醚溶液加入到上述溶液中，达到pH3，室温搅拌该混合物过夜。过滤所形成的白色固体(0.4g)，干燥，并从MeOH/乙醚中重结晶，得到产物(0.32g)。APCIMS m/z320(M+H)+，mp264-265℃(分解)。1H NMR(CDCl3)□8.21-8.19(s，2H)，7.43(s，1H)，7.08(s，1H)，4.47(s，2H)，3.83(s，4H)，3.32(s，2H)，13C NMR(CDCl3)□168.10(C)，149.45(C)，148.49(C)，147.99(CH)，147.63(CH)，126.26(C)，126.13(C)，106.64(CH)，106.53(CH)，106.24(C)，93.40(C)，44.24(CH2)，24.15(CH2)。Anal.(C14H11BrN2O2·HCl)，计算值：C，47.29％；H，3.40％；N，7.87％；测定值：C，47.05％；H，3.56％；N，7.98％。
                 实施例3  5-HT2受体结合测定法
为了测定5羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对亲和性，按照下面所述，利用稍作改变的文献过程(Johnson等，1987)测定它们与激动剂放射性配体[125I]DOI竞争结合脑5-HT2受体的能力。在没有或有美赛西平(10μM终浓度)存在的条件下，将分散在50mM TrisHCl缓冲液(pH7.4)中的死后大鼠大脑皮质匀浆的等分试样(400μl)与[125I]DOI(80μM终浓度)一起培养，以便分别确定0.5ml总体积中总的和非特异性结合。23℃时，在聚丙烯试管内培养测定混合物1小时，并使用冰冷的缓冲液，通过在预先浸泡于0.3％聚乙烯亚胺中的Whatman GF/B玻璃纤维滤膜上进行快速真空过滤而终止测定。用供试化合物(不同浓度)替换美赛西平。通过β计数器上的闪烁光谱测定滤膜结合的放射性。使用非线性迭代曲线拟合计算机程序分析数据(Bowen等，1995)对数据进行分析，从而测定化合物的亲和性参数。将抑制[125I]DOI结合达最大值50％所需的化合物浓度称作IC50值或Ki值。如果IC50或Ki值≤50nM，则认为该化合物对5-HT2受体具有较高的亲和性。
    实施例4  5-HT2功能测定：磷酸肌醇(PI)转化测定法
5羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对激动剂活性可通过化合物激活磷脂酶C的能力，利用其刺激[3H]肌醇标记的A7r5大鼠血管平滑肌细胞中[3H]肌醇磷酸产生的能力而体外测定。这些细胞在培养平板上生长，在5％CO2和95％空气的湿润大气中维持，且每半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖，并补充了2mM谷酰胺、10μg/ml庆大霉素、和10％胎牛血清的Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)。为了达到进行磷酸肌醇(PI)转化实验的目的，按照先前所述在24孔平板上培养A7r5细胞(Griffin等，1998)。使融合的细胞与0.5ml不含血清培养基中的1.5μCi[3H]-肌醇(18.3 Ci/mmol)接触24-30小时。然后用含有10mM LiCl的DMEM/F-12冲洗细胞一次，接着于37℃时，在1.0ml相同培养基中与供试药剂(或作为对照的溶剂)一起培养1小时，之后吸出培养基，并加入1ml冷的0.1M甲酸以终止反应。按照先前所述(Griffin等，1998)，在AG-1-X8柱上对[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)进行层析分离，其中依次使用H2O和50mM甲酸铵洗涤，然后用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸铵洗脱总的[3H]-IPs部分。收集洗脱液(4ml)，与15ml闪烁液混合，并通过在β-计数器进行闪烁计数而测定总的[3H]-IPs。通过Origin Scientific Graphics软件(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲线拟合函数分析浓度-反应的数据，从而测定激动剂效能(EC50值)和功效(Emax)。将5-羟色胺(5-HT)用作阳性对照(标准)激动剂化合物，并将供试化合物的功效与5-HT的功效(设为100％)进行比较。将刺激[3H]-IPs产生达最大反应50％所需的化合物浓度称作EC50值。如果在本功能测定法中，EC50值≤1μM，那么认为该化合物是有效的激动剂，如果其功效大于5-HT功效的80％，那么认为该化合物是完全的激动剂。
上述过程用于产生表1中所示的数据。
        表1.5-HT2受体结合及功能数据
化合物  IC50，nM  EC50，nM 功效(Emax，％)
(R)-DOI  0.46  277 82
实施例1  4.0  967 30
实施例5.有意识猕猴的激光照射(高眼压)眼睛中的急性IOP反应
眼内压(IOP)可在用0.1％丙美卡因进行轻微角膜麻醉后，用Alcon Pneumatonometer测定。每次测量后，用盐水洗涤眼睛。在进行基线IOP测量后，将供试化合物以30μL的等分试样滴注到9只猕猴的右眼中。将载体滴注到另外6只动物的右眼中。随后，在第1、3、和6小时测量IOP。
             实施例6  5-HT1A受体结合测定法
5-HT1A结合研究是用(3H)8-OH DPAT作为配体，使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的人克隆受体进行的。将表达克隆5-HT1A受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)的细胞膜(由Biosignal，Inc.，Montreal，Canada制造，用于NEN)在约40ml体积的50mM TrispH7.4中匀化5秒。利用Beckman Biomek 2000机器人(BeckmanInstruments，Fullerton，CA)进行药物稀释。27℃时，在相同的缓冲液中，用膜制品、供试化合物、和0.25nM[3H]8-OH-DPAT(NEN，Boston，MA)培养1小时。测定是通过在预先浸泡于0.3％聚乙烯亚胺中的Whatman GF/B玻璃纤维滤膜上进行快速真空过滤而终止的。结合放射性是用液体闪烁光谱测定法测量的。利用非线性曲线拟合程序对数据进行分析(Sharif等，1999)。
配体结合研究还可使用来源于小牛和大鼠脑(局部来源)的膜制品以及人皮质膜进行。将特定的脑部区解剖下来，在10个体积的0.32M蔗糖中匀化，700xg离心10分钟。43,500xg离心所得上清液10分钟，利用10秒的polytron处理，使颗粒状物重悬浮在50mMTris-HCl(pH7.7，25℃)中。将等分试样在-140℃贮存。为了除去内源性5-羟色胺，在进行实验前，37℃时培养该制品10分钟。使用Brandel细胞收集器，通过在Whatman GF/C滤膜上进行快速过滤而终止测定培养。利用Cheng-Prusoff方程(De Vry等，1998)计算Ki值。
            实施例7  5-HT1A功能测定法
可使用各种方法测定本发明化合物的功能，从而评估5-HT1A激动剂的功能活性。其中一个这类的测定法是用雄性Sprague-Dawley大鼠的海马切片，测量福斯高林-刺激的腺苷酸环化酶的抑制而进行的(Lopez-Rodriguez等，1999；Morin等，1991；De Vry等，1998)。25℃时，将大鼠海马膜在25个体积、含有1mM EGTA、5mM EDTA、5mM二硫苏糖醇、和20mM Tris-HCl，pH7.4的0.3M蔗糖中匀化。1,000xg离心匀浆10分钟。随后，39,000xg离心上清液10分钟。以大约1mg/ml的蛋白浓度将所得颗粒状物重悬浮在匀化缓冲液中，-140℃贮存等分试样。使用前，将膜在Potter-Elvehjem匀化器中再次匀化。将50μl膜混悬液(50μg蛋白)加入到含有100mM NaCl、2mM乙酸镁、0.2mMATP、1mM cAMP、0.01mM GTP、0.01mM福斯高林、80mMTris-HCl、5mM磷酸肌酸、0.8U/μl肌酸磷酸激酶、0.1mM IBMX、1-2μCiα-[32P]ATP的培养缓冲液中。通过向培养混合物(30℃时，预加热5分钟)中加入膜溶液而开始与供试化合物的培养(10分钟、30℃)。[32P]cAMP是按照Salomon的方法测量的(Salomon，1979)。蛋白是用Bradford测定法测量的(Bradford 1976)。
功能活性还可按照Schoeffter等(1997)的方法，在重组人受体中测定。用重组人5-HT1A受体转染的HeLa细胞在24孔平板中生长至融合。用1ml含有(以mM计)NaCl 130、KCl 5.4、CaCl2 1.8、MgSO40.8、NaH2PO4 0.9、葡萄糖25、Hepes 20，pH7.4、和酚红5mg/l的Hepes-缓冲生理盐水洗涤细胞。37℃时，用溶解于0.5ml生理盐水中的6μCi/ml[3H]腺嘌呤(23Ci/mmol，Amersham，Rahn AG，Zurich，瑞士)标记细胞2小时。随后用含有1mM异丁基甲基黄嘌呤的1ml缓冲生理盐水洗涤平板2次。在有或没有10μM福斯高林和供试化合物存在的条件下，在1ml该溶液中培养细胞15分钟(37℃)。然后除去缓冲液，加入1ml含有0.1mM cAMP和0.1mM ATP的5％三氯乙酸(TCA)提取样品。4℃30分钟后，将TCA提取物在Dowex AG 50W-X4和氧化铝柱(Salomon，1991)上层析分离。环AMP的产生是根据[3H]cAMP/([3H]cAMP+[3H]ATP)的比值计算的。
             表2.5-HT1A受体结合及功能数据
化合物  IC50，nM  EC50，nM  功效(Emax，％)
(R)-8-OH-DPHAT  0.52  2.6  102
实施例1  6.4  110  94
           实施例8  α-2肾上腺素能受体测定法
细胞培养。进行α-2A测定时，HT29人无性系腺癌细胞是在5％CO2/95％空气的湿润大气下，在补充了10％(v/v)热灭活胎牛血清的McCoy′s 5A改进培养基中生长。在48孔平板中，用0.5％胰蛋白酶/5.3mM EDTA再次培养细胞，约4天后达到溶液。在进行融合细胞测定前24小时，用新鲜培养基替换生长培养基，以避免营养物耗尽。
环AMP功能测定法。用0.5ml 15mM Hepes-缓冲DMEM(DMEM/F12)洗涤HT29细胞的融合培养物2次，然后与含0.25mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)的0.5ml DMEM/F12培养20分钟。在这个阶段结束时，加入适当连续稀释的α2-肾上腺素能激动剂，再培养该细胞10分钟。然后加入适宜浓度的福斯高林(对于HT29细胞而言为4μM)，再培养该细胞10分钟。培养期结束时，吸出培养基，加入150μl 0.1M乙酸，pH3.5。4℃培养平板20分钟。然后加入220μl 0.1M乙酸钠，pH11.5-12。-20℃贮藏平板。之后，使用商购的cAMP ELISA试剂盒量化在受体测定法中产生的cAMP量。在所有这些α-2受体测定法中，对cAMP产生的抑制都反映了一种受体-介导的过程。
            表3.α2A受体结合及功能数据
    化合物     EC50，nM     功效(Emax，％)
    溴莫尼定     22     100
    实施例1     110     62
根据本发明公开的内容，在没有不适当实验的前提下，这里公开和要求保护的所有组合物和/或方法都可制造和实施。当已经在优选实施方案中描述了本发明的组合物和方法时，在不背离本发明的概念、精神和范围的前提下，对组合物和/或方法以及方法的步骤或方法步骤的顺序进行改变对于本领域那些技术人员而言是显而易见的。更具体而言，很显然可用化学和结构相关的某些药剂替换这里所述的药剂而获得相似的结果。对于本领域那些技术人员显而易见的所有这种替换和改变都被认为在由权利要求所限定的本发明精神、范围和概念内。
参考文献
下列参考文献特别引入此处作为参考，在某种程度上，它们提供对这里提出那些进行补充的举例性过程或其它详细内容。
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Claims (16)

1.下式化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
其中A、B和D独立选自N或C，其条件是A、B或D中至少一个为N；
E为C或N；
R为H或C1-4烷基；
R2和R3独立为H、C1-3烷基、C2-3烯基，或者R2和R3共同可以构成5或6元环；
X为氢、卤素、C1-4烷基、或CF3；且
虚线键可以为单键或双键。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物为2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b’]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐。
3.一种用于降低眼内压并提供视神经保护的方法，包括在患者需要时给予其治疗有效量的含下式化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的组合物：
其中A、B和D独立选自N或C，其条件是A、B或D中至少一个为N；
E为C或N；
R为H或C1-4烷基；
R2和R3独立为H、C1-3烷基、C2-3烯基，或者R2和R3共同可以构成5或6元环；
X为氢、卤素、C1-4烷基、或CF3；且
虚线键可以为单键或双键。
4.权利要求3的方法，其中该化合物是2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b″]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐。
5.一种用于降低和控制正常或升高的眼内压并提供视神经保护的组合物，它含有下式化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
其中A、B和D独立选自N或C，其条件是A、B或D中至少一个是N；
E为C或N；
R为H或C1-4烷基；
R2和R3独立为H、C1-3烷基、C2-3烯基，或者R2和R3共同可以构成5或6元环；
X为氢、卤素、C1-4烷基、或CF3；且
虚线键可以为单键或双键。
6.权利要求5的组合物，其中该化合物是2-(8-溴-苯并-[1，2-b；4，5-b″]二呋喃-4-基)咪唑啉盐酸盐。
7.权利要求6的组合物，进一步包含眼科可接受的防腐剂。
8.权利要求6的组合物，进一步包含眼科可接受的表面活性剂。
9.权利要求6的组合物，进一步包含增粘剂。
10.权利要求9的组合物，其中所述增粘剂选自羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。
11.权利要求6的组合物，进一步包含眼科可接受的防腐剂、眼科可接受的表面活性剂和至少一种增粘剂。
12.权利要求6的组合物，它进一步被定义为具有约pH5-8的局部眼用混悬液或溶液。
13.权利要求12的组合物，其中该化合物的浓度为0.01％-5重量％。
14.权利要求13的组合物，其中该化合物占所述组合物的0.25％-2重量％。
15.权利要求6的组合物，进一步包含至少一种选自β-阻断剂、前列腺素、碳酸酐酶抑制剂和缩瞳剂的药剂。
16.权利要求6的组合物，进一步包含至少一种选自钙通道阻断剂和NMDA拮抗剂的药剂。
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