CN1589166A - 包被有持续释放药物递送系统的支架及其使用方法 - Google Patents

Abstract

管腔内医疗装置包含支架，所述支架具有施加在至少一部分内表面、外表面或内和外表面上的包被。包被包含分散在生物相容聚合物组合物内的药物化合物的组合。选择药物化合物的组合以减轻新内膜增生和再狭窄。

Description

包被有持续释放药物递送系统的支架及其使用方法

                      发明领域

本发明一般涉及改进的管腔内医疗装置和治疗组织的方法。更特别地，本发明涉及用于支持和增强扩大的脉管的包被有持续释放药物递送系统的支架，所述系统具有减少再狭窄的发生、复发或者再狭窄的发生与复发的在治疗上有益的优点。

                      发明背景

支架通常是由生物相容材料，优选金属或塑料材料形成的纵向的管状装置。支架可用于治疗身体脉管例如血管的狭窄或动脉瘤。使用支架治疗各种身体脉管疾病是众所周知的。该装置是作为脉管内的“永久支架”植入以增强脉管的塌陷、部分闭合、变弱或异常扩张的部分，或作为“暂时支架”植入以对患病的脉管提供治疗性治疗。典型地，支架在血管成形术后使用以防止患病血管的再狭窄。支架还可以用于其它身体脉管，例如尿道和胆管。

典型的支架包括一个开着的柔性结构。该支架结构使得支架能够在径向呈压缩状态，以使管腔内导管插入适当位置。一旦将支架安放于受损脉管腔内的适当位置，它就径向扩张以支持和增强脉管。可以通过附在导管上的可膨胀气囊来实现支架的径向扩张，或者支架可以是一旦配置妥当就能够径向扩张的自我扩张型。适当的支架的一个实例公开在美国专利4,733,665中，其全文引入本文以供参考。

支架在外科手术中有各种各样的应用。例如，支架被广泛地应用于血管成形术中。血管成形术包括在部分闭塞性动脉粥样硬化损害部位将顶部装有气囊的导管插入动脉内。气囊的膨胀能够使血管的内膜和中层破裂，血管被显著扩张，从而减轻了闭塞。约20-30％的闭塞在几天或几周内会重新发生，但大多数能够成功地被再扩张。支架的使用显著地降低了再闭塞的发生率。血管成形术一年后的重复血管造影显示，30％的手术过的血管腔是明显正常的。

对于具有适当解剖学上损害的患者，血管成形术是旁路手术的替代措施。其危险性与手术的危险性相差不大。死亡率是1-3％；心肌梗塞率是3-5％；对于复发闭塞的内膜解剖，所需的紧急分流＜3％；对于经验丰富者来说，首次成功率为85-93％。

支架也可以用于经皮血管内治疗。脉管疾病(闭塞和血管瘤)的很多新的治疗避免了开放型外科手术。这些治疗可以由干预性放射线专业人员、脉管外科医师或心脏病专家来进行。主要方法是经皮经腔血管成形术(PTA)，凭借这种方法用一个小高压气囊将闭塞的脉管打开。然而，由于闭塞的高复发率，替代方法是必要的。

通常在闭塞的部位将支架，例如金属网状管插入脉管内。因为支架很坚固，所以它们能够比单独的气囊更好地使脉管保持开通。此外，据报道，当使用支架时闭塞的再发生率相对较低。支架在高流量的较大动脉例如回肠和肾血管中作用良好。在较小的动脉和闭塞部位长的脉管中作用就差一些。用于颈动脉疾病的支架正在研究之中。

至少有两种已知的手术后再狭窄的原因-弹性回缩，其中由于脉管壁的自然弹性，脉管发生收缩，和新内膜的增生，其中中层细胞作为对免疫系统激发剂的反应而增殖。支架已经证明在减少手术后弹性回缩的发生率和/或严重性方面是有用的，因为它们能够抵抗移去气囊后的血管再狭窄的倾向。支架已经证明对于治疗新内膜增生用处不大，因为新内膜增生起因于对扩张和破裂动脉粥样硬化斑的复杂免疫反应。在新内膜增生的情况下，动脉粥样硬化损伤部位的初始扩张和的破裂引起炎症，炎症产生激活免疫系统的细胞事件的复杂级联，免疫系统又引起细胞因子的释放，而细胞因子刺激血管中层的平滑肌层中的细胞增殖。这种细胞刺激最终引起血管的再狭窄。

已经尝试了解决新内膜增生问题的各种方法。这些方法当中有：随后的支架放置，缩小体积手术，重复血管成形术，和激光治疗。最近的另一方法是将支架包被上免疫抑制剂或化疗药物。免疫抑制剂药物例如雷帕霉素以G1期的细胞为目标，阻止DNA合成的开始。化疗药物例如紫杉醇(Taxol-Bristol-Myers Squibb)和其它紫杉烷类药物衍生物通过阻止微管的解聚来作用于在M期的细胞，由此阻断细胞分裂。尽管这些方法呈现出某些好的前景，但它们也受到一定的限制，例如雷帕霉素和紫杉烷类药物往往会迅速从支架部位分散，因此既限制了在支架附近的药物有效持续时间，又具有全身中毒不良后果的危险性。

因此，需要改进的支架，其能够在或接近支架植入部位提供持续释放的药物活性化合物例如免疫抑制、抗增殖剂、化疗剂和抗炎药物，减轻或避免药物从支架迅速耗尽的问题。还需要可用于这样的支架的改进的药物。

此外，还需要改进的支架，其能够在或接近支架植入部位提供持续释放的药物活性化合物例如免疫抑制、抗增殖剂、化疗剂和抗炎药物，不会具有引起免疫抑制剂、化疗剂和抗炎药物的全身中毒后果的缺点。还需要可用于这样的支架的改进的药物。

                      发明概述

提供了持续释放药物递送系统的本发明实施方案提供了上述以及其它需要。

在某些实施方案中，该系统包括：两种或多种药物活性剂(“药物组合”)，其溶解或分散于在医疗装置上形成包被的生物相容聚合物中，在其中药物活性剂持续释放例如至少几天，优选15、30、45或甚至60天以上。在优选的实施方案中，药物活性剂作为前药(通过使用特定盐)，作为从有机溶剂中的冻干物等，以低溶解性的形式，例如以同质或异质共药物的形式提供。在其它实施方案中，通过把药物与用于形成包被的聚合物混合，将其制成持续释放形式。持续释放可以以多种不同方式实现释放：a)随着时间恒定释放，b)释放速度随着时间减少，c)爆发性释放，和d)脉冲释放，即所有活性物质在一定时间突然释放。本领域技术人员将会容易理解，这样的持续释放制剂可以通过调整溶解速度、渗透速度或膨胀速度来设计，而它们本身又可以通过控制pH值、环境的水分和温度以及聚合物基质的化学性质例如它的尺寸、形状和厚度而加以控制。

例如，在某些实施方案中，聚合物基质可以由具有足以供药物活性剂选择性释放的尺寸的孔的半渗透膜构成。在这样的情况下，基质可以对较小分子量的试剂具有更强的渗透性。当药物活性剂在生理液体中具有高溶解度时，这种系统是特别合适的。

这样的系统的实例包括医疗装置，该装置包含具有表面和分散于该表面附近的药物活性剂的基体，其中所述药物活性剂包含混合、分散或键合在一起的至少两个部分，所述至少两个部分包含A和B，而A具有大于B的分子量；和包囊所述药物活性剂的聚合物基质；所述基质还包括具有断续孔的半渗透网格，所述孔具有足以限制部分A通过但容许部分B通过的横截面积。在另一个实施方案中，该系统包括医疗装置，该装置包含具有表面和分散于该表面附近的药物活性剂的基体，其中所述药物活性剂包含混合、分散或键合在一起的至少两个部分，所述至少两个部分包含A和B，其中A在生理溶剂中的溶解度是比B在生理溶剂中的溶解度大至少50倍、25倍、20倍、15倍、10倍、5倍、2倍。

在另一个实施方案中，系统包含溶解或分散于生物相容聚合物中以在医疗装置上形成包被的单一药物活性剂，在其中药物活性剂持续释放例如至少几天，优选15、30、45或甚至60天以上。在优选的实施方案中，将药物活性剂的持续释放特性进行调整，以使其持续释放数天，例如几天，优选15、30、45或甚至60天以上。这样的药物活性剂的实例包括在其范围内但不限于此的下列药物：抗凝血剂，例如抗炎剂，抗肿瘤剂、肝素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑制剂、血小板抑制剂或蜱抗血小板肽。该药物活性剂也可以是血管细胞生长促进剂，例如生长因子受体拮抗剂、转录激活剂或翻译促进剂。或者，该药物活性剂可以是血管细胞生长抑制剂，例如生长因子抑制剂、生长因子受体拮抗剂、转录抑制剂或翻译抑制剂、反义DNA、反义RNA、复制抑制剂、抑制性抗体、抗生长因子的抗体和双功能分子。该药物活性剂还可以是降低胆固醇的活性剂、血管舒张剂和干扰内源性血管作用机制的活性剂。药物的其它实例可包括抗血小板或纤维蛋白溶解剂、抗过敏剂、抗排斥剂、抗微生物或抗细菌或抗病毒剂、激素、血管作用物质、抗侵入因子、抗癌剂、抗体和淋巴因子、抗血管生成剂、放射剂和基因治疗剂。药物活性剂可以以其初始商业形式负载，或者如本文所述，与聚合物或者蛋白载体一起负载，以实现延迟和/或持续的释放。

在优选的实施方案中，药物活性剂可以是抗肿瘤剂，例如5-氟尿嘧啶，并且如本文所述，其从装置中释放的速度可以改变，即可通过调整溶解速度、渗透速度或膨胀速度来改变其释放速度，而溶解速度、渗透速度或膨胀速度本身又可以通过控制环境的pH值、水分和温度、以及聚合物基质的化学性质例如它的尺寸、形状和厚度进行控制。在另一个实施方案中，可以将5-氟尿嘧啶与能够降低其溶解度的另一化学部分混合、分散或键合在一起。在另一个实施方案中，5-氟尿嘧啶的扩散可以与聚合物基质小孔的尺寸有关。因此，该基质扩散实施方案促进了通过包被装置递送通常在生理液体中具有高溶解度的单一药物。

当药物组合是以共药物形式提供时，某些包被的优选实施方案将会导致洗脱下的活性单体与共药物的比例大于10∶1(例如，从包被洗脱的共药物低于10％)，更优选大于20∶1、50∶1或甚至100∶1。

在某些实施方案中，本发明医疗装置是管腔内医疗装置，例如支架，其包含：含有生物相容聚合物和溶解或分散于聚合物中的低溶解度药物活性剂的包被；和支架，该支架具有施加于至少一部分内表面、外表面或两者上的包被。

虽然本发明的例证实施方案将根据经皮经腔冠状动脉血管成形术后的再狭窄和相关并发症的治疗来进行描述，但是重要的是应该注意到，可以采用药物/药物组合的局部递送来治疗多种使用任何医疗装置的病症，或增强装置的功能和/或寿命。例如，白内障手术后处于视力恢复状态的眼内晶状体时常遭受继发性白内障的危害。后者通常是晶状体表面上细胞过度生长的结果，并且能够通过一种或多种药物与装置的组合将其最小化。通常由于组织的生长或蛋白质物质在装置中、在装置上和在装置周围的蓄积而失败的其它医疗装置，例如脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋附加装置、耳导液管、起搏器导线和可植入式去纤颤器也能够从装置药物结合法中受益。

当与适当的一种或多种活性剂联合使用时，用来改进组织或器官的结构和功能的装置也显示出了益处。例如，为提高植入装置的稳定性，改进的骨整合矫形装置可以通过将该装置与药物活性剂例如骨形态发生蛋白联合使用来实现。同样，如果使用药物装置联合方法，其它外科装置，缝合线、U形环(staple)、吻合装置、脊椎板(vertegraldisk)、骨钉、缝合锚、止血屏障、夹钳、螺钉、平板、夹子、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料、骨替代物、管腔内装置和血管支持器，也能够为患者带来更多的益处。基本上，任何类型的医疗装置都可以用药物或药物组合包上一定式样的包被，以获得优于单独使用装置或药物活性剂的治疗效果。

此外，本发明的另一个方面还提供治疗患者的腔内组织的方法，所述方法包括下列步骤：(a)提供具有内表面和外表面的支架，所述支架在至少一部分内表面、外表面或两者上具有包被；所述包被包含溶解或分散于生物相容聚合物中的低溶解度的药物活性剂；(b)将该支架置放于适当的腔内组织部位；和(c)展开支架。在这样的实施方案中，使用本发明的药物组合和递送装置，能够有效地预防或治疗脉管疾病，特别是由损伤所引起的脉管疾病。

该装置可用于递送如下的药物活性剂：抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如长春花属生物碱(即长春花碱、长春新碱和长春维诺利宾)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(即衣托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和依达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其系统地代谢L-天冬酰胺并阻止没有能力合成它们自己的天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥类药物(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲蜜胺类(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲类(nirtosoureas)(卡氮芥(BCNU)和类似物、链脲霉素)、trazenes-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药物例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)和2-氯脱氧腺苷(克拉立平))；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、甲苄肼、羟基脲、米托坦、氨基苯乙哌啶酮；激素(即雌激素)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；血纤维蛋白溶解剂(例如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗转移；抗分泌剂(breveldin)；抗炎剂：例如肾上腺皮质甾类药物(氢化可的松、可的松、氢氟可的松、强的松、脱氢皮质甾醇、6U-强的松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非甾类药物(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基酚衍生物，即acetominophen；吲哚和茚乙酸类(消炎痛、舒林酸7和etodalac)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸、酮咯酸)、芳基丙酸类(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸类(甲芬那酸、和甲氯芬那酸)、烯醇酸类(吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone)、奈丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢菌素、藤霉素(FK-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素)、咪唑硫嘌呤、霉酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil))；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；氧化氮供体；反义低聚核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶。

对于本领域技术人员来说，本发明另外的优点将会从下面的详细描述和附图中变得显而易见，其中只是对本发明的优选实施方案进行了说明和描述以举例说明实施本发明的最佳方式。正如可以认识到的，本发明可以具有其它不同的实施方案，其若干细节可以在多个方面进行改变，所有这些并不脱离本发明的范围。因此，该附图和描述就性质上来说应当被看做例证性而不是限制性的。

附图简述

当与下面的附图一起阅读时，本发明实施方案的以下描述能够得到更好的理解，在整个附图中使用相同的数字来表示类似特征，其中：

附图1是未展开的本发明支架的侧视图。

附图2是展开的本发明支架的侧视图。

附图3是TC-112从PVA包被的玻璃载片释放到pH 7.4缓冲液内的释放特性。

附图4是TC-112从硅氧烷包被的玻璃盘释放到pH 7.4缓冲液内的释放特性。

附图5是5-氟尿嘧啶(5FU)和曲安奈德(triamcinoloneacetonide)(TA)从包被的插入物中释放的特性。

附图6是5-氟尿嘧啶(5FU)和曲安奈德(TA)从包被的插入物中释放的特性。

附图7表明了高剂量包被的支架的体外释放。

附图8表明了移植的支架与未移植的支架之间的比较药物释放特性。

附图9表明了用没有化学连接的1∶1摩尔比的TA和5FU的混合物包被的支架的释放速度。

附图10A和10B是说明γ射线和血浆治疗对药物释放的影响的曲线图。B组：用血浆治疗，用γ射线。C组：未用血浆治疗，用γ射线。D组：用血浆治疗，未用γ射线。F组：未用血浆治疗，未用γ射线。

实施本发明的最好方式

                       发明详述

在某些实施方案中，本发明提供了用于植入血管腔内，特别是接近管腔内损害例如动脉粥样硬化损害的血管腔内的管腔内医疗装置，以保持血管的开放。特别是，本发明提供了延伸的可径向扩张的管状支架，所述支架具有沿支架的纵向轴延伸的内腔表面和相对的外表面，并在至少一部分其内或外表面上具有包被。从支架局部递送药物组合具有以下优点；也就是说，通过支架的支架作用避免了血管的再回缩和改变，并避免了新内模增生或再狭窄的多个成分，以及减轻了炎症和血栓形成。这种对移植了支架的冠状动脉的局部给药还具有另外的治疗益处。例如，使用局部递送而不是系统给药，可以达到药物的较高组织浓度。此外，使用从支架的局部递送而不是系统给药，单一操作就足够了，从而使患者具有较好的配合性。联合药物治疗的另一益处是可以减少每一治疗药物、活性剂或化合物的剂量，从而限制了它们的毒性，而同时还能够达到降低再狭窄、炎症和血栓形成的效果。因此，基于局部支架的治疗是一种具有改进的抗再狭窄、抗炎、抗血栓形成药物、活性剂或化合物的治疗比例(效力/毒性)的方法。

有多种不同的支架可以在经皮经腔动脉血管成形术后使用。虽然按照本发明有多种支架可以使用，但为简便起见，在本发明示例性实施方案中只是描述有限数量的支架。本领域技术人员将会认识到，与本发明有关的若干支架都可以使用。另外，如上面所述，也可以使用其它医疗装置。

通常支架是作为管状结构使用，放置在管腔内部以减轻闭塞。一般地，支架以未膨胀的形式插到腔中，然后自动膨胀，或者在原处在辅助装置的帮助下膨胀。典型的膨胀方法是通过使用固定在导管上的血管成形术气囊来实现，该气囊在狭窄的管或体腔内膨胀，以切断和破裂与血管壁组分有关的堵塞和获得扩大的腔。

本发明支架可以用多种方法制造。例如，支架可以用空的或成形的不锈钢管制造，而该不锈钢管可以用激光、放电研磨、化学蚀刻或其它方法进行加工。将支架以未膨胀的形式植入身体并置放于所要求的部位。在一个示例性实施方案中，膨胀可以通过气囊导管来在血管中实现，其中支架的最终直径与所使用的气囊导管的直径有关。

应当理解，本发明支架可以用形状记忆材料，包括例如适当的镍钛合金或不锈钢制造。

用不锈钢形成的支架可以通过以预定方式装配不锈钢，例如通过将不锈钢扭曲成环状构型来实现自我膨胀。在该实施方案中，支架形成后，可以将其压缩，以占据足够小的空间，从而容许用植入工具将其植入血管或其它组织，其中植入工具包括合适的导管或柔性杆。

在从导管中露出时，支架可具有一定的外形进而膨胀成为所要求的形状，其中膨胀是自动的或通过压力、温度的改变或电刺激而被触发。

不论支架的设计如何，优选的是让所施加的药物组合剂量具有足够的特异性和充分的浓度，以在损伤区域提供有效的剂量。关于这一点，包被中的“贮库尺寸”优选达到这样的尺寸，其在所要求的部位以所要求的量足够地施加药物组合剂量。

在另一示例性实施方案中，支架的全部内表面和外表面可以用药物/药物组合以治疗剂量的量包被。然而，重要的是要注意到，包被技术可以随药物组合而变化。同样地，包被技术可以随构成支架或其它管腔内医疗装置的材料而变化。

按照本发明的一个管腔内装置(支架)的实施方案描述于附图1和2中。

附图1显示优选的、延伸的、可径向膨胀的、处于未展开状态的管状支架13的一个侧视图，该支架具有用持续释放药物递送系统包被的表面。如附图1所示，支架13在未展开状态下具有径向的外侧边缘14A、14B。支架13的内腔表面15、外表面16或全部表面可以用持续释放药物递送系统包被，或者包含持续释放药物递送系统。在血管支架植入操作中，内腔表面15与体液例如血液接触，而外表面16在支架13展开以支撑并扩大生物脉管或导管时与组织相接触。

在另一实施方案中，使用联结两个或多个支架结构13的相邻部件或环的任选的增强金属线17，以当支架展开时将其锁住和/或保持住。这种增强金属线17可以用Nitinol或其它高强度材料制成。Nitinol装置因为具有预先形状和回复到其预先形状的转变温度而闻名。一种用本发明表面包被的支架13治疗患者管腔内组织的方法包括，把可径向扩张的管状支架折叠，然后将折叠的支架从患者体内取出。用于折叠可径向扩张的管状支架的操作可以这样实现：提高温度以使增强金属线17返回到它的直线状态或其它的适宜状态，从而使支架13产生将其从患者的体内取回所要求的折叠。

附图2显示在展开状态下伸长的、可径向扩张的、具有持续释放药物递送系统的管状支架13。如附图2所示，支架13在展开状态下具有它的径向外边缘24A、24B。支架13的内腔表面14、外表面16或全部表面可以被包被或包含持续释放的药物递送系统。在血管支架植入操作中，内腔表面15与体液例如血液接触，而当支架13展开以支撑并扩大生物脉管时，外表面16则与组织相接触。增强金属线17可用于将展开的支架保持在其展开状态，使其成为永久的或临时的支架。在表面包被的支架13起临时支架的作用时，该增强金属线17可以具有使膨胀的支架产生折叠的能力。

可以通过递送导管上的气囊，或者在将预先压迫的支架从递送导管上释放出之后通过其自我膨胀功能，实现支架的展开。用于展开支架的递送导管和方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。可膨胀的支架13可以是自我膨胀支架、气囊膨胀支架或可膨胀-可缩回的支架。可膨胀的支架可以用记忆线圈、网状材料等制成。

管腔内医疗装置包含持续释放药物递送包被。可以通过常规的包被方法，例如浸渗包被法、喷雾包被法和浸涂包被法将本发明支架包被施加到支架上。

在一个实施方案中，管腔内医疗装置包含延伸的、可径向膨胀的管状支架，所述支架具有沿着其纵轴延伸的内腔表面和相对的外表面。该支架包括永久可植入的支架、可植入的移植支架或临时支架，其中，临时支架被定义为，在脉管内可以膨胀并且其后可以从脉管收回的支架。该支架构型可以包括线圈支架、记忆线圈支架、Nitinol支架、网状支架、台架支架、套管支架、可渗透的支架、具有温度传感器的支架、多孔支架等。可以按照常规方法将支架展开，例如通过可膨胀的气囊导管，通过自我展开机制(从导管上释放之后)，或者通过其它合适的方法将支架展开。该延伸的可径向膨胀的管状支架可以是移植的支架，其中该移植的支架是在移植物的内部和外部都具有支架的复合装置。该移植物可以是脉管移植物例如ePTFE移植物、生物移植物或织制移植物。如果适当的话，可以将药物(以单体或共药物的形式)掺入到移植材料内。

可以通过多种方法将药物组合掺入或添加到支架上。在示例性实施方案中，将药物组合直接掺入到聚合物基质内，并喷雾到支架的外表面上。在一定时间内，药物组合从聚合物基质中洗脱出来并进入周围组织。该药物组合优选在支架上停留至少3天至最多约6个月，更优选7-30天。

许多不被分解的聚合物都可以与药物组合一起使用。在本申请中能够用于包被的聚合物可以是可吸收的或不可吸收的，并且必须是生物相容的，以将对脉管壁的刺激最小化。聚合物可以是生物稳定或者生物可吸收的，这取决于所要求的释放速度或所要求的聚合物稳定性，但生物可吸收的聚合物是优选的，因为与生物稳定的聚合物不同，生物可吸收的聚合物在植入后不会长期存在而引起任何不利的慢性局部反应。此外，生物可吸收的聚合物不会产生这样的危险，即随着时间的持续，在支架与包被之间会产生由生物环境的压力引起的粘连损失，而这种压力能够使包被移位，并且甚至在支架被封闭于组织中以后，还会引起更多的问题。

可使用的合适的聚合物包括选自下列的聚合物：脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰氨基酯、含有酰氨基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、生物分子及其混和物。对于本发明目的，脂族聚酯包括丙交酯(其包括乳酸d-，l-和内消旋丙交酯)、ε-己内酯、乙交酯(包括乙醇酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二噁酮、三亚甲基碳酸酯(及其烷基衍生物)、1，4-二氧杂环庚烷(dioxepan)-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁-2-酮的均聚物和共聚物以及它们的聚合物混合物。对于本发明目的，聚(亚氨基碳酸酯)包括Kemnitzer和Kohn在Handbook of Biodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，Hardwood Academic Press，1997，p.251-272中描述的那些。对于本发明目的，共聚(醚-酯)包括由Cohn、Younes和Cohn在Journal of Biomaterials Research，Vol.22，p.993-1009，1988中，Polymer Preprints(ACS Division of PolymerChemistry)Vol.30(1)，p.498，1989(例如PEO/PLA)中描述的共聚酯-醚。对于本发明目的，聚亚烷基草酸酯包括U.S.专利4,208,511；4,141,087；4,130,639；4,140,678；4,105,034和4,205,399(引入本文以供参考)。聚磷腈，由L-丙交酯、D，L-丙交酯、乳酸、乙交酯、乙醇酸、对二噁酮、三亚甲基碳酸酯和ε-己内酯制得的基于共、三或更高级混和单体的聚合物描述在例如下列文献中：Allcock，TheEncyclopedia of Polymer Science，Vol.13，p.31-41，WileyIntersciences，John Wiley&Saons，1988和Vandorpe，Schacht，Dejardin和Lemmouchi，Handbook of Biodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，Hardwood Academic Press，1997，p.161-182(引入本文以供参考)。由HOOC-C₆H₄-O-(CH₂)_m-O-C₆H₄-COOH(其中m是2-8的整数)型二酸形成的聚酸酐及其与具有最高达12个碳原子的脂族α-ω二酸的共聚物。聚氧杂酯、聚氧杂酰胺和含有胺和/或酰氨基的聚氧杂酯描述在一篇或多篇下列专利中：U.S.专利5,466,929；5,595,751；5,597,579；5,607,687；5,618,552；5,620,698；5,645,850；5,648,088；5,698,213和5,700,583(引入本文以供参考)。聚原酸酯，例如由Heller在Handbook ofBiodegradable Polymers，由Domb、Kost和Wisemen编辑，HardwoodAcademic Press，1997，p.99-118描述的那些(引入本文以供参考)。对于本发明目的，聚合生物分子包括天然材料，这样的材料可能在人体内被酶降解，或者在人体内是水解不稳定的，例如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性蛋白，和可吸收的生物相容多糖例如脱乙酰壳多糖、淀粉、脂肪酸(及其酯)、葡聚糖和透明质酸。

也可以使用具有较低慢性组织反应的合适的生物稳定聚合物，例如聚氨酯、聚硅氧烷、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚烷基氧化物(聚环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，以及例如由交联聚乙烯吡咯烷酮和聚酯形成的水凝胶。其它的聚合物，如果它们在支架上可以溶解、固化或聚合，也可以使用。这些聚合物包括聚烯烃，聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物，乙烯基卤化物聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚亚乙烯基卤化物，例如聚偏1，1-二氟乙烯和聚偏1，1-二氯乙烯；聚丙烯腈，聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此之间以及与烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺，例如Nylon 66和聚己内酯；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛类；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂，聚氨酯；人造纤维；人造纤维-三乙酸酯，纤维素，乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素；赛璐玢；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚(即羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；和它们的组合。对于本申请的目的，聚酰胺应该也包括-NH-(CH₂)_n-CO-和NH-(CH₂)_x-NH-CO-(CH₂)_y-CO形式的聚酰胺，其中n优选为6-13的整数；x为6-12的整数；且y是4-16的整数。上面所列的是举例说明性的，而不是限制性的。

在某些实施方案中，用于包被的聚合物具有足够高的分子量，以不会是蜡状的或者有粘性的。该聚合物优选粘附于支架上，并且在附着于支架上之后容易变形，以能够通过血液动力压力的作用移位。聚合物的分子量应当足够高，以提供足够的韧性，这样其在支架的操作或展开过程中不会从支架上被磨去，并且在支架的膨胀过程中不会从支架上脱落，虽然通过谨慎地将包被放置于例如支架在膨胀的和折叠形式之间不改变形状的部分上，可以避免脱落。用于本发明的聚合物的熔点应当具有40℃以上，优选约45℃以上，更优选50℃以上，最优选55℃以上的熔化温度。

包被可以通过将一种或多种治疗剂与包被聚合物在包被混合物中混合来形成。治疗剂可以作为液体、细分散的固体或任何其它合适的物理形式存在。任选地，该混合物可以包括一种或多种添加剂，例如无毒的辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可以用聚合物和药物活性剂或化合物来配制。例如，可以将选自上述生物相容薄膜形成聚合物的亲水性聚合物加到生物相容疏水性包被中以调节释放特性(或将疏水性聚合物加到亲水性包被中以调节释放特性)。一个实例是将选自聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素及其组合的亲水性聚合物加到脂族聚酯包被中以调节释放特性。合适的相对量可以通过监测治疗剂的体外和体内释放特性来确定。

在一个将药物作为个别单体而不是共药物提供的示例性实施方案中，聚合物基质包含两层。基础层包含聚(乙烯-共聚乙酸乙烯酯)与聚甲基丙烯酸丁酯的溶液。把药物组合掺入到该基础层中。外层只包含聚甲基丙烯酸丁酯，并起扩散屏障的作用以防止药物组合洗脱过快。该外层或顶包被的厚度决定药物组合从基质中洗脱下来的速度。基本上，药物组合通过贯穿聚合物基质的扩散从基质中洗脱下来。由于聚合物是可渗透的，因此使得固体、液体和气体能够从那里脱逸。聚合物基质的总厚度为约1微米-约20微米或更大。重要的是注意到，在将聚合物基质粘附到医疗装置之前，底层和金属表面的处理是可以利用的。例如，可以将酸洗、碱(碱)洗、盐化和聚对亚苯基二甲基沉积可用做下述整个方法的一部分。

为了做进一步举例说明，可以用多种方法将聚(乙烯-共聚乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸丁酯和药物组合溶液掺入到支架里或支架上。例如，可以将该溶液喷雾到支架上或把支架浸入该溶液中。其它方法包括旋转包被和RF等离子体聚合。在一个示例性实施方案中，将该溶液喷雾到支架上，然后让其干燥。在另一个示例性实施方案中，可以使该溶液带一极性的电荷，而使支架带相反极性的电荷。如此，该溶液和支架将会相互吸引。使用这种类型的喷雾方法，可以减少浪费，并实现对包被厚度的更为精确的控制。

在另一个示例性实施方案中，可以将药物组合或其它治疗剂掺入到聚氟共聚物中，所述聚氟共聚物含有一定量的选自聚合1，1-二氟乙烯和聚合四氟乙烯的第一部分，以及一定量的不同于第一部分的第二部分，该第二部分与第一部分共聚，由此产生聚氟共聚物，该第二部分能够给聚氟共聚物提供韧性或弹性特性，其中第一部分与第二部分的相对量能有效地提供由此产生的包被和薄膜，该包被和薄膜具有可有效用于治疗性可植入医疗装置的特性。

在本发明的一个实施方案中，本发明管腔内医疗装置的可膨胀管状支架的外表面包含本发明包被。具有包被的支架的外表面是组织接触表面，并且是生物相容的。“持续释放药物递送系统包被的表面”与“包被表面”同义，其表面是用本发明持续释放药物递送系统包被、覆盖或浸渗的。

在另一实施方案中，本发明管腔内医疗装置的延伸的、可径向膨胀的管状支架的内腔表面或整个表面(即内和外表面)具有包被的表面。具有本发明持续释放药物递送系统包被的内腔表面也是接触液体的表面，并且是生物相容的和血液相容的。

在某些实施方案中，装置例如支架可以具有两个或多个可包含不同药物活性剂的包被。这些包被可以是相同的或不同的聚合材料。例如，装置可以有具有低渗透性的第一包被，和配置于第一包被上面的具有高渗透性的第二包被(其可以或可以不全部覆盖第一包被)。所述第一包被可以包含在生物介质中具有高溶解度的药物例如5-FU，第二包被可以包含在生物介质中具有低溶解度的药物例如TA。这样布置，低溶解度的活性剂，由于与外部环境密切接触，可以以类似于高溶解度活性剂的速度被递送到该环境中，因为高溶解度活性剂的释放受到第二包被的阻碍，然而如果这两种活性剂存在于相同的包被中，具有较高溶解度的活性剂就会比较低溶解度的活性剂释放的更为迅速。

在某些实施方案中，装置例如支架可以用包含(例如与之浸渗或混合)一种或多种药物活性化合物的非聚合的包被材料，优选多孔包被材料包被。如本领域的技术人员所理解，这样的包被可以包括陶瓷材料、基本上不溶于生理液体中的有机材料以及其它合适的包被。在某些其它实施方案中，装置本身的表面是多孔的，例如，该装置可以由多孔材料例如陶瓷或特别构造的聚合材料形成，或者该装置可以以表面能够获得多孔特性的方式形成，并且药物活性化合物在该装置表面的小孔中被输送，因此在引入生物环境中以后，化合物得以逐渐释放。在某些实施方案中，化合物是5-FU和/或TA。该装置的表面可以再用聚合材料，例如调节活性剂释放，改善生物相容性，或者改善装置在医疗中的效能的聚合材料包被。

本发明的另一个方面涉及具有基质的装置，所述基质是例如纤维性基质，例如织制或非织制布，例如脉管纱布(如Gortex纱布)，在该基质中放置了一种或多种药物活性化合物。在某些实施方案中，该基质被配置在支架上，或者缠绕在框架的个别单元(例如金属丝)上，或者将整个装置都包起来。

U.S.专利5,773,019、6,001,386和6,051,576公开了可植入的控制释放装置和药物，其全文引入本文以供参考。制备表面包被的支架的本发明方法包括通过例如浸渍包被或喷雾包被将包被沉积在支架上。在支架的一个侧面具有包被的情况下，只是将被包被的面浸渍或喷雾。被处理的表面可以是管腔内医疗装置的全部或一部分内腔表面、外腔表面、或内和外腔表面。为了提高沉积或包被到可施用的支架表面上或中的多个微孔内的程度，支架可以用多孔材料制成，其中，微孔的尺寸优选为约100微米或更小。

与治疗再狭窄和新内膜增生相关的问题可通过选择用于包被支架的药物活性剂来解决。在本发明的某些优选的实施方案中，所选择的药物活性剂是低溶解度部分，并且包含至少两种药物活性化合物。该药物活性化合物可以是相同的或不同的化学种类，并且按照要求，可以以等摩尔或非等摩尔浓度形成，以提供基于化合物的相对活性和其它的药动力学性质的最佳治疗。药物组合，尤其是在使用共药物制剂的情况下，本身可以在生理液体如血液和血浆中具有有利的相对不溶性，并且当溶解在生理液体中时具有再生出任何或全部药物活性化合物的特性。换句话说，对于低溶解度活性剂在生理液体中溶解的程度，溶解后其迅速而有效地转换为组成型药物活性化合物。因此，药物活性剂的低溶解度保证活性剂在管腔内损害附近的持久存在。低溶解度药物活性剂迅速转化成组成型药物活性化合物保证了在待治疗的损害部位附近的稳定的、控制的药物活性化合物剂量。

合适的第一种药物活性化合物的实例包括免疫反应调节剂例如环孢菌素A和FK506，皮质甾类药物例如地塞米松、氟轻松和曲安奈德，angiostatic甾类药物例如三羟基甾类药物，抗生素，包括环丙沙星，分化调节剂例如类维生素A(例如反式-视黄酸、顺式-视黄酸和类似物)，抗癌/抗增殖药物剂例如5-氟尿嘧啶(5FU)和卡氮芥(BCNU)，和非甾类抗炎剂例如萘普生、双氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。

在某些本发明实施方案中，优选的第一类药物活性化合物是5-FU。

5-氟尿嘧啶(5FU)

合适的第二种药物活性化合物的实例包括免疫反应调节剂例如环孢菌素A和FK506，皮质甾类药物例如地塞米松、氟轻松和曲安奈德，angiostatic甾类药物例如三羟基甾类药物，抗生素，包括环丙沙星，分化调节剂例如类维生素A(例如反式-视黄酸、顺式-视黄酸和类似物)，抗癌/抗增殖药物剂例如5FU和BCNU，和非甾类抗炎剂例如萘普生、双氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。

在某些本发明实施方案中，第二种药物活性化合物选自氟轻松、曲安奈德、双氯芬酸和萘普生。

  

                        曲安奈德

  

                        双氯芬酸

  

                        萘普生

本发明低溶解度药物活性剂可以包含另外的药物活性化合物的残基。这样的另外的药物活性化合物包括免疫反应调节剂例如环孢菌素A和FK506，皮质甾类药物例如地塞米松、氟轻松和曲安奈德，angiostatic甾类药物例如三羟基甾类药物，抗生素，包括环丙沙星，分化调节剂例如类维生素A(例如反式-视黄酸、顺式-视黄酸和类似物)，抗癌/抗增殖药物剂例如5FU和BCNU，和非甾类抗炎剂例如萘普生、双氯芬酸、消炎痛和氟比洛芬。

在某些实施方案中，低溶解度的药物活性剂包含可共价键合、经由连接基团连接、离子结合或作为混合物组合的至少两种药物活性化合物的部分。

在某些本发明实施方案中，第一种和第二种药物活性化合物是彼此直接共价键合。当第一种和第二种药物活性化合物是通过共价键彼此直接共价键合时，该共价键可通过经由每一活性化合物的活性基团形成合适的共价键来形成。例如，可将在第一种药物活性化合物上的酸基团与第二种药物活性化合物上的胺、酸或醇缩合来分别形成相应的酰胺、酸酐或酯。

除了羧酸基团、胺基团和羟基以外，可在药物活性部分之间形成键的其它合适的活性基团包括磺酰基、巯基以及卤化酸和羧酸的酸酐衍生物。

在其它实施方案中，药物活性化合物可以经由中间连接基团来彼此共价连接。该连接基团有利地具有两个活性基团，一个与第一种药物活性化合物上的活性基团互补，另一个与第二种药物活性化合物上的活性基团互补。例如，当第一种和第二种药物活性化合物都具有游离羟基时，连接基团可适当地为二酸，其与两种化合物反应以在两个残基之间形成二醚键。除了羧酸基团、胺基团和羟基以外，可在药物活性部分之间形成键的其它合适的活性基团包括磺酰基、巯基以及卤化酸和羧酸的酸酐衍生物。

合适的连接基团列在下表1中。

                      表1

第一种药物活性化合物的活性基团	第二种药物活性化合物的活性基团	合适的连接基团
			胺	胺	二酸
胺	羟基	二酸
			羟基	胺	二酸
羟基	羟基	二酸
			酸	酸	二胺
酸	羟基	氨基酸，羟基烷基

		酸，巯基烷基酸
			酸	胺	氨基酸，羟基烷基酸，巯基烷基酸

合适的二酸连接基团包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、邻苯二甲酸、间苯二酸和对苯二酸。虽然提及的是二酸，但本领域技术人员应当认识到，在某些情况下，相应的酰卤或酸酐(单侧或双侧)优选用作连接基团试剂。一种优选的酸酐是琥珀酸酐。另一种优选的酸酐是马来酸酐。本领域技术人员可采用其它酸酐和/或酰卤来获得良好效果。

合适的氨基酸包括γ-丁酸、2-氨基乙酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。此外，在用做连接基团以前，可将合适的氨基酸的酸基团转化成酸酐或酰卤形式。

合适的二胺包括1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷。

合适的氨基醇包括2-羟基-1-氨基乙烷、3-羟基-1-氨基乙烷、4-羟基-1-氨基丁烷、5-羟基-1-氨基戊烷、6-羟基-1-氨基己烷。

合适的羟基烷基酸包括2-乙醇酸、3-羟基丙酸、4-羟基丁酸、5-羟基戊酸、5-羟基己酸。

本领域技术人员将会认识到，通过选择具有适当活性基团的第一个和第二个药物部分(和任选第三个等药物部分)，并且通过将它们与合适的连接基团匹配，可制得在本发明范围内的宽范围的本发明化合物。

优选的本发明低溶解度药物活性剂的实例包括与氟轻松共价键合的5FU、与双氯芬酸共价键合的5FU以及与萘普生共价键合的5FU。举例说明性的实例包括下列：

  

            5FU-氟轻松(经由草酸酯连接基团)

  

                     5FU-萘普生

  

                     5FU-双氯芬酸

在其它实施方案中，第一种和第二种药物活性化合物可以结合以形成盐。例如，第一种药物活性化合物可以是酸，而第二种药物活性化合物可以是碱例如胺。作为具体的实例，第一种药物活性化合物可以是双氯芬酸或萘普生(酸)，而第二种药物活性化合物可以是环丙沙星(一种碱)。双氯芬酸与环丙沙星的结合可以例如形成盐：

  

                    环丙沙星-双氯芬酸

在其它实施方案中，第一种和第二种药物活性化合物可以作为混合物结合。

就所使用的低溶解度药物活性剂来说，术语“低溶解度”涉及药物活性剂在生物液体例如血浆、淋巴液、腹膜液体等中的溶解度。通常，“低溶解度”的意思是，药物活性剂只是非常少量地溶入pH值范围为约5-约8的水溶液，特别是生理溶液例如血液、血浆等。本发明的某些低溶解度的药物活性剂可以具有小于约100μg/ml，优选小于约20μg/ml，更优选小于约15μg/ml，还更优选小于约10μg/ml的溶解度。除非另有说明，溶解度按照在1995USP中规定的方法测定的在水中于25℃的溶解度。这包括少量溶解的(约10mg/ml-约1mg/ml)、非常少量溶解的(约1mg/ml-约0.1mg/ml)和几乎不溶解的或不溶解(小于约0.1mg/ml)的化合物。

本发明化合物在生理液体中溶解缓慢，但是在生理液体中溶解后，却能够较快速地离解成至少第一种和第二种药物活性化合物。在某些实施方案中，本发明化合物具有约0.001μg/天-约10μg/天的离解速度。在某些实施方案中，本发明化合物具有约0.01-约1μg/天的离解速度。在特定的实施方案中，本发明化合物具有约0.1μg/天的离解速度。

低溶解度药物活性剂被掺入到生物相容(即生物耐受)聚合物包被中。在某些本发明实施方案中，低溶解度药物活性剂以分散于聚合物包被内的多个颗粒的形式存在。在这样的情况下，优选低溶解度的药物活性剂应该相对不溶于聚合物包被中，然而，低溶解度药物活性剂可以具有关于聚合物包被的有限的溶解度系数，并且仍然在本发明范围内。在任一情况下，该低溶解度药物活性剂的聚合物包被溶解度应该是这样的，药物活性剂分散在整个聚合物包被内，同时保持基本上颗粒的形式。

在某些本发明实施方案中，低溶解度的药物活性剂溶解在聚合物包被内。在这样的情况下，优选包被应该是相对的非极性或疏水性聚合物，并且起相对疏水的低溶解度药物活性剂的良好溶剂的作用。在这样的情况下，低溶解度药物活性剂在聚合物包被中的溶解度应该是这样的，即药物活性剂在聚合物中包被中充分溶解，均匀分布在整个聚合物包被中。

在某些本发明实施方案中，聚合物是非生物可分解的。用于本发明的非生物可分解(non-bioerodible)的聚合物的实例包括聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(EVA)、聚乙烯醇和聚氨酯，例如基于聚碳酸酯的聚氨酯。在本发明的其它实施方案中，聚合物是生物可分解的。用于本发明的生物可分解的聚合物的实例包括聚酸酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯或它们的衍生物和共聚物。本领域技术人员将会认识到，如下面所详细描述，聚合物的生物可分解性或非生物可分解性的选择取决于如下文更详细描述的系统的最终物理形式。其它示例性聚合物包括聚硅氧烷和衍生自透明质酸的聚合物。本领域技术人员将会理解，本发明聚合物是在适于赋予渗透性的条件下制得的，这样在低溶解度活性剂从聚合物的释放中，它不是主要的速度决定因素。

此外，合适的聚合物包括与体液和哺乳动物组织是生物相容的，并且在聚合物与之接触的体液中基本上是不溶的天然(胶原、透明质酸)或合成的材料。另外，合适的聚合物基本上阻止分散/悬浮于聚合物中的低溶解度活性剂与体液中蛋白质组分之间的相互作用。应当避免使用迅速溶解的聚合物，或在体液中高度溶解的或允许低溶解度活性剂与蛋白质组分相互作用的聚合物，因为聚合物的溶解或与蛋白质组分的相互作用会影响药物释放的恒定性。其它合适的聚合物包括聚丙烯、聚酯、聚乙烯乙酸乙烯基酯(EVA)、聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷、聚羧酸、聚烷基丙烯酸酯、纤维素醚、聚烷基-烷基丙烯酸酯共聚物、聚酯-聚氨酯嵌段共聚物、聚醚-聚氨酯嵌段共聚物、聚二噁酮、聚-(β-羟基丁酸酯)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯、聚乙醇酸和PEO-PLA共聚物。

通过把一种或多种合适的单体与合适的低溶解度药物活性剂混合在一起，然后使单体聚合以形成聚合物系统，可以形成本发明包被。这样，活性剂就溶解或分散在聚合物中。在其它实施方案中，将活性剂混合到液体聚合物或聚合物分散液中，然后对聚合物做进一步处理以形成本发明包被。合适的进一步处理包括用合适的交联剂交联，将液体聚合物或聚合物分散液进一步聚合，与合适的单体共聚，与合适的聚合物嵌段进行嵌段共聚等。进一步的处理将药物捕集到聚合物中，以使药物悬浮或分散于聚合物包被中。

在某些本发明实施方案中，将用于形成聚合物的单体与本发明低溶解度化合物合并，并混合，以获得本发明化合物在单体溶液中的均匀分散液。然后按照常规包被方法将该分散液施加到支架上，之后用常规引发剂例如紫外线引发交联过程。在本发明的其它实施方案中，将聚合物组合物与本发明低溶解度化合物合并以形成分散液。然后将该分散液施加到支架上，并让聚合物交联，以形成固体包被。在本发明的其它实施方案中，将聚合物和本发明低溶解度化合物与合适的溶剂合并以形成分散液，然后以常规方式把该分散液施加到支架上。用常规方法例如蒸馏除去溶剂，从而使聚合物和本发明低溶解度药物(同时形成持续释放药物递送系统)作为包被保留在支架上。

可以使用类似的方法，将本发明低溶解度药物化合物溶解在聚合物组合物中。

在某些本发明实施方案中，该系统包含相对刚性的聚合物。在其它的实施方案中，该系统包含柔软且可延展的聚合物。在其它实施方案中，该系统包含具有粘性特点的聚合物。可按照需要改变聚合物的硬度、弹性、粘性以及其它特性。

在某些本发明实施方案中，聚合物是非生物可分解的，或者只以慢于低溶解度药物活性剂的溶解速度的速度生物分解，并且颗粒的直径是这样的，当把包被施加到支架上时，颗粒的表面暴露于周围的组织。在这样的实施方案中，低溶解度药物活性剂的溶解与颗粒所暴露的表面积成比例。

在本发明的其它实施方案中，聚合物包被对于周围组织例如血浆中的水是可渗透的。在这样的情况下，水溶液可渗透聚合物，从而与低溶解度药物活性剂接触。溶解速度受多种变量的影响，例如聚合物的渗透性、低溶解度药物活性剂的溶解度、生理液体的pH值、离子强度和蛋白质组分等。然而，在某些实施方案中，可调节渗透性，以使溶解速度主要，或在某些情况下几乎完全，受周围液相中的低溶解度药物活性剂的溶解度的影响。在其它实施方案中，药物活性剂在周围液体中可以具有高溶解度。在这样的情况下，可以调节基质的渗透性，以使溶解速度主要，或者在某些情况下几乎完全，受聚合物渗透性的影响。

                         实施例

通过下面的实施例可更全面地理解本发明。

包含经由可逆共价键连接的5-氟尿嘧啶与萘普生的共轭物(conjugate)的活性剂TC-112，以及包含5-氟尿嘧啶与氟轻松的共轭物的活性剂G.531.1是按照U.S.专利6,051,576中描述的方法制得的这些化合物的结构如下。

                

                    5-氟尿嘧啶(5FU)

  

                    萘普生

  

                       TC-112

    

                       氟轻松

    

                       G.531.1

下面的实施例意图举例说明本发明。这些实施例不是限制性的，并且本领域技术人员将会认识到，其它的实施方案也在本发明的范围内。

实施例1

将把80.5mg活性剂TC-112分散到20g 10％(w/v)聚乙烯醇(PVA)水溶液中.然后将5片玻璃片用该TC-112/PVA悬浮液浸渍包被，之后风干。将包被和空气干燥操作重复四次以上。最后，每一玻璃片包上了约100mg TC-112/PVA。然后将包被的玻璃片在135℃热处理5小时。冷却至室温后，将玻璃片各自放置在20ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中，以进行释放试验。每日采取样本，并且在每次采样时将全部释放介质用新鲜的介质更换。通过反相HPLC测定介质中释放的药物和TC-112。TC-112的半衰期在pH 7.4的缓冲液中为456分钟，在血清中为14分钟。

结果显示于附图3中，附图3表明了TC112从PVA包被的玻璃片的全部累积释放。曲线的斜率表明TC-112以10μg/天的速度释放。数据代表完整的化合物TC-112及其组分(5-氟尿嘧啶和萘普生)。

实施例2

将12.0g硅氧烷部分A(Med-6810A)与1.2g硅氧烷部分B(Med-6810B)混合，在超声发生器中脱气10分钟，然后在水泵中脱气。将41.2mg(TC-112)分散在该脱气的硅氧烷中，并再次脱气。将0.2g该混合物涂到玻璃板的一个表面上。然后将玻璃板(共5片)置于烘箱中，并在105℃加热20分钟以固化。从烘箱中取出并冷却至室温后，将0.2g该混合物涂到每一玻璃板的另一未包被的表面上。然后将该包被的玻璃板再次在105℃加热20分钟。冷却至室温后，将玻璃板各自置于20ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4，37℃)中以进行释放试验。每日采取样本，并且在每次采样时将全部释放介质用新鲜介质的更换。通过HPLC测定药物(5-氟尿嘧啶和萘普生)和TC-112在介质中的释放。

如下所述计算硅氧烷包被的全部TC-112释放。萘普生的分子量是230.3，5-氟尿嘧啶的分子量是130.1，由这两种药物生成的化合物TC-112具有372.4的分子量。检测到x mg萘普生，这意味着x×372.4/230.3mg TC112被水解。所释放的全部TC-112等于在释放介质中检测到的TC-112和水解的TC-112的总合。例如，到第6天，检测到43.9mg萘普生，这意味着71.0(43.9×372.4/230.3)mg被水解，同时在缓冲液中检测到51.4mg TC-112，因此到第6天总共释放了122.4mg(51.4+71.0)TC-112。

结果显示于附图4，而附图4显示了TC112从硅氧烷包被的玻璃板的全部累积释放量。曲线的斜率表明TC-112以13.3μg/天的速度释放。数据同样代表完整的本发明化合物及其组分。斜率类似性表明聚合物对药物释放的影响很小。

实施例3

通过把两种分散液混合在一起，来制备含有0.3g Chronoflex C(65D)的3.3g Chronoflex C(65D)(Lot#CTB-G25B-1234)分散液与含有0.2g Chronoflex C(55D)的2.2g Chronoflex C(55D)(Lot#CTB 121B-1265)分散液的混合物这两种分散液都是在二甲基乙酰胺(DMAC)(1∶1 ，w/w)中的分散液。向该混合物中加入6.0g四氢呋喃(HPLC级)，并混合。最终混合物不是澄清溶液。然后加入101.5mg TC-32，并溶解到该聚合物溶液中。

然后，通过浸渍，将十(10)个HPLC插入物用该聚合物/TC-32溶液包被，之后在室温风干。将该包被和风干操作重复四(4)次(共5次)，直至每一插入物被施加上总量为约10mg的聚合物/CT-32。然后将插入物在80℃的烘箱中放置两小时，以除去溶剂残余物。

把插入物各自放置到玻璃管内的20ml 0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4中，并在37℃开始监测化合物从插入物的释放。每日采取样本，并且在每次采样时将全部释放介质用新鲜介质的更换。通过HPLC测定药物在介质中的释放。TC-32是包含连接到曲安奈德(TA)上的5FU的化合物。由于TC-32在缓冲液中的半衰期很短，所以在释放介质中没有检测TC-32；只是可以检测到一定量的原始药物-5FU和TA。释放特性显示于附图5中。

实施例4

将300mg Chronoflex C(65D)(Lot#CTB-G25B-1234)和200mgChronoflex C(55D)(Lot#CTB-121B-1265)加到5.0g搅拌着的二甲基乙酰胺(DMAC)中。将聚合物缓慢地溶解在DMAC中(约4小时)。然后将5.0g THF加到聚合物分散液中。该混合物不是澄清溶液。然后加入100.9mg TC-32，并溶解在该混合物中。

然后，通过浸渍，把三(3)个由Guidant Corp提供的支架用聚合物/TC-32溶液包被，之后在室温风干。将该包被和风干操作重复几次，直至每一个支架被施加上总量为约2.0mg的聚合物/TC-32。将包被的支架在生物学安全的橱柜中于室温风干过夜。然后，将支架在80℃真空干燥两小时，以除去溶剂残余物。将它们各自放置到玻璃管内的5.0ml 0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4中，并在37℃开始监测化合物从支架的释放。每日采取样本，并且在每次采样时将全部释放介质用新鲜介质的更换。通过HPLC测定药物在介质中的释放。释放特性显示于附图6中。在释放介质中没有检测到任何TC-32。

上面的描述和实施例的目的是对某些本发明实施方案进行举例说明，而决非意味着任何限制。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质或范围的情况下，可以对本发明的系统、装置和方法进行各种改变和变更。本文中所引用的所有专利和文献都全文引入本文以供参考。

实施例5

首先将Chronoflex C(65D，Lot#CTB-G25B-1234)溶解到四氢呋喃中。将生物可逆的5FU与TA的共轭物溶解到该溶液中，将所得溶液喷雾包被到由Guidant生产的冠状Tetra支架上。风干后，将该包被的支架在50℃真空干燥2小时以除去溶剂残余物，进行等离子体处理和γ-放射。将两个不同水平的药物负载量施加到支架上：80μg低剂量(13％)和600μg高剂量(60％)。通过在37℃将包被的支架(用扩张导管膨胀：气囊大小3.0mm，长20mm)置于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，来测定释放速度。定期提取缓冲溶液样本以用HPLC进行分析，并且替换缓冲液以避免任何饱和效应。

附图7所示结果表明了高剂量包被的支架的体外释放模式。该模式符合假对数模式，其中约70％在10周内释放。在高剂量和低剂量支架中看到类似的释放模式。在整个实验过程中，TA和FU以等摩尔方式释放。在释放介质中没有检测到任何5FU/TA共药物。

实施例6

将Chronoflex C(65D，Lot#CTB-G25B-1234，1.008g)加到50.0g四氢呋喃(THF)中。将该混合物搅拌过夜以使聚合物溶解。将5.0g该聚合物溶液用10.0g THF稀释。将150.2mg共药物TC32(5-氟尿嘧啶和曲安奈德)加到该聚合物溶液中并溶解。制备具有60％共药物负载量的包被溶液。同样制备13％共药物负载量的包被溶液。将裸支架(Tetra，Guidant，Lot#1092154，13mm Tetra)用异丙醇洗涤，风干，并使用精密喷枪用包被溶液喷雾包被。重复包被操作直至将约1.0mg的全部包被施加到每一支架上。风干后，将包被的支架在50℃真空干燥2小时以除去溶剂残余物，并进行等离子处理和γ-放射。

将共药物包被的支架分成两组进行试验。用扩张导管(气囊大小3.0mm，长20mm)膨胀后，将第一组支架各自置于含有5.0ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的玻璃管中。定期采取样本，并用HPLC测定缓冲液中共药物的浓度。每次采样后将全部释放介质更新。

将第二组支架放置于体内。在试验的第一天，将TC-32包被的支架植入三头普通猪的左前下行(LAD)冠状动脉中。在试验的第5天，收集支架并置于如第一组支架所述的0.1M磷酸盐缓冲液中。用HPLC测定释放到介质中的每一药物的量。在释放介质中没有检测到完整的共药物。

结果显示于附图8中，其显示了在移植的支架与未移植的支架之间的比较药物释放特性。移植的和移植前的支架的释放模式表明，体内释放可以通过体外释放模型来预测。

实施例7

十四(14)头驯养猪接受最多三(3)个在任一三心外膜动脉(LAD、LCX和RCA)中展开的支架。一些动物仅接受对照支架，包括在CrossSail Rx气囊递送系统上的Bare Metal Tetra Coronary Stent(对照)，或在Cross Sail Rx气囊递送系统上的PU Coated Tetra CoronaryStent(对照)。其它动物给予低剂量(80μg TA+5FU(13％))或高剂量(600μg TA+5FU(60％))药物包被的支架。将支架植入动物的动脉。将每一支架送到动脉中所要求的部位。使用膨胀装置展开。选择膨胀装置的压力，以使气囊与动脉的比例达到1.1-1.2∶1。

28天后，将正好接近支架的动脉部分切开，并包埋到甲基丙烯酸酯树脂内。切下5μm组织切片，用Verhoeffs弹性蛋白和苏木紫以及曙红染料染色，并测定每一切片的厚度。结果显示于高和低剂量药物包被的支架的表中。低剂量和高剂量试验组在28天时的反应显示，因TA和5FU3从聚合物包被的Tetra支架的共同释放而引起的内膜厚度显著降低。

ξp＝0.0008裸金属vs.低剂量，p＝0.03聚合物vs.低剂量

§p＝0.002裸金属vs.低剂量，p＝0.04聚合物vs.低剂量

p＝0.02裸金属vs.高剂量，p＝0.07聚合物vs.高剂量

ζp＝0.01裸金属vs.高剂量，p＝0.07聚合物vs.高剂量

实施例8

将支架用摩尔比为1比1的未化学连接的TA和5FU的混合物包被。将包被的支架置于37℃的0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，测定体外释放速度。定期提取缓冲溶液样本以用HPLC进行分析，并且替换缓冲液以避免任何饱和效应。

结果显示于附图9中。由于5FU的亲水性，该化合物从混合物包被中的释放要比从共药物包被中释放得快。4周内，释放了全部5FU的95％以上。TA从药物混合物包被中释放得比较慢，在第一个6周期间，释放了约20％的TA。

聚合物包被中的5FU/TA混合物表现出与共药物聚合物包被不同的释放特性。然而，该试验表明，可以将5FU与TA的混合物施加到支架上，以实现所要求的活性化合物混合物的控制释放。

实施例9

还对聚合物包被的支架进行试验，以确定基于聚合物的任何固有释放特性。等离子处理和γ-放射后，将支架用扩张导管(气囊大小3.0mm，长20mm)膨胀，并各自放入含有5.0ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的玻璃管中。定期提取样本，并且在每次采样后将全部释放介质更新。用HPLC测定释放到介质中的每一药物的量。在释放介质中没有检测到完整的共药物。

Claims (97)

1.医疗装置，所述装置包括：

(a)具有表面的基体；和

(b)附着于表面上的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质包含分散或溶解于其中的抗瘤形成核苷类似物或其前药。

2.权利要求1的装置，其中所述核苷类似物是嘧啶类似物。

3.权利要求2的装置，其中所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脱氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脱氧氟尿苷、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2’-脱氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮杂尿苷、阿扎利平(azaribine)、胸苷和3-去氮杂尿苷。

4.权利要求2的装置，其中所述嘧啶类似物是5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷类似物。

5.权利要求1的装置，其中所述核苷类似物是5-氟尿嘧啶(5FU)或其前药。

6.医疗装置，所述装置包括：

(a)具有表面的基体；和

(b)附着于表面上的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质包含分散或溶解于其中的甾类药物或其前药，所述甾类药物在25℃的水溶解度小于0.1mg/mL。

7.权利要求6的装置，其中所述甾类药物是皮质甾类药物。

8.权利要求6的装置，其中所述甾类药物是去炎松或其前药。

9.权利要求6或7的装置，其中所述分散或溶解于其中的甾类药物在25℃的水溶解度小于0.01mg/mL。

10.权利要求6或7的装置，其中所述甾类药物的logP值比地塞米松的logP值大至少0.5个logP单位。

11.医疗装置，所述装置包括：

(a)具有表面的基体；和

(b)附着于表面上的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散于其中的低溶解度前药，其中所述低溶解度前药由通式A-L-B代表，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

L代表连接A和B以形成前药的共价连接基团，所述共价连接基团在生理条件下裂解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其连接到A上时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药。

12.医疗装置，所述装置包括：

(a)具有表面的基体；和

(b)附着于表面上的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散于其中的低溶解度前药，其中所述低溶解度前药由通式A∷B代表，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

∷代表在A与B之间的离子键，所述离子键在生理条件下离解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其与A离子键合时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药。

13.权利要求11或12的装置，其中所述A的治疗活性形式在25℃的水中的溶解度大于1mg/mL，且所述前药在25℃的水中的溶解度小于1mg/mL。

14.权利要求11或12的装置，其中所述装置提供至少24小时的A的治疗活性形式的持续释放，并且在释放期间，从聚合物上脱下来的前药的浓度小于A的治疗活性形式的浓度的10％。

15.权利要求11或12的装置，其中所述A的治疗活性形式的logP值比所述前药的logP值小至少1个logP单位。

16.权利要求11或12的装置，其中所述前药在25℃的水中的溶解度小于100μg/ml。

17.权利要求11或12的装置，其中所述B是疏水性脂族部分。

18.权利要求11或12的装置，其中所述B是药物部分，所述药物部分具有通过所述连接基团L裂解或所述离子键离解而产生的治疗活性形式。

19.权利要求18的装置，其中所述A和B是相同的药物部分。

20.权利要求16的装置，其中所述A和B是不同的药物部分。

21.权利要求11或12的装置，其中所述B在从前药上裂解下来后是生物学或药理学惰性部分。

22.权利要求11或12的装置，其中所述A选自免疫反应调节剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、铂配位络合物、激素、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗分泌剂、抗转移剂、免疫抑制剂、血管生成剂、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体、反义低聚核苷酸及其组合、细胞周期抑制剂、皮质甾类药物、angiostatic甾类药物、抗寄生药物、抗青光眼药物、抗生素、分化调节剂、抗病毒药物、抗癌药物和抗炎药物。

23.权利要求11或12的装置，其中所述B选自免疫反应调节剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、铂配位络合物、激素、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗分泌剂、抗转移剂、免疫抑制剂、血管生成剂、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体、反义低聚核苷酸及其组合、细胞周期抑制剂、皮质甾类药物、angiostatic甾类药物、抗寄生药物、抗青光眼药物、抗生素、分化调节剂、抗病毒药物、抗癌药物和抗炎药物。

24.权利要求11或12的装置，其中所述A是抗肿瘤剂，且B是抗炎剂。

25.权利要求11或12的装置，其中所述A或B当中至少有一个是抗肿瘤剂。

26.权利要求24的装置，其中所述抗肿瘤剂选自蒽环类抗生素、长春花属生物碱、嘌呤类似物、嘧啶类似物、嘧啶生物合成抑制剂和烷化剂。

27.权利要求24的装置，其中所述抗肿瘤剂选自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷、2’-脱氧-5-氟尿苷、氟胞嘧啶、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸、吡唑呋喃菌素、6-氮杂尿苷、阿扎利平和3-去氮杂尿苷。

28.权利要求24的装置，其中所述抗肿瘤剂选自克拉立平、6-巯基嘌呤、喷司他丁、6-硫鸟嘌呤和磷酸氟达拉滨(fludarabinphosphate)。

29.权利要求24的装置，其中所述抗肿瘤剂是嘧啶类似物。

30.权利要求28的装置，其中所述嘧啶类似物选自阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶和6-氮杂胞苷。

31.权利要求29的装置，其中所述嘧啶类似物选自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脱氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脱氧氟尿苷、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2’-脱氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮杂尿苷、阿扎利平、胸苷和3-去氮杂尿苷。

32.权利要求28的装置，其中所述嘧啶类似物是5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷类似物。

33.权利要求32的装置，其中所述核苷类似物是5-氟尿嘧啶(5FU)或其前药。

34.权利要求11、12或24任一项所述的装置，其中所述A或B当中至少有一个是甾类药物。

35.权利要求34的装置，其中所述甾类药物是皮质甾类药物。

36.权利要求34的装置，其中所述分散或溶解于其中的甾类药物在25℃的水中的溶解度小于0.1mg/mL。

37.权利要求34的装置，其中所述甾类药物的logP值比地塞米松的logP值大至少0.5个logP单位。

38.权利要求34的装置，其中所述甾类药物是去炎松或其前药。

39.权利要求11或12的装置，其中所述A是氟代嘧啶，且B是皮质甾类药物。

40.权利要求11或12的装置，其中所述A是5-氟尿嘧啶，且B是曲安奈德。

41.权利要求11或12的装置，其中所述连接基团L在体液中被水解。

42.权利要求41的装置，其中所述连接基团L包括一种或多种选自下列的可水解基团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环酮缩醇、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯和磷酸酯。

43.权利要求11或12的装置，其中所述连接基团L可被酶裂解。

44.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述聚合物是非生物可分解的。

45.权利要求44的装置，其中所述非生物可分解的聚合物选自聚氨酯、聚硅氧烷、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯基酯)、聚乙烯基醇以及它们的衍生物和共聚物。

46.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述聚合物是生物可分解的。

47.权利要求46的装置，其中所述生物可分解的聚合物选自聚酸酐、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯以及它们的衍生物和共聚物。

48.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述基体是选自下列的手术器具：螺钉、平板、垫环、缝合线、修复锚、平头钉、U形环、电线、阀、膜、吻合装置、脊椎板、骨钉、缝合锚、止血屏障、夹钳、夹子、血管植入物、组织粘合剂或密封剂、组织支架、骨替代物、管腔内装置和血管支持器。

49.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述装置选自：导管、可植入的血管进入口、血液贮藏袋、血液管、主静脉导管、动脉导管、血管移植物、主动脉内气囊泵、心脏瓣膜、心血管缝合线、人造心脏、起搏器、心室辅助泵、体外装置、血液过滤器、血液透析装置、血液灌注装置、血浆除去装置、适用血管中展开的过滤器、眼内透镜、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋附加装置、耳导液管、起搏器导线和可植入式去纤颤器和骨整合矫形装置。

50.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，该装置为血管支架。

51.权利要求50的装置，其中所述装置是可扩张的支架，并且所述包被是柔性的，以适应所述可扩张的支架的压缩和扩张状态。

52.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中药物在包被上的重量为约0.05mg-约10mg药物/cm²包被有所述聚合物基质的表面。

53.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述包被的厚度为5微米-100微米。

54.权利要求1、2、11或12任一项所述的装置，其中所述药物的量是包被重量的5重量％-70重量％。

55.具有至少一个可插入或可植入患者体内的部分的支架，其中所述部分具有适于暴露给身体组织的表面，并且其中至少一部分所述表面覆盖有用于释放至少一种生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散或溶解于其中的抗瘤形成核苷类似物或其前药。

56.具有至少一个可插入或可植入患者体内的部分的支架，其中所述部分具有适于暴露给身体组织的表面，并且其中至少一部分所述表面覆盖有用于释放至少一种生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散或溶解于其中的甾类药物，所述甾类药物在25℃的水中的溶解度小于0.1mg/mL。

57.具有至少一个可插入或可植入患者体内的部分的支架，其中所述部分具有适于暴露给身体组织的表面，并且其中至少一部分所述表面覆盖有用于释放至少一种生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散于其中的低溶解度前药，其中所述低溶解度前药由通式A-L-B代表，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

L代表连接A和B以形成前药的共价连接基团，所述共价连接基团在生理条件下裂解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其连接到A上时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药。

58.具有至少一个可插入或可植入患者体内的部分的支架，其中所述部分具有适于暴露给身体组织的表面，并且其中至少一部分所述表面覆盖有用于释放至少一种生物活性材料的包被，所述包被包含聚合物基质，所述聚合物基质具有分散于其中的低溶解度前药，其中所述低溶解度前药由通式A∷B代表，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

∷代表在A与B之间的离子键，所述离子键在生理条件下离解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其与A离子键合时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药。

59.包被有持续释放系统的管腔内医疗装置，所述持续释放系统包含生物相容聚合物和分散在聚合物中的低溶解度前药，所述装置具有内表面和外表面；具有所述系统的所述装置施用在至少一部分内表面上、外表面上或者内表面和外表面上。

60.治疗患者管腔内组织的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)提供具有内表面或外表面的支架，所述支架在至少一部分内表面上、外表面上或者内表面和外表面上具有包被；所述包被包含溶解或分散在生物相容聚合物中的低溶解度前药；

(b)将所述支架放在适当的管腔内组织位置上；和

(c)展开支架。

61.医疗装置，所述装置包括

(a)具有表面的基体；

(b)分散附着在所述表面上的药物活性剂；和

(c)包囊所述药物活性剂的聚合物基质；

其中所述聚合物基质还包括具有断续孔的半渗透网格，所述孔具有足以限制部分A通过但容许部分B通过的横截面积。

62.权利要求61的装置，其中所述网格是生物可分解的。

63.权利要求61的装置，其中所述装置提供至少24小时的部分A的持续释放，并且在释放期间，部分A在聚合物外液体中的浓度小于部分B在所述液体中的浓度的10％。

64.权利要求61的装置，其中所述基体是选自下列的手术器具：螺钉、平板、垫环、缝合线、修复锚、平头钉、U形环、电线、阀、膜、吻合装置、脊椎板、骨钉、缝合锚、止血屏障、夹钳、夹子、血管植入物、组织粘合剂或密封剂、组织支架、骨替代物、管腔内装置和血管支持器。

65.权利要求61的装置，其中所述装置选自：导管、可植入的血管进入口、血液贮藏袋、血液管、主静脉导管、动脉导管、血管移植物、主动脉内气囊泵、心脏瓣膜、心血管缝合线、人造心脏、起搏器、心室辅助泵、体外装置、血液过滤器、血液透析装置、血液灌注装置、血浆除去装置、适用血管中展开的过滤器、眼内透镜、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋附加装置、耳导液管、起搏器导线和可植入式去纤颤器和骨整合矫形装置。

66.权利要求61的装置，其中所述装置是血管支架。

67.用于医疗装置的包被，所述包被包含聚合物基质和分散于聚合物中的前药，其中所述前药具有通式A-L-B，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

L代表连接A和B以形成前药的共价连接基团，所述共价连接基团在生理条件下裂解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其连接到A上时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药；

其中A的治疗活性形式的水溶解度大于1mg/ml，且所述前药的水溶解度小于1mg/ml。

68.用于医疗装置的包被，所述包被包含聚合物基质和分散于聚合物中的前药，其中所述前药具有通式A∷B，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

∷代表在A与B之间的离子键，所述离子键在生理条件下离解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其与A离子键合时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药；

其中A的治疗活性形式的水溶解度大于1mg/ml，且所述前药的水溶解度小于1mg/ml。

69.用于医疗装置的包被，所述包被包含聚合物基质和分散于聚合物中的前药，其中所述前药具有通式A-L-B，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

L代表连接A和B以形成前药的共价连接基团，所述共价连接基团在生理条件下裂解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其连接到A上时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药；

其中当在生物液体中时，所述持续释放制剂提供至少24小时的A的治疗活性形式的持续释放，并且在释放期间，前药在聚合物外液体中的浓度小于A的治疗活性形式的浓度的10％。

70.用于医疗装置的包被，所述包被包含聚合物基质和分散于聚合物中的前药，其中所述前药具有通式A∷B，其中

A代表具有在患者中产生临床反应的治疗活性形式的药物部分；

∷代表在A与B之间的离于键，所述离于键在生理条件下离解以产生所述A的治疗活性形式；且

B代表这样的部分，当其与A离子键合时，产生溶解度低于A的治疗活性形式的前药；

其中当在生物液体中时，所述持续释放制剂提供至少24小时的A的治疗活性形式的持续释放，并且在释放期间，前药在聚合物外液体中的浓度小于A的治疗活性形式的浓度的10％。

71.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A和B是相同的药物部分。

72.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A和B是不同的药物部分。

73.权利要求67-70任一项的包被，其中所述B在从前药上裂解下来后是生物惰性部分。

74.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A选自免疫反应调节剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、铂配位络合物、激素、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗分泌剂、抗转移剂、免疫抑制剂、血管生成剂、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体、反义低聚核苷酸及其组合、细胞周期抑制剂、皮质甾类药物、angiostatic甾类药物、抗寄生药物、抗青光眼药物、抗生素、分化调节剂、抗病毒药物、抗癌药物和抗炎药物。

75.权利要求67-70任一项的包被，其中所述B选自免疫反应调节剂、抗增殖剂、抗有丝分裂剂、抗血小板剂、铂配位络合物、激素、抗凝血剂、纤维蛋白溶解剂、抗分泌剂、抗转移剂、免疫抑制剂、血管生成剂、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体、反义低聚核苷酸及其组合、细胞周期抑制剂、皮质甾类药物、angiostatic甾类药物、抗寄生药物、抗青光眼药物、抗生素、分化调节剂、抗病毒药物、抗癌药物和抗炎药物。

76.权利要求67-70任一项的包被，其中A的治疗活性形式从聚合物基质中释放的持续时间为至少24小时。

77.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A是5-氟尿嘧啶(5FU)，且B是甾类药物。

78.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A或B当中至少有一个是抗肿瘤剂。

79.权利要求67-70任一项的包被，其中所述抗肿瘤剂选自蒽环类抗生素、长春花属生物碱、嘌呤类似物、嘧啶类似物、嘧啶生物合成抑制剂和烷化剂。

80.权利要求67-70任一项的包被，其中所述抗肿瘤药物是氟化嘧啶。

81.权利要求67-70任一项的包被，其中所述抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶(5FU)、5’-脱氧-5-氟尿苷、5-氟尿苷、2’-脱氧-5-氟尿苷、氟胞嘧啶、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胞苷、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸、吡唑呋喃菌素、6-氮杂尿苷、阿扎利平和3-去氮杂尿苷。

82.权利要求67-70任-项的包被，其中所述抗肿瘤药物是选自下列的嘧啶核苷类似物：阿拉伯糖胞嘧啶、环胞苷、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、阿拉伯糖基-5-氮杂胞嘧啶和6-氮杂胞苷。

83.权利要求67-70任一项的包被，其中所述抗肿瘤药物选自克拉立平、6-巯基嘌呤、喷司他丁、6-硫鸟嘌呤和磷酸氟达拉滨。

84.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A的治疗活性形式是5-氟尿嘧啶。

85.权利要求67-70任一项的包被，其中所述A或B当中至少有一个是抗炎剂。

86.权利要求85的包被，其中所述抗炎剂是非甾类抗炎药物。

87.权利要求85的包被，其中所述抗炎剂是糖皮质激素。

88.权利要求87的包被，其中所述糖皮质激素选自：aclometasone、倍氯米松、倍他米松、布地萘德、氯倍他索、氯倍他松、可的松、丙缩羟强的松、去羟米松、二氟松、二氟美松、去氟肤轻松、肤轻松、氟轻松、氟考龙、氟甲叉龙、氟氢缩松、氟替卡松、氢化可的松、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松、泼尼松龙、强的松和罗氟奈德(rofleponide)。

89.权利要求67-70任一项的包被，其中所述B的治疗活性形式选自肤轻松、曲安奈德、双氯芬酸和萘普生。

90.权利要求67-70任一项的包被，其中呈其连接形式的所述前药产生其临床反应的ED₅₀比A的治疗活性形式的ED₅₀大至少10倍。

91.权利要求67-70任一项的包被，其中所述聚合物是非生物可分解的。

92.权利要求67-70任一项的包被，其中所述聚合物是生物可分解的。

93.权利要求67-70任一项的包被，其中A是5-氟尿嘧啶(5FU)或去炎松(TA)。

94.医疗装置，其中所述装置包括：

(a)具有多孔表面的基体；和

(b)由所述表面携带的药物活性剂；

(c)包囊所述药物活性剂的聚合物基质；

其中所述聚合物基质还包括具有断续孔的半渗透网格，所述孔具有足以限制部分A通过但容许部分B通过的横截面积。

95.权利要求94的装置，其中所述网格是生物可分解的。

96.权利要求94的装置，其中所述装置提供至少24小时的部分A的持续释放，并且在释放期间，部分A在聚合物外液体中的浓度小于部分B在所述液体中的浓度的10％。

97.权利要求94的装置，其中所述基体是选自下列的手术器具：螺钉、平板、垫环、缝合线、修复锚、平头钉、U形环、电线、阀、膜、吻合装置、脊椎板、骨钉、缝合锚、止血屏障、夹钳、夹子、血管植入物、组织粘合剂或密封剂、组织支架、骨替代物、管腔内装置和血管支持器。

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