TW593302B - Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma - Google Patents

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Description

玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屑之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明）
C發明戶斤屬之技術領域I 發明領域 本發明係關於腈光眼治療及眼神經保護的領域。更特 5 別的是，本發明提供一種用來治療腈光眼、降低眼壓及提 供神經保護之新穎的化合物、組合物及方法。 I：先前技術】 發明背景 稱為腈光眼的疾病狀態之特徵為由於對視神經有不可 10 逆的損傷而永久喪失視覺功能。數種在形態學上或功能性 上可區別的腈光眼型式之典型特徵為提高的IOP(其視為與 疾病的病理學病程有相關的因果關係）。眼壓過高為一種 眼壓提高但是無發生明顯的視覺功能喪失之症狀；此些患 者視為對最後發展成與喪失視力有關的腈光眼有高的風險 15性。某些具有腈光眼範圍喪失的患者具有相當低的眼壓。 如此稱為正常張力或低張力的這些腈光眼患者亦可從降低 〃及控制1〇p的藥劑獲得利益。若早期偵测到腈光眼或眼壓 過高且立即以有效減低提高的眼壓之藥療法治療，通常可 改善視覺功能喪失或逐漸惡化。已証明可有效減低眼壓的 20藥物治療包括減少眼前房水產生的藥劑及增加流出容易的 藥劑二者。此治療通常利用二種可能的途徑之一種給藥， 局部（直接塗敷至眼睛）或口服。 有某些個體當以某些存在的腈光眼治療法治療時會有 不良反應。因此’已需要其它可控制I0P局部的治療藥物 593302 玖、發明說明 血清素（5-羥基色胺；5HT)為一種在許多身體組織（包 括眼睛）中具有良好明確的神經傳送素功能之内生性生物 產生的胺[曰乏（Zifa)及費里昂（Fiilion)1992 ;厚宜而 5 (Hoyer)等人 1994 ;托賓（Tobin)等人 1988]。
5HT已知可與至少7種主要的5HT受體（5HTr5HT7)及 在這些家族中額外的亞型互相作用，以起動細胞内的生化 事件（諸如刺激第二信息（例如cAMP、三攝酸肌醇酯））而最 終導致最後生物反應，例如，組織收縮或激素釋放等等[ 10厚宜而等人1994 ;馬汀（Martin)等人1998]。當由5HT活化
時，在5HT!家族中的受體亞型會負結合至腺苷醯基環化酶 (AC)且造成抑制CAMP產生，然而5HT4、5HT6及5HT7受體 則正結合至AC，因此刺激CAMP製造[馬汀等人1998]。當 經活化以調節5HT效應時，在5ht2家族中的受體會正結合 15至磷脂酶C(PLC)，因此會產生磷酸肌醇酯類及移動細胞内 的鈣。5HT3受體獨特而會結合至可限制鈉、鉀及鈣之離子 通道[厚宜而等人1994]。 熟知的具有5HT2同效劑活性之化合物已典型地設計來 治療許多中央神經系統（CNS)相關的症狀，特別是用來治 2〇療肥胖及抑鬱，其藉由活化5_ΗΤχ受體。因此，熟知的 5ΗΤ2同效劑化合物之一種想要的性質為它們容易穿透血腦 屏障。容易藉由惰性擴散穿透血腦屏障之化合物通常為親 油性分子，其不包含可阻礙此擴散之極性官能基團。 已在猴子胯光眼模型中建立使用5_ητ2同效劑來控制 7 593302 玖、發明說明 I〇P(WO 00/1676 1)。α2腎上腺素能受體同效劑亦熟知將其 使用作為ΙΟΡ降低藥劑。亦熟知的是具有5-ΗΤια同效劑活 Is生的化合物可有用地用來治療腈光眼的視神經病變（w〇 0170223 AD。直到本發明為止，並無熟知同時具有5_ 5 HLa及/或5-ΗΤ1Α同效劑活性與h腎上腺素能受體同效劑 活性之單一化合物。 為了治療眼睛疾病，想要的是局部給藥將餘留在眼睛 組織中而不穿過血腦屏障進入CNS的組合物。所需要的為 具有IOP降低效力及眼神經保護活性二者之抗腈光眼藥物 10 。亦想要的為此化合物將不具有穿過血腦屏障之傾向。 I：發明内容3 發明概要 本發明可克服先述技藝的這些及其它缺點，其藉由提 供苯并二咬喃味唾琳衍生物類及苯并吹喃味唾啡化合物類 15來降低101>且提供神經保護。更特別地，本發明提供下式 之化合物：
其中A、B及D可各自獨立地選自於，其限制條 件為Α、Β—至少—個為Ν·，Ε可為C或N; R可為H3tCl.4 烷基；R2及R3可各自獨立地為H、c^基、CL基；或 ㈣可一起形成5或6員環；X可為氫、函素、Cl.4院基 8 20 593302 玖、發明說明 或CF3 ;及虛線的鍵結可為單鍵或雙鍵；及醫藥上可接為 的鹽類及溶劑化物類。較佳的化合物為2_(8-溴_苯并2 b，4,5-b’]二π夫喃_4-基）0米唾琳鹽酸。 在另一個觀點中，本發明提供一種包含上述描述的化 5合物之組合物。該些組合物的最佳形式為用來傳遞至眼睛 的局部眼藥配方。本發明之化合物可與眼科學可接受的防 腐劑類、表面活性劑類、黏度增強劑類、滲透增強劑類、 緩衝劑類、氯化鈉及水結合，以形成水性而無菌的眼用懸 浮液或溶液，以形成本發明之組合物。 10 本發明之組合物較佳地配製成p Η約5至8之局部眼用懸 夺液或溶液。如上所述，本發明之化合物正常來說將以 • 01%至5重量％的量包含在這些配方中，但是較佳的量為 0.1%至2重量％。因此，可根據熟練的臨床醫生之例行判 斷以每天輸送1至4次，每次局部提供丨至2滴的這些配方至 15 眼睛表面。 本發明進一步提供一種可在哺乳動物中降低眼壓且可 提供眼神-經保護的方法，其藉由給藥至需要治療之患者一 有效量包含具有如上所述的結構之化合物的組合物。在較 佳的具體實施例中，可局部給藥該組合物至眼睛（例如， 20局部地、眼房内地（intracamerally)或經由植入）。 t實施方式】 較佳實施例之詳細說明 未預期地發現在5HT2受體處具有同效劑活性之血清素 激活的化合物可有效地降低及控制提高的IOP和腈光眼。 9 593302 玖、發明說明 此外，該些化合物可提供神經保護活性且可有用地用來治 療罹患與神經元細胞死亡相關的眼睛疾病之人士。已發現 在5-HT2受體處具有同效劑活性之血清素激活的化合物可 有效地降低及控制正常及提高的IOP，且可有用地用來治 5 療勝光眼’參見共同擁有之共審查中的申請案， PCT/US99/19888。 可在5_HT2受體處作為同效劑之化合物已熟知且已顯 示出具有多種效用’其主要用於與中央神經系統（CNs)相 關的病症或症狀。美國專利5,494,928揭示出某種引嗓_ 10基）_乙胺衍生物類，其為5-HT2C同效劑而用來治療強迫 觀念及強迫行為的病症及其它CNS衍生的人格障礙。美國 專利5,571，833揭示出一些色胺衍生物類，其為5_ht2同效 劑而用來治療門靜脈性高血壓及偏頭痛。美國專利 5,874,477揭示出一種使用5-町2八/2(：同效劑來治療癔疾的方 15 法。美國專利5,902,815揭示出使用5-HT2A同效劑來防止 NMDA受體機能減退之副作用。w〇 98/3 1354A2揭示出一 些可用來治療抑鬱及其它CNS症狀的5-HT2B同效劑。在5-HTm受體處的同效劑反應之主要活性反應經報導為可引起 幻覺活性，而較少可能牽連到5-HT2C受體（費歐雷拉 20 (Fiorella)等人 1995)。
血清素激活的5-HT1A同效劑已報導可在動物模型中作 為神經保護，且這些藥劑許多已在其它跡象當中評估用來 治療急性中風。此種類的化合物已揭示可用來治療腈光眼 (降低及控制IOP)，參見例如，WO 98/18458及EP 10 593302 玖、發明說明 0771 563 A2。歐斯波美（Osborne)等人教導8-羥基二丙基胺 基萘滿（8-OH-DPAT)(—種5-HT1A同效劑）可減低兔子的 I〇P(歐斯波美等人1996)。王（Wang)等人揭示出5-甲基哌胺 甲尿啶、α1Α拮抗劑及5-HT1A同效劑可降低猴子的ι〇ρ，但 5 是由於其α1Α受體活性（王等人1997 ;王等人1998)。同樣地 ，已揭示出5-ΗΤ1Α拮抗劑類可有用地用來治療勝光眼（提 咼的Ι0Ρ)(例如W0 92/0338)。再者，狄沙伊（DeSai)等人 (WO 97/35579)及馬扣（Macor)等人（U.S. 5,578,612)揭示出 使用5-11丁1及5-HTVlike同效劑來治療腈光眼（提高的iQp)。 10 這些抗偏頭痛化合物為5-HT1B，D，E F同效劑，例如，舒馬趨 坦（sumatriptan)及那拉趨坦（naratriptan)及相關的化合物。 本發明提供一種具有(X2腎上腺素能受體同效劑活性 與5-HT2A&5-HT1A活性之化合物，其具有一般結構式I。
式I
3〇 R3· R2
15 X 其中A、B及D可各自獨立地選自於醚n、C，其限制 條件為A、B或D至少一個為N; E可為C或N ; R可為H、C! 4烧基；R2可為H、Cb3烧基或C2_3婦基；R3可為η、cN3烧 基或C2·3婦基；或R2及R3可一起形成5或6員環；X可選自 20 於氫、鹵素、Cw烷基、CF3 ;虛線鍵結代表可存在於此鍵 結位置的單鍵或雙鍵；及醫藥上可接受的鹽類及溶劑化物 11 593302 玖、發明說明 類在較佳的具體實施例中，本發明之化合物為2-(8-溴 苯并-H.2-b ; 4,5-b，]二呋喃-4-基）咪唑啉鹽酸。 ES 323985討論現在使用來解除鼻充血及眼用溶液以 減輕紅眼的經間㈣。雖然ES323985討論經間料的降低 5 I〇P活性，但其並不討論使用羥間唑啉來降低IOP及眼神經 保4。再者，當羥間唑啉缺乏呋喃取代基及/或醚取代基 ^ /、不為笨并峡喃（王専人I"3)。再者，在ES 323985或 王中並無揭示聲稱的化合物。 已了解的疋式I之化合物可包含一個或多個對掌中心 10。本發明考慮全部的鏡像物類、非鏡像異構物類及其混合 物。 在上述定義中，在取代基中的總碳原子數可由字首G j才曰出其中數子1及j定義為碳原子數目；此定義包括直鏈 、枝鏈及環烷基或（環烷基）烷基。 重要了解的是當取代基併入指出的結構單元中時，其 可單獨存在或存在有數個。例如，_素取代基（其意指為 氟、氯、溴或碘）將指出其接合的單元可以一個或多個相 同或不同的鹵素原子取代。 本發明之化合物可全身性給藥或局部性給藥至眼睛（ 2〇例如，局部地、眼房内地或經由植入）。該些化合物較佳 地摻入用來傳遞至眼睛之局部眼用配方。該些化合物可與 眼科學可接受的防腐劑類、表面活性劑類、黏度增強劑類 、滲透增強劑類、緩衝劑類、氯化鈉及水結合，以形成水 性而無菌的眼用懸浮液或溶液。眼用溶液配方可藉由將一 12 593302 玖、發明說明 化合物溶解在生理學可接受的等滲壓水性緩衝液中而製備 。再者，该眼用溶液可包含一眼科學可接受的表面活性劑 以幫助/谷解5亥化合物。該眼用溶液可額外地包含一可增加 黏度的試劑，諸如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 5甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吼咯烷酮或其類似物， 以改善該配方保留在結合膜囊中。亦可使用膠凝劑，其包 括（但疋非為限制）膠凝糖及黃原膠。為了製備無菌的眼用 軟膏配方，該有效的成份可在適當的媒劑中（諸如，礦物 油、液體羊毛脂或白軟石蠟）與防腐劑結合。無菌的眼用 10凝膠配方可根據已公告之用於類似的眼用配製配方，藉由 將該有效成份懸浮在從例如聚羧乙烯-940或其類似物之組 合而製備的親水性鹼來製備；可摻入防腐劑及張力劑。 本發明之化合物較佳地配製成pH約5至8的局部眼用懸 浮液或溶液。該些化合物正常地以·〇 1 %至5重量％的量包 15 含在這些配方中，但是較佳的量為0· 1 %至2重量0/〇。因此 ，可根據熟練的臨床醫生之例行判斷每天提供1至4次，將 這些配方1至2滴局部地輸送至眼睛表面。 該些化合物亦可與其它IOP降低藥劑組合著使用，諸 如（但是非為限制）β-阻斷劑、前列腺素、碳酸脫水酶抑制 20劑及縮曈藥類。該些化合物亦可與其它能有用地用來治療 腈光眼之藥劑組合著使用，諸如（但是非為限制）鈣離子通 道阻斷劑類及NMDA拮抗劑類。這些藥劑可局部給藥，但 是通常為全身性。 包含下列實例以說明本發明的較佳具體實施例。應該 13 玖、發明說明 由熟知此技藝之人士所了解的是，揭示在下列實例中的技 術代表由本發明家發現的技術而可良好地作用於本發明之 實行中，因此可視為構成較佳的進行方式。但是，熟知技 藝之人士應該可按照本公告察知，可在揭示的特定具體實 5施例中製得許多改變且仍然獲得像的或類似的結果，而沒 有離開本發明之精神及範圍。
II之合成方法 本發明之化合物實例可藉由方法卜斤描述的合成途徑 10而製備。簡單地說，將商業上可購得的雙乙醇鍵於有機驗 (較佳為吼唆）存在下在溶劑（諸如二氯甲烧）中以氣化亞硫 醯處理而形成2。經函化的鱗2於路易士酸（諸如氣化辞）的 存在下在溶劑中（諸如醋酸）使用溴來溴化以獲得化合物3。 該二溴化物在溫度維持於-40至0艽的溶劑（諸如二哼烷或四 15氫呋喃）中，以正丁基鋰環化成4。於氯化錫存在下在惰性 溶劑（諸如二氯子烷）中以二氣甲基甲基醚來甲醯化以提供5 。醛在溶劑（諸如乙醇或異;’丙傳）中以硼氫化鈉還原而產生 醇6。該醇藉由於吼.定存在下在溶劑（諸如二氣甲烧）中以氯 化亞硫醯處理而轉換成氣化物7。腈8藉由在溶劑（諸如 20 DMSO)中在40-80°C的溫度下以氰化納與7反應而形成。腈 以溴與醋酸的混合物在溫度〇至2〇〇c下溴化而產生化合物9 。雙一氫呋喃在溶劑（諸如二哼烷）中以8〇至13〇它間之溫度 使用2,3_二氯-5,6-二氰十4_苯并醌（DDQ)還原而產生化合 物10。在乙醇與峻的溶液中以氯化氫氣體處理腈丨〇而提供 14 593302 玖、發明說明 亞胺基酯11。在乙醇中以乙二胺環化該亞胺基酯，且使用 在乙醇中的氯化氫溶液將產物轉換成鹽酸鹽而產生咪唑啉 苯并二呋喃12。 方法1
SOCI 丨2
,CI py/CH2CI2 Cl 2
HCI 15 593302 玖、發明說明 2-(8-溴-苯并mb ; 4,5_b，]二峡喃_4_基）咪唑啉鹽酸藉由 在下列描述的多步驟程序製備。 步驟A ·· 1,4-雙（2-氯乙氧基）苯 5 將雙（2_羥乙基）氫醌（50克，〇_25莫耳）溶解在5〇〇亳升 的CH2Cl2中並冷卻至0。(：，逐滴加入咄啶（48毫升，〇.6莫耳 )及氯化亞硫醯（41毫升，〇·58毫升），如此使溫度不超過$ °C。將混合物加熱至室溫且攪拌過夜。將溶劑體積減少至 150毫升。慢慢加入水性2Ν Ηα(15〇毫升）且分離出層。水 10層以CHAQxlOO亳升）萃取。將結合的有機層以2ν HC1(150亳升）、飽和的NaC1溶液（15〇毫升）清洗，在無水 MgSCU上乾燥，過濾且蒸發成白色固體。從乙醇再結晶可 獲得白色固體（73 克）。CIMS m/z 236(M+H)+。 步驟B: 1，4-雙（2-氯乙氧基）_2,5-二溴苯 15 將丨，4_雙（2-氣乙氧基）苯（40克，〇·17莫耳）懸浮在醋酸 (400亳升）中且加入氣化鋅（56克，〇41莫耳）。將溶解在醋 酸（8〇毫升）中的溴（57，0.36莫耳）逐滴加入至該懸浮液超過 1·5小時。在沉澱物形成期間，於室溫下攪拌該反應過夜 。過濾該固體，以醋酸及乙醇清洗且乾燥。可獲得一白色 20 晶體狀產物（45 克）。CIMS m/z 393(Μ+Η)+。 步驟C : 2,3,6,7-四氫苯[l52_b ; 4,5吨，]二呋喃 在氮中將1，4-雙（2-氣乙氧基）-2,5_二溴苯（15克，0.036 莫耳）/谷液在乾THF(300毫升）中冷卻至〇。〇。將2·5Μ在己烷 (30¾升，0.075莫耳）中的正丁基鋰溶液利用注射器非常快 16 593302 玖、發明說明 速地加入至充分攪拌的溶液。在〇 °C下攪拌該反應混合物 10分鐘，且在真空中移除溶劑。將殘餘物分配在醚（3〇〇毫 升）及水（200毫升）之間。以水（200毫升）清洗該有機層，在 MgSCU上乾燥及過濾。在旋轉蒸發器中蒸發該溶液直到固 5 體形成。過濾該固體且乾燥以獲得4.3克的2,3,6,7-四氫苯 [l，2-b ; 4,5-b’]二呋喃。CIMS m/z 163 (M+H)+。 步驟D : 4-甲醯基-2,3,6,7_四氫苯[l，2-b ; 4,5-b，]二呋喃 在A中利用注射器將氣化錫（IV)(117毫升，〇1莫耳） 加入至在300毫升(TC乾CH2C12中的2,3,6,7-四氫苯[l，2-b : 10 4,5-b’]二呋喃（12.6克，0.078莫耳）溶液，及攪拌該混合物5 分鐘。將在20毫升中的二氯甲基甲基醚（7亳升， 0.078莫耳）加入逐滴混合物超過1 〇分鐘時期。在攪拌該混 合物30分鐘後，藉由加入1〇〇毫升的冰水中止反應。水層 以CH2C12(2x100毫升）萃取。結合有機層且將所產生的溶液 15以3N HCl(3xl50毫升）、H20(200毫升）及飽和的❿^溶液 (200毫升）清洗，在無水的MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發成白 • Μ色固體。從(!；112〇12-己烧中再結晶產生,42.'2克的黃色固體產 物。CIMS m/z 191 (Μ+Η)+ 步驟Ε : 4-羥甲基-2,3,6,7·四氫苯[l，2-b ; 4,5-b，]二呋喃 20 將在40毫升90%的EtOH中之NaBH4(2克，0.053莫耳） 溶液逐滴加入至在200毫升的EtOH中之4-甲醯基-2,3,6,7·四 氫苯[l，2-b ; 4,5-b’]二呋喃（10克，0.053莫耳）溶液。在室 溫下攪拌該溶液30分鐘且在6〇t下10分鐘。在冷卻至〇。〇 後，加入5¾升1N的HC1且蒸發溶劑。加入醋酸乙酯（8〇毫 17 593302 玖、發明說明 升）至該殘餘物，且所得的混合物以h2〇(5〇毫升）、飽和的 NaCh合液(50¾升),月洗’在無水的MgS〇4上乾燥，過濾且 蒸發成殘餘物。以«上色層分析㈣餘物，以30%在 己烷中的醋酸乙酯沖提，可獲得7.5克的4-羥甲基_2,3,6,7_ 四氫苯[1,2 b ’ 4,5-b ] 一吱喃，為白色固體。cims m/z 193(M+H)+。 步驟F : 4-氯甲基-2,3,6,7-四氫苯n，2-b ; 4,5們二吹喃
將吡啶（4毫升，0.05莫耳）加入至在5〇毫升的cH2Ci2中 之4-羥甲基·2,3,6,7-四氫苯[l52-b ; 4,5-b，]二呋喃克， 10 0.021莫耳）溶液，且冷卻該混合物至代。逐滴加入氣化亞
硫醯（3.5毫升，0.048莫耳）。將所得的混合物加熱至室溫 且攪拌6小時。在冷卻後，以1N Na〇H(2x5〇亳升）、飽和 的NaCl溶液（100毫升）清洗混合物，在無水的MgS〇4上乾燥 ,過濾且蒸發成殘餘物。在矽凝膠上色層分析該殘餘物， 15以1 在己烧中的醋酸乙S旨沖提，可獲得2· 5克的白色固體 產物。CIMS m/z 211(M+H)+。 步驟G : 4-乙腈-2,3,6,7_四氫苯[l，2-b ; 4,5-b，]二呋喃 將在20毫升DMSO中的4-氣甲基_2,3,6,7-四氫苯[l，2-b ;4,5-b’]二吱喃（2克，0.01莫耳）逐滴加入至在2〇毫升7〇。〇 2〇 的DMSO中之氰化鈉（0·75克，0.015莫耳）溶液。在7〇t下 攪拌該混合物40分鐘。在冷卻後，加入5〇毫升的冰水。過 濾所形成的沉殿物，以水清洗且乾燥，可獲得白色固體 8(1·4克）。CIMS m/z 202(M+H)+。 步驟Η · 4 -乙勝- 8->臭-2,3,6,7 -四氫苯[l，2_b ; 4,5-b’]二 π夫口南 18 玖、發明說明 將在10 ¢:升醋酸中的溴（1 · 1克，〇 〇〇7莫耳）逐滴加入 至在20毫升15t的醋酸中之4-乙腈-2,3,6,7-四氫苯[i，2-b ; 4,5-b’]二呋喃（1·4克，0.007莫耳）懸浮液。在15艺下攪拌該 混合物15分鐘。過濾所形成的沉澱物，以醋酸及乙醇清洗 5且乾燥’以產生1,4克的白色固體產物。CIMS m/z 281(M+H)+ 〇 步驟I · 4_ 乙勝-8->臭-[l，2-b ; 4,5-b’]二口夫喃 將在70毫升二哼烷中的DDq溶液逐滴加入至在7〇亳升 二哼烧中的4_乙腈-8-溴-2,3,6,7-四氫苯[l，2-b ; 4,5_b，]二口夫 ίο喃（1.4克，0.005莫耳）溶液。在迴流下攪拌該混合物24小 時。在冷卻後，過濾所形成的沉澱物且以二哼烷清洗。蒸 發該濾出液成殘餘物，且將其在矽凝膠上接受色層分析， 以10%在己烷中的醋酸乙酯沖提，以產生0 61克的白色固 體 10。CIMS m/z 277(M+H)+，mpl69-17(TC。 15步驟J :乙基（8·溴-[丨，2·13 ; 4,5_b，]二呋喃-4-基）亞胺逐乙酸 酯鹽酸 將過罝乾HC1氣體通過〇 °g在5Q亳升無水驗及3毫升絕 對乙醇中之4-乙腈-8-溴-[l，2-b : 4,5-b，]二吱喃（〇·6克， 0.0022莫耳）溶液。將所得的混合物在〇它下攪拌1小時且在 20室溫下過夜。利用過濾收集所形成的白色固體，以醚清洗 及乾燥，可獲得白色結晶產物（0·6克）。ESMS m/z 323 (M+H)+，mp239-240〇C(dec) 〇 步驟K : 2-(8-溴-苯并-[l，2-b ; 4,5-b，]二块喃-4-基）咪唑琳鹽酸 將在絕對乙醇（5毫升）中的乙二胺（〇.8毫升，0.012莫耳 19 593302 玖、發明說明
)溶液逐滴加入至〇 °C在絕對乙醇（50毫升）中之乙基（8_溴― [l，2-b ; 4,5-b’]二吱喃-4-基）亞胺逐乙酸酯鹽酸（0.54克， 0.0015莫耳）懸浮液。所得的混合物在0°C下攪拌1小時，然 後迴流20分鐘。蒸發該溶劑且將該殘餘物溶解在20毫升的 5 乙醇中。將在醚中的HC1溶液加入至上述溶液以到達pH3 ，且在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾出所形成的白色固 體（0.4克），乾燥及從MeOH/醚再結晶，以獲得產物（0.32克 )。APCIMS m/z 320 (M+H)+，mp264-265 °C (dec)。 NMR(CDC13)[]8.21-8.19(s，2Η)，7.43(s，1Η) , 7.08(s， 10 1H)，4.47(s，2H)，3.83(s，4H)，3.32(s，2H) ; 13C NMR(CDC13) □ 168.10(C)，149.45(C)，148.49(C)， 147.99(CH)，147.63(CH)，126.26(C)，126.13(C)， 106.64(CH)，106.53(CH)，106.24(C)，93.40(C)， 44.24(CH2)，24.15(CH2)。分析（C14HnBrN202 HC1)，計算 15 : C，47.29% ; H，3.40% ; N，7.87% ;實測值：C， 47.05% ; H，3.56% ; N，7.98%。 實例3 5-HT7受體黏結試驗 為了測量血清素激活的化合物在5-HT2受體處之相對 的親和力，以如下列描述之少量改質的文獻程序測定其同 20 效劑放射性配體[125I]DOI對腦5-HT2受體的黏結競爭能力（ 強森（Johnson)等人1987)。將分散在5〇mM的TrisHCl緩衝液 (ρΗ7·4)中之解剖後（post mortem)老鼠大腦的皮質均漿（400 微升）液份，於甲硫噻庚嗉（安定藥）（1〇〇Μ最後）缺乏或存 在下以[125I]DOI(80 ρΜ最後）各別在0.5毫升的總體積中培 20 593302 玖、發明說明 養，以定出總及非特定的黏結。將試驗混合物培養在23。〇 的聚丙烯管中1小時，且該試驗藉由在預先浸泡於〇 3%之 聚乙烯亞胺（使用冰冷的緩衝液）的瓦特曼（Whatman)GF/B 玻璃纖維過;慮器上快速真空過遽而終止。以該測試化合物 5 (在不同濃度）取代甲硫噻庚嗉（安定藥）。鍵結在過濾器的 放射性藉由閃爍光譜儀在β計數器上測量。資料使用非線 性的迭代曲線擬合電腦程式（波恩（B〇wen)等人1995)分析， 以測量該化合物的親和力參數。抑制最大5〇%之 黏結所必需的化合物濃度稱為jCw或Ki值。若化合物之 10 IC5G或&值$5〇11乂時，其視為對5-HT2受體具有高親和力。 豈.例4 5-HT2功能性試驗：磷酸肌醇（PI)更新訧給 血清素激活的化合物在5-HT2受體處之相對的同效劑 活性可使用化合物刺激在以[3H]肌醇標定的A7r5老鼠血管 平滑肌細胞中產生[3 Η ]磷酸肌醇酯類的能力（藉由其使酵素 15磷脂酶c活化的能力）活體外測定。這些細胞可在培養板中 生長，維持在5%C〇2及95%空氣的濕潤環境中，且每半週 以包含4_5克/升葡萄糖的，道耳…貝〜果氏改質伊夠媒質 (Dulbecco's modified Eagle medium)(DMEM)假食一次，並 補充2mM的麩醯胺酸、1〇微克/毫升的正大黴素及1〇%之牛 20 胎兒血清。為了進行磷酸肌醇（PI)更新實驗之目的，將 A7r5細胞如先前描述般培養在24_井板中（葛莉芬（Gdffin) 等人1998)。將群集細胞曝露至在〇·5毫升無血清媒質中的 1·5μα[3Η]肌醇（l8.3Ci/毫莫耳）24-30小時。然後，在以測 試藥劑（或作為對照的溶劑）於1.0毫升37°C相同媒質中培養 21 593302 玖、發明說明
1小時之前，以含DMEM/F-12的10mM LiCn中洗細胞一次 ，在吸出媒質且加入1毫升冷的〇· 1M蟻酸以終止反應後。 在AG-1-X8管柱上進行層析分離[3h]-磷酸肌醇酯類（[3H]· IPs)，如先前描述般（葛莉芬等人1998)以H2〇及50mM甲酸 5 銨連續洗滌，接著以包含〇.1 Μ蟻酸的1.2M甲酸銨沖提該總 [3H]-IPs餾分。收集溶離液（4毫升），與15毫升閃爍液體混 合，及在/3-計數器上利用閃爍計數而測量總[3Η]-ΙΡ5。濃 度-反應資料則利用原點科學製圖軟體（Origin Scientific Graphics software)(微蔻（Microcal)軟體，北安普敦 10 (Northampton)，ΜΑ)的S狀擬合函數分析，以測量同效劑 效力（EC”值）及功效（Emax)。血清素（5·ΗΤ)使用作為正對照 (標準）同效劑化合物，及測試化合物的功效則與5_町的（設 疋為100%)比較。刺激產生最大5〇%反應的[3H]-ips所需要 之化合物漢度稱為ECw值。若在此功能性試驗中其值 15 $ 1 化’則该化合物視為有效力的同效劑；及若其功效 >5-HT的80%，貝!J視為完全同效劑。 使用上述程序可產生顯示在表1中的資料。，一 表1 · 5-HT2受體黏結及功能性資料。 化合物 IC50，nM EC50，nM 功效（Emax，％) (R)-DOI 0.46 277 82 實例1 4.0 967 30 22 593302 玖、發明說明 實例5有意識的獼猴之雷射(laseredK高壓的）眼睛的急性ιορ及鹿 可在以0.1 %丙對卡因輕角膜麻醉後，以愛爾康氣動式 眼壓計測量眼壓（IOP)。在每次測量後以鹽液清洗眼睛。 在測量基線IOP後，將在30微升液份中的測試化合物僅徐 5 徐滴入至9隻獼猴的右眼。將媒劑徐徐滴入6隻其它動物的 右眼。隨後，在1、3及6小時處測量ιορ。 實例6 5-HTi a受體黏結試驗 使用（3H)8-OH DPAT作為配位基，以表現在中國倉鼠 卵巢（CHO)細胞中的人類選殖受體進行5-ht1a黏結研究。 10從表現出選殖5-HT1A受體的中國倉鼠卵巢細胞（ch〇)來之 >專膜（由生物j吕息有限公司（Bi〇signal Inc·)，蒙特婁 (Montreal)，加拿大（Canada)製造用於NEN)在約40體積的 50mM Tris(PH7.4)中均質化5秒。使用貝克曼生物美克 (Beckman Biomek)2000自動控制裝置（貝克曼設備 15 (Beckman Instrument)，福樂頓市（Fullerton) , CA)來稀釋 藥物。在相同緩衝液中於27。〇下以薄膜預備物、測試化合 物及 0·25ηΜ 的[3H]8-OH_DPAT(NEN,波士頓，MA)進行培 養1小時。利用快速真空過濾在預先浸泡於0.3。/〇聚乙烯亞 胺之瓦特曼GF/B玻璃纖維過濾器上終止試驗。黏結的放射 20性則使用液體閃爍光譜儀測量。資料則使用非線性曲線擬 合程式分析（莎里呋（Sharif)等人1999)。 亦可使用從牛及老鼠腦（局部來源）及人類皮質薄膜所 製備的薄膜進行配位基黏結研究。解剖出特定的腦區域， 在10體積0.32M蔗糖中均質化，且以7〇〇x克離心1〇分鐘。 23 593302 玖、發明說明 所產生的上層液在43,50〇χ克下離心10分鐘，且使用10秒 均質機（polytron)處理將小粒再懸浮於50mM Tris-HCl(pH7.7，25°C)中。將液份貯存在-140°C下。為了移除 内生性血清素，在實驗之前將預備物培養在37°C下1〇分鐘 5 。藉由使用布蘭德耳（Brandel)細胞收取器在瓦特曼GF/C過 濾器上快速過濾而終止試驗培養。1值使用錢-普魯梭夫 (Cheng-Prusoff)方程式計算（狄伏利（De Vry)等人1998)。 實例7 5-ΗΤ1Λ功能性試驗 本發明之化合物的功能可使用多種方法測量，以評估 10 5-ΗΤi Α同效劑的功能性活性。此分析之一使用從雄性斯布 雷克-道里（Sprague-Dawley)鼠來的海馬切片進行，測量對 毛喉驗刺激後（forskolin-氣動式眼壓計）的腺嘌呤核苷酸環 化酶之抑制（羅培姿（Lopez)-柔醉魁日（Rodriguez)等人1999 :莫苓（Morin)等人1991 ;狄伏利等人1998)。老鼠的海馬 15 薄膜在25°C下於25體積包含ImM EGTA、5mM EDTA、 5mM二硫蘇糖醇及20mM Tris-HCl的0·3Μ蔗糖（ρΗ7·4)中均 一質化'。於1，000χ克下離心該均漿10分鐘。隨後·以3、9,00〇χ克 離心該上層液10分鐘。將所產生的小粒在約1毫克/毫升的 蛋白質濃度下再懸浮於均化緩衝液中，且將液份貯存在-20 140°C。在使用前，將該薄膜再均質化於波特-愛爾伏漢 (Potter-Elvehjem)均化器中。將50微升的薄膜懸浮液（50微 克蛋白質）加入至包含100mM的NaCl、2mM的醋酸鎮、 0.2mM 的 ATP、ImM 的 cAMP、O.OlmM 的 GTP、O.OlmM 的 毛喉驗、80mM的Tris-HCl、5mM的構酸肌胺酸、0.8U/微 24 593302 玖、發明說明 升的磷酸肌胺酸激酶、O.lmM的ΙΒΜΧ、1-2μΟΜ α·[32Ρ]ΑΤΡ 之培養緩衝液。含有測試化合物之培養（在30°C下10分鐘） 則起始自將薄膜溶液加入至培養混合物（在30°C下預熱5分 鐘）。[32P]cAMP則根據莎羅門（Salomon)方法來測量（莎羅 5 門1979)。蛋白質則使用布萊德福特（Bradford)試驗來測量（ 布萊德福特1976)。 功能性活性亦可根據史勾福特（Schoeffter)等人的方法 (1997)在重組人類受體中測量。經重組人類5_HT1A受體轉 移的HeLa細胞群集生長在24-井板中。該些細胞以1毫升經 10 希皮士（Hepes)緩衝的鹽液（以 mM)(NaCl 130、KC1 5.4、 CaCl2、1.8、MgS04 0.8、NaH2P04 0.9、葡萄糖25、希皮 士 20，pH7.4)及5毫克/升的酚紅沖洗。該些細胞以6pCi/毫 升在37°C的0.5毫升鹽液中之[3H]腺嘌呤（23Ci/毫莫耳，愛 默伸（Amersham)，Rahn AG，蘇黎世，瑞士）標記2小時。 15 該些板子隨後以1毫升包含ImM異丁基甲基黃嘌呤的緩衝 鹽液沖洗兩次。將該些細胞於10DM的毛喉鹼及測試化合 物之存在或缺乏下培養在1毫升的此溶液（37°C)中15分鐘。 然後移除該緩衝液，且加入1毫升5%包含0.ImM的cAMP及 O.lmM的ATP之三氯醋酸（TCA)以萃取樣品。在4°C下30分 20 鐘後，在都瓦克斯（Dowex)AG 50W-X4及氧化鋁管柱上， 讓該TCA萃取物接受層析分離（莎羅門1991)。環狀AMP產 率以[3H]cAMP/([3H]cAMP+[3H]ATP)之比率計算。 25 593302 玖、發明說明 表2· 5-HT1A受體黏結及功能性資料。 化合物 -—~-- IC5〇，nM EC50，nM 功效（Emax，％) (R)-8-oh-dphat 0.52 2.6 102 實例1 6·4 110 94 ---—------— 1 1 ___ 26 坎、發明說明 出在党體試驗中產生的CAMP量。在全部的這些α_2受體試 驗中，cAMP生產之抑制可反映出一經受體調節的過程。 表3. α2Α受體黏結及功能性資料 化合物 EC5〇，nM 功效(Emax，％) 布里莫尼定(Brimonidine) 22 100 實例1 110 62 於本文揭示及聲稱的全部組合物及/或方法可按照本 公告製得且執行而不需過度地實驗。同時，本發明之組合 物及方法已就較佳的具體實施例而描述，將由熟知此技藝 之人士明瞭的是可沒有離開本發明之概念、精神及範圍而 10在本文所描述的組合物及/或方法、步驟或在方法中的程 序步驟施加變化。更特別地，明顯的是某些在化學及結構 二者上相關的藥劑可取代於本文中描述的藥劑，以獲得類 似的結果。由熟知此技藝之人士明暸的全部取代及改質藉 由附加的申請專利範圍所定義而認定在本發明之精神、範 15 圍及概念中。 參考資料 下列參考資料提供於本文中所提出之典型的程序或其 它詳細的補充至那些範圍，特別以參考之方式併於本文。 美國專利 20 5,494,928 5,571,833 27 593302 玖、發明說明 5,578,612 5,874,477 5,902,815 外國專利及公告的申請案 5 EP 0771563A2。 PCT/US99/19888 WO 92/0338 WO 97/35579 WO 98/18458 10 WO 98/3 1354 A2 WO 00/16761 WO 01/70223 A1 其它公告 鮑因（Bowene)等人，TRENDS PHARMACOL. SCI·， 15 16 : 413(1995)。 布萊德福特，ANAL· BIOCHEM 72 : 248-254(1976)。 狄伏利等人，J· PHARM. EXPER THER· 284(3): 1082-1094(1998) ° 費歐雷拉等人，PSYCHOPHARM. 121(3) : 347-20 356(1995) 〇 葛莉芬等人，J. PHARMACOL. EXPT. THER. 286(1): 411_418(1998)。 厚宜而等人，PHARMACOL· REV. 46 : 157-203(1994)。 強森等人，神經藥理學（NEUROPHARMACOLOGY)， 28 593302 玖、發明說明 26 (12) ·· 1803-1806 (1987)。 羅培姿·柔醉魁日等人，J. MED. CHEM. 42(1) : 36-49 (1999)。 馬汀等人，TRENDS PHARMACOL· SCI. 19 : 2-4 (1998)。 莫苓等人，J. NEUOCHEM. 56(4) : 1114-li20(1991)。 5 歐斯波美等人，OPHTHALMOLOOICA，210 : 308- 314 (1996)。 莎羅門，ADV. CYCLIC NUCLEOTIDE RES· 10 : 35-55 (1979)。 莎羅門，酵素學中的方法（METHODS IN ENZYMOLOGY) 195 : 22-28(1991)。 10 史勾福特等人NEUROPHARM· 36 : 429-437(1997)。 莎里口夫等人，J. PHARMAC. PHARMACOL. 51 : 685-694(1999) 〇 托賓等人，J. NEUROSCI. 8 : 3713-3721(1988)。 王等人，ARCH· OPHTHALMOL. 111 : 535-538 (1993)。 15 王等人，現代眼睛研究（CURRENT EYE RESEARCH) ，16(8) : 769-775(1997)。 王等人，IVOS，39(4)，S488(1998)。 曰乏及費里昂，PHARMACOL· REV. 44 : 401-458 (1992)。 【圖式簡單說明】 20 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 29

Claims (1)

  1. 593302 —^丨〜一:一 修正 ----) 丄 I 二，：一 年月 d 申請專利範圍 第91134883號專利申請案申請專利範圍修正本％年5月12曰 1 _ 一種化合物，係以下式表示：
    其中A、B及D可各自獨立地選自於n或c,其限 制條件為A、B或D至少一個為N ; E可為C或N ; R可為HSCw烷基； R2及R3可一起形成5或6元環； X可為氫、鹵素、Cm烷基或CF3 ;及 虛線鍵結可為單鍵或雙鍵； 及醫藥上可接受的鹽類及溶劑化物類。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(8-、;臭-苯弁_[l，2-b ; 4,5-b’]二11 夫喃-4-基）咪唾琳鹽酸。 3 · —種藥學組成物，其係用來降低及控制正常或提高的 眼壓且提供眼神經保護，其包含下式之化合物：
    其中A、B及D可各自獨立地選自於N或C，其限 制條件A、B或D至少一個為N ; 30 申請專利範圍 E可為C或N ; R可為Η或Cl_4烷基； R及R3可一起形成5或6元環； x可為氫、鹵素、Cl_4烷基或CF3 ;及 虛線鍵結可為單鍵或雙鍵； 及醫藥上可接受的鹽類及溶劑化物類。 如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中該化合物 為2_(8_溴-苯并-以，2_1) ; 4,5-b，]二呋喃·4_基）咪唑啉鹽 酸。 如申叫專利範圍第4項之藥學組成物，更包含眼科學 可接受的防腐劑類。 如申明專利範圍第4項之藥學組成物，更包含眼科學 可接受的表面活性劑類。 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，更包含可增加 黏度的藥劑。 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該藥劑選 自於由羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素甲基纖維素及聚乙稀吼洛烧酮所組之群。 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，更包含眼科學 可接受的防腐劑類、眼科學可接受的表面活性劑類 及至少一種可增加黏度的藥劑。 如申請專利範圍第4項<藥學組成物，更定義為具有 pH約5至約8的局部眼用懸浮液或溶液。 5 10 拾、申請專利範圍 11.12. 13. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物 物之濃度從.01 %至5重量％。 如申請專利範圍第11項之藥學組成物 物之濃度從.25%至2重量％。 其中該化合 其中該化合
    如申請專利範圍第4項之藥學組成物，更包含至少一 種選自於由点-阻斷劑、前列腺素、碳酸脫水酶抑制 劑及縮瞳藥類所組成之群的藥劑。 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，更包含至少一 種選自於由鈣通道阻斷劑及NMDA拮抗劑類所組成之 群的藥劑。
    32
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