CN1582273A - 类视色素的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及视黄醛(I)的制备方法，其包括在路易斯酸或布朗斯台德酸存在下，使5－(2，6，6－三甲基－环己－1－烯基)－1，4－戊二烯衍生物(Ha)或5－(2，6，6－三甲基－环己－2－烯基)－1，4－戊二烯衍生物(IIb)或5－(2，6，6－三甲基－2－亚环己烯－1－基)－1－戊烯衍生物(IIc)或5－(2，6，6－三甲基－环基－1－烯基)－戊－1－烯－4－炔衍生物(IId)或5－(2，6，6－三甲基－环己－2－烯基)－戊－1－烯－4－炔衍生物(IIe)与1，3－丁二烯衍生物H2C＝C(CH3)CCH＝CHOR4 (III)反应，使在每种情况下所得的化合物(分别为(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe))受到碱性或酸性条件的作用，以从中消去R2H部分，从而随相关前体而异生成视黄醛本身或其特定衍生物(分别为(I’)、(I”)、(Va)或(Vb))，其中在所生成的衍生物以叁键为特征的两种情况下(衍生物(Va)或(Vb))，分别对其进行氢化生成视黄醛(I)或衍生物(I’)，在已经生成衍生物(I’)或(I”)的每种情况下，在碱性或酸性条件下或者在金属催化剂存在下将其异构化为所需的视黄醛(I)。所生成的视黄醛通常为异构混合物的形式，通常为(9E/Z，13E/Z)－视黄醛，它可以按照本发明的进一方面通过酸催化下生成(全－E)－视黄醛与氢醌加合物的结晶形式而异构化为(全－E)－视黄醛。然后如果需要，借助本身已知的方法可将所得(全－E)－视黄醛－氢醌加合物转化为主要为(全－E)－异构形式的维生素A醇。新原料(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)和(IIe)也代表发明的进一方面。视黄醛在其它维生素A化合物(类视色素)的合成中是重要的中间体。已知类视色素、特别是维生素A醇(视黄醇)是重要的物质，它们可促进人类健康，尤其在视觉、免疫系统和生长方面，为此经常用作多维生素制备物的组分和某些食品与饲料的添加剂。

Description

类视色素的制备
本发明涉及维生素A醛(视黄醛)的制备方法，它在其它维生素A化合物(类视色素，retinoid)的合成中是重要的中间体。已知类视色素、特别是维生素A醇(视黄醇)是重要的物质，其可促进人类健康，尤其在视觉、免疫系统和生长方面，为此经常用作多维生素制备物的组分和某些食品与饲料的添加剂。本发明进一步涉及上述方法和其它生成(全-E)-维生素A乙酸酯的方法步骤中的新原料。
按照本发明，提供了式I的视黄醛的制备方法，
该方法包括在路易斯酸或布朗斯台德(Brnsted)酸存在下，使通式IIa的5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
或通式IIb的5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
或通式IIc的5-(2，6，6-三甲基-2-亚环己烯-1-基)-1-戊烯衍生物，
Figure A0282188400104
或通式IId的5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物，
或通式IIe的5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物，
其中：
R1表示羟基或OR3基团，
R2表示氯、溴、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳氧基、芳硫基、(C1-6-烷基)碳酰氧基、芳酰氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基，且
R3表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基，
与通式III的1，3-丁二烯衍生物反应，
Figure A0282188400113
其中R4表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基或三(C1-6-烷基)甲硅烷基，使所得下列通式的化合物，
Figure A0282188400114
(从式IIa的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
Figure A0282188400121
(从式IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
Figure A0282188400122
(从式IIc的5-取代的1-戊烯衍生物开始)或
Figure A0282188400123
(从式IId的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物开始)或
(从式IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物开始)，
受到碱性或酸性条件的作用，以从中消去R2H部分，从而自式IVa化合物生成式I的视黄醛，或自式IVb化合物生成式I’的化合物，
或自式IVc化合物生成式I”的化合物，
Figure A0282188400126
或自式IVd化合物生成式Va的化合物，
或自式IVe化合物生成式Vb的化合物，
Figure A0282188400132
然后，若已经生成式Va或Vb的化合物，则氢化之以分别生成式I的视黄醛或式I’的化合物，在已经生成式I’或I”化合物的每种情况下，在碱性或酸性条件下或者在金属催化剂存在下将其异构化，得到所需的式I视黄醛。
上述定义中，术语“C1-6-烷基”涵盖(从C3开始)具有至多六个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、新戊基和正己基。这同样适用于“C1-6-烷氧基”和“C1-6-烷硫基”等基团的C1-6-烷基部分，和所有带括号的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。若在由R2、R3或R4表示的基团中存在多于一个C1-6-烷基，例如在“三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基”、“二(C1-6-烷基)氨基”、“二(C1-6-烷基)膦酰基”或“三(C1-6-烷基)甲硅烷基”等基团中，这类C1-6-烷基可以相同或不同。“芳基”本身或作为“芳氧基”、“芳硫基”、“芳酰氧基”、“芳基磺酰氧基”、“芳基磺酰基”、“N-芳基-(C1-6-烷基)氨基”、“二芳基氨基”、“芳酰基”或“二芳基膦酰基”的芳基(或“芳”)部分，表示苯基、1-萘基或2-萘基，或常规取代的这类基团，例如对甲苯基。
上式I、I’、I”、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、III、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va和Vb在每种情况下涵盖异构形式，例如光学活性或无活性的和E/Z-异构体，及其混合物，明确有相反规定的除外。关于E/Z异构，尽管式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、I’或I”的中间体和式I的产物视黄醛的(全-E)异构形式在每种情况下是优选的，但各自通常是以E-和Z-异构体的混合物存在或生成，视情况而定。
在本发明的方法的第一步中，即式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的衍生物[以下为简便起见分别称之为“5-取代的戊二烯”、“戊二烯”、“戊烯”、“戊-1-烯-4-炔”或“戊-1-烯-4-炔”衍生物，或者统称为“5-取代的戊(二)烯(炔)”]与1，3-丁二烯衍生物在酸性条件下的反应，发生前者衍生物在1，3-丁二烯衍生物γ-位的排他性攻击。
该第一个方法步骤适宜这样进行：在有机溶剂中，在约-70℃至约+60℃、优选在约-30℃至室温的温度下，且在路易斯酸或布朗斯台德酸催化剂存在下，使式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物与式III的1，3-丁二烯衍生物反应。适宜的有机溶剂一般是极性或非极性质子惰性溶剂。这类溶剂例如有低级卤代脂肪族烃，例如二氯甲烷和氯仿；低级脂肪族与环状醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃；低级脂肪族腈，例如乙腈；低级脂肪族酯，例如乙酸乙酯；低级脂肪族烃，例如戊烷和己烷；以及芳香族烃，例如甲苯。优选的溶剂是乙腈，任选地与其它上述溶剂联用。若使用乙腈与其它溶剂的混合物，则乙腈与这类其它溶剂的体积比优选为约1∶1至约1∶0.5。可以使用的路易斯酸的实例有氯化锌、氯化锌二醚合物、溴化锌、二(三氟甲磺酸)锌、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼合乙醚、氯化铁(III)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯以及高氯酸锂，可以使用的布朗斯台德酸的实例有对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸以及三氟乙酸。一般而言，优选路易斯酸，尤其是上述锌盐、三氟化硼合乙醚和氯化铁(III)。酸催化剂一般使用催化量(低于化学计算量)，基于所用的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物的量而言适宜地为约0.5至约30摩尔百分比，摩尔百分比范围优选为约1％至约15％。若使用其中R2表示碱性基团、特别是二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基的式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物，则明显将需要更大相对量的酸催化剂，一般为至少1摩尔当量。此外，每当量5-取代的戊(二)烯衍生物适宜使用约1.1至约2.5当量、优选约1.1至约1.8当量的1，3-丁二烯衍生物。而且，反应适宜在常压下进行。一般而言，压力不是关键。
在准备分离式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe产物时，视情况而定，可向反应混合物加入酸，优选略微稀释的含水乙酸，例如乙酸∶水的体积比为约9∶1，随后将混合物搅拌一段时间，例如约30分钟至约2小时，适宜在约-10℃至约30℃的温度下进行。这种合并的酸化/水解步骤确保了自式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的戊(二)烯(炔)衍生物与式III的1，3-丁二烯衍生物的反应最终生成所需的式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe的中间体。不过当后者衍生物的R4代表三(C1-6-烷基)甲硅烷基时，酸化/水解步骤一般是不必要的。无论如何，酸化/水解步骤可用于在反应之后和在分离式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe产物之前从混合物中除去过量的丁二烯衍生物。
然后可以从反应混合物中分离式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe产物，如果需要再按本身已知的方式纯化。通常，将混合物与水混合，全体用水不混溶性有机溶剂萃取，如例如低级烷烃、二烷基醚或脂肪族酯，分别例如己烷、叔丁基甲基醚或乙酸乙酯，再将有机相用水和/或碳酸氢钠溶液和/或饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。然后如果需要，所分离的并且至少在一定程度上经过洗涤的粗产物可以经过进一步纯化，例如借助柱色谱法，例如使用二氧化硅作为固定相，洗脱剂为例如己烷、乙酸乙酯、甲苯或者一种或多种这些溶剂的混合物。
关于进一步的(第二)方法步骤，即自式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物中消去化合物R2H，这可以用碱或酸进行。自β-烷氧基醛或δ-烷氧基-α，β-不饱和醛中消去烷醇、同时生成对应的α，β-不饱和醛是化学文献中已知的，可以在多种条件下进行，这类方法也能适用于本案。例如，在已知的碱诱导消去的领域中，经常使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯作为碱，对于每当量所用的醛而言，其用量为约1至2当量。这类条件用于类胡萝卜素的已知制备方法中[尤其参见Bull.Chem.Soc.Japan 50，1161et seq.(1977)；ibid.51，2077 et seq.(1978)；Chem.Lett.1975，1201 et seq.；和German Offenlegungsschrift 2,701,489]和维生素A的已知制备方法中[尤其参见Chem.Lett.1975，1201 et seq.和J.Gen.Chem.USSR，32，63 etseq.(1962)]。进一步的方法使用烷醇化钠作为碱，例如在欧洲专利公报(EP)814,078、816,334和978,508中述及。作为酸诱导的烷醇裂解的实例，再次参考Bull.Chem.Soc.Japan 50，1161 et seq.(1977)和J.Gen.Chem.USSR30，3875 et seq.(1960)，其中使用对甲苯磺酸或85％磷酸作为酸催化剂。乙酸钠/乙酸缓冲系统[Helv.Chem.Acta 39，249 et seq.和463 et seq.(1956)以及美国专利说明书(USP)2,827,481和2,827,482]已用于这种裂解，尤其在类胡萝卜素的制备中。在对应的烷氧基酮(β-烷氧基酮或δ-烷氧基-α，β-不饱和酮)的情况下，烷醇的裂解一般也是非常成功的：这一点参见Synthesis1986，1004 et seq.或J.Org.Chem.49，3604 et seq.(1984)。有鉴于此和其它有关文献，本领域技术人员将毫无困难地找到成功进行本发明方法第二步的反应条件。
此外，化合物R2H的消去还可以利用相对于每当量式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物而言为若干当量的碱进行。因而，该方法步骤在这种情况下适宜这样进行：将溶解于适宜有机溶剂中的式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物用碱处理，同时消去化合物R2H。适宜的有机溶剂一般是质子溶剂或质子惰性溶剂或其混合物，如例如醇，例如乙醇和异丙醇以及醇混合物；低级卤代、优选氯代脂肪族烃，例如二氯甲烷和氯仿；以及芳香族烃，例如甲苯。碱可以是无机或有机的，它们一般适宜地为强碱，尤其是那些碱金属醇化物，它们是更强的碱，例如乙醇钠，以及含氮碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三烷基胺，例如三乙胺，以及吡啶。如上所述，每当量式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物适宜地使用至少1当量碱，优选约1至约2当量碱。
当使用碱金属醇化物作为碱时，或者预先制备醇化钠的烷醇溶液，或者从金属钠和烷醇新鲜制备这种溶液。醇化钠的烷醇溶液与优选同样预先制备的式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物在(同一)烷醇中的溶液或混悬液的合并可以按任意顺序进行。然后搅拌反应混合物，适宜在约-20℃至约120℃、优选在约0℃至约70℃的温度下进行。根据溶剂的沸点，反应适宜地在常压或轻微过压(为了达到所需的温度)下进行。不过一般而言，压力不是关键。在这些条件下，消去反应通常在几小时内完成，尤其在约30分钟至约4小时后完成。
在酸诱导的消去化合物R2H的情况下，适宜的酸一般是强无机酸，如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和高氯酸，以及磺酸如例如甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸。无机酸可以是含水的，根据酸的种类，浓度可以是约10至约50％。盐酸(尤其约10至37％)、氢溴酸(尤其约25至63％)或氢碘酸(例如47％)是最适合的。在这种情况下，每当量式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物仅需要催化量，即最多1当量、优选约0.1至约1当量的酸。此外，酸诱导的消去是在这样一种溶剂中进行：在其中式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物具有良好的溶解度并且溶解其中(所谓的“均相裂解”)，或者在情况并非如此的溶剂中进行，即在其中式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe化合物处于混悬状态(“非均相裂解”)。不过在两者情况下，酸催化剂不必完全溶解。适宜的用于均相裂解的溶剂尤其有卤代脂肪族烃，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，和芳香族烃，例如苯和甲苯。适宜的用于非均相裂解的溶剂(分散介质)有低级脂肪族腈、酮和羧酸，分别例如乙腈、丙酮和乙酸，优选乙腈和丙酮。在两者情况下，消去作用适宜在约-20℃至约+50℃、优选在约0℃至室温下进行。反应时间在每种情况下取决于反应温度，可达到若干小时，消去反应通常最迟在约5小时后完成。
与所选择的R2H消去步骤的工艺无关，视情况而定，可以按照本身已知的方式从反应混合物中分离式I、I’、I”、Va或Vb产物，通常将反应混合物冷却，适宜地至室温或者甚至至约0℃，任选加入水，用水不混溶性有机溶剂萃取。作为这样一种溶剂，适合使用低级脂肪族烃，例如戊烷或己烷；芳香族烃，例如甲苯；或低级脂肪族酯，例如乙酸乙酯。分离后，如果必要或需要，产物可以进一步经柱色谱法或另一种纯化视黄醛或其异构体或衍生物的常规方法纯化。
在本发明方法的原料之一是式IId或IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物的情况下，在方法的这一阶段、即从式IVd或IVe化合物中消去R2H部分之后，视情况而定，产物分别是式Va或Vb化合物。下一阶段是氢化作用，分别生成视黄醛或式I’的化合物。所述氢化作用可以在本身已知的催化氢化条件下进行，例如用于类似工艺中的那些条件，如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Vol.IV/1c(″Reduktion″，Teil 1)，105 etseq.，Thieme Stuttgart 1980和英国专利说明书722,911所述。催化剂适合为“中毒的”Lindlar型，优选被3.5％铅中毒的5％披钯碳酸钙，温度和压力分别适合为约5℃至约50℃和约1至约5巴(约0.1至约0.5MPa)。作为溶剂，适合采用相对低极性的有机溶剂，例如烷醇或脂肪族酯，优选乙酸乙酯。而且，通过加入含氮化合物如喹啉，可以有利地修饰(中毒的)催化剂。
在R2H消去步骤之后，或者在上述另外的氢化步骤中，有关分离的和任选纯化的产物是视情况而定视黄醛或式I’或I”产物，通常以异构体混合物形式存在，特别是关于9-与13-双键的四种异构体的混合物，所述异构体混合物按照惯例被称为(9E/Z，13E/Z)异构体。
在生成式I’化合物(从式IIb或IIe的5-取代的1，4-戊二烯或戊-1-烯-4-炔衍生物开始，分别经由式IVb化合物或式IVe和Vb化合物)的情况下或者生成式II”化合物(从式IIc的5-取代的1-戊烯衍生物开始，经由式IVc化合物)的情况下，然后将各个产物异构化为所需的式I视黄醛。利用碱、酸或金属催化剂进行有关异构化作用的条件是本身已知的，例如，J.Am.Chem.Soc.108，2090 et seq.(1986)和Chem.Ber.118，348 et seq.(1985)分别使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和氧化铝的醚溶液作为碱；EP647,624和J.Chem.Res.Synop.296 et seq.(1987)涉及酸性条件；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1593 et seq.(1984)和Tetr.Lett.1979，1499 et seq.分别在九羰基二铁配合物[Fe2(CO)9，在苯中]和氯化三(三苯氧膦基)铑配合物(Rh(PPh3)3Cl)金属催化剂存在下进行异构化作用。
然后如果需要，可将所生成的视黄醛、主要为(9E/Z，13E/Z)异构形式异构化为一般所需异构形式的视黄醛，即(全-E)-视黄醛。异构化作用可以在常规异构化条件下进行，特别优选的方法牵涉在酸的催化下，从如上所定义和描述生成的最初基本上为(9E/Z，13E/Z)异构形式的视黄醛和有机溶剂中的氢醌生成(主要的)(全-E)-视黄醛与氢醌的加合物，加合物本身在所述有机溶剂中是微溶的，由此得到所需的(全-E)-视黄醛-氢醌加合物的结晶形式。这种加合物生成代表了本发明的进一方面。作为酸催化剂，适合使用盐酸(尤其约37％)、氢溴酸(48％)或氢碘酸(47％)、对甲苯磺酸或元素碘。视黄醛原料∶氢醌的摩尔比适合为约1∶0.5，这两种组分按照惯例在这样一种有机溶剂中接触：在其中加合物本身是微溶的，如低级脂肪族烃，例如戊烷或己烷；或低级脂肪族醚，例如二乙醚。优选的溶剂是二乙醚或所述醚与己烷的混合物。一旦两种加合物组分在这样一种溶剂中与痕量酸催化剂在环境温度下接触，(全-E)-视黄醛-氢醌加合物的结晶一般发生在相对短的时间之后，例如约1小时。然后可以借助过滤从液体介质中除去结晶性加合物，如果需要，例如用适合于生成的且如上所述的溶剂进行洗涤，并干燥，优选在室温和减压下干燥。这类用于(全-E)-视黄醛-氢醌的生成与分离的常规方法例如在USP 3,013,081和法国专利公报1,288,975和1,291,622中述及。
作为如上所定义/描述的本发明的两步或三步方法(不是自式IId或IIe的5-(2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物开始并涉及额外的氢化步骤的三步或四步方法)中所生成的视黄醛的预分离和任选纯化的替代选择，在R2H消去(第二方法步骤)是酸诱导的且计划生成上述酸催化的视黄醛-氢醌加合物的情况下，所述第二方法步骤和视黄醛-氢醌加合物生成步骤可以合并，从而避免在加合物生成之前的中间体分离和任选的视黄醛纯化。在这种替代选择中，用于酸诱导的R2H消去反应的溶剂如果不是容易溶解加合物者如卤代脂肪族烃，那么在消去反应完成时必须用加合物不溶性或微溶性溶剂置换。这样一种置换溶剂适合为低级脂肪族烃，例如戊烷或己烷，或者低级脂肪族醚，例如二乙醚，即上述适合于“单独的”加合物生成的溶剂。溶剂置换适合这样进行：在减压下蒸发除去“不适合”的溶剂并加入适合的溶剂。此后加入氢醌，如上关于“单独的”加合物生成所述进行所得结晶性(全-E)-视黄醛-氢醌加合物的结晶和分离。
所得(全-E)-视黄醛-氢醌加合物可以转化为进一步有用的终产物主要(全-E)-异构形式的维生素A醇(视黄醇)，借助本身已知的方法，例如使用钌催化剂用氢进行直接催化还原，如J.Molec.Catalysis 79，117-131(1993)，ibid.66，L27-L31(1991)和USP 4,906,795所述。这种还原作用还可以用硼氢化钠进行，如Chem.Lett.1975，1201 et seq.所述，其中也表明视黄醛如何能够在吡啶中借助乙酸酐的乙酰化作用转化为维生素A乙酸酯。
起始的式IIa、IIb、IIc、IId和IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物是新化合物且构成本发明的进一方面。
那些新的式IIa、IIb和IIc的原料可以利用现有技术有关末端叁键加成的原理、使用适当的下式炔属化合物作为原料进行制备，
Figure A0282188400201
(就最终分别生成式IIa、IIb和IIc原料而言，以R1为羟基为特征)，或者视情况而定，使用对应的炔属化合物作为原料，其中存在OR3基团代替羟基。因此，后者化合物具有下式VIa’、VIb’和VIc’：
Figure A0282188400202
其中R3具有如上给出的有关含义，即表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基。使起始的式VIa、VIb、VIc、VIa’、VIb’或VIc’炔属化合物在每种情况下与提供R2部分的化合物反应，尤其是式R2H化合物。反应条件在每种情况下一般是用于有机金属反应的那些条件，即特别地使用醚溶剂，例如低级脂肪族醚，例如二乙醚或二甲氧基乙烷，或环状醚，例如四氢呋喃，以及低反应温度，例如约-100℃至约0℃、特别是约-70℃至约-40℃(参见Organometallics in Synthesis，AManual，Ed.M.Schlosser，126页，1994 John Wiley&Sons Ltd.)。
提供进行这样一种起始炔属化合物与式R2H化合物的有关加成反应原理的具体参考文献的实例如下，根据R2基团的属性分类：
R2表示C1-6-烷氧基：EP 274,600；Tetr.Lett.40，6193-6195(1999)，Synlett 7，880 et seq.(1996)和J.Org.Chem.USSR(Engl.)6，903 et seq.(1970)；
R2表示C1-6-烷硫基或芳硫基：Tetr.Lett.24，61 et seq.(1983)和Tetr.Lett.25，189 et seq.(1984)；
R2表示(C1-6-烷基)碳酰氧基或芳酰氧基：Bull.Soc.Chim.Fr.133，939-944(1996)；Organomet.15，3998-4004(1996)和J.Organomet.Chem.551，151-157(1998)；
R2表示芳基磺酰基：Tetrahedron 46，7197-7206(1990)；
R2表示氯或溴：Org.Reactions 13，150 et seq.(1963)和Tetr.Lett.32，5861-5864(1991)。
其中R1表示羟基且R2表示前面给出的(所选择的)R2基团之一或表示芳氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基的那些新的起始的式IIa、IIb和IIc的5-取代的戊(二)烯衍生物(还)可以按照如下图示的两步方法制备：
在每种情况下反应条件一般是那些用于相同反应类型的条件，如上述文章M.Schlosser编辑的Organometallics in Synthesis以及J.Org.Chem.23，1063 et seq.(1958)和J.Org.Chem.43，1595 et seq.(1978)所述。
其中R2表示氯或溴的那些式IIa、IIb和IIc的5-取代的戊(二)烯衍生物还可以通过将HCl或HBr分别间接加成至有关起始的式VIa、VIb、VIc、VIa’、VIb’和VIc’炔属化合物的叁键而制备，最初加入有机硼化合物[例如参见J.Org.Chem.54，6068 et.seq.(1989)；Tetr.Lett.39，3103-3106(1998)；Synth.Commun.11，247 et seq.(1981)；Synth.Commun.1983，1027et seq.和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2725-2726(1992)]、烷基铝氢化物[Tetr.Lett.29，6243 et seq.(1988)]、氢化锡[Synth.1986，453 et seq.；J.Am.Chem.Soc.106，5734 et seq.(1984)；Tetr.Lett.39，6099 et seq.(1998)和Helv.Chim.Acta 66，1018 et seq.(1983)]或锆化合物[J.Org.Chem.56，2590 et seq.(1991)；Synth.1993，377-379和Tetr.Lett.31，7257 et seq.(1990)]，然后将各个中间产物用卤化剂卤化，卤化剂分别如元素氯或N-氯琥珀酰亚胺，或元素溴或N-溴琥珀酰亚胺。
制备其中R1表示羟基且R2表示C1-6-烷氧基的那些式IIa、IIb和IIc的5-取代的戊(二)烯衍生物的替代方法也基于文献所述原理，如Organometallics in Synthesis，A Manual，Ed.M.Schlosser，126页，1994John Wiley & Sons Ltd.以及J.Org.Chem.23，1063 et seq.(1958)和J.Org.Chem.43，1595 et seq.(1978)。按照该方法，分别使式Xa、Xb或Xc的β-紫罗酮、α-紫罗酮或逆-紫罗酮，
与适当的顺式-1-锂-2-烷氧基乙烯(顺式LiCH＝CHOC1-6-烷基)在醚溶剂中、在约-100℃至约0℃的温度下反应。作为醚溶剂，尤其采用低级脂肪族醚，例如二乙醚或二甲氧基乙烷，或者环状醚，例如四氢呋喃。反应优选在约-70℃至约-40℃的温度下进行。此外，起始的顺式-1-锂-2-烷氧基乙烯适宜从对应的顺式-1-溴-2-烷氧基乙烯(顺式BrCH＝CHOC1-6-烷基)和正丁基锂或仲丁基锂(两种试剂约为等摩尔量)或叔丁基锂(相对于所用乙烯衍生物的量而言约两倍摩尔量)就地制备，采用与上面关于后续与所生成的1-锂-2-烷氧基乙烯反应所给出的相同的溶剂和反应温度。最终生成的5-取代的戊(二)烯衍生物适宜在反应完成后这样从混合物中分离：向其中加入水，用水不混溶性有机溶剂萃取，特别是质子惰性溶剂如低级脂肪族烃，例如己烷；芳香族烃，例如甲苯；低级卤代脂肪族烃，例如二氯甲烷或氯仿；低级脂肪族或环状醚，例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；或卤代芳香族烃，例如氯苯。适宜地在略微高温和减压下除去萃取溶剂后，一般可以得到适当的所需的式IIa、IIb或IIc的5-取代的1-烷氧基-3-甲基-3-羟基-戊(二)烯，纯度良好，收率也几乎是定量的。在牵涉与式III的1，3-丁二烯衍生物反应的本发明方法中，通常在用前不必进一步纯化。
式VIa、VIb和VIc的前体以及式Xa、Xb和Xc的前体是已知的化合物。涉及这些前体的参考文献包括例如：
关于前体VIa：德国专利公报(DE)2,731,284；
关于前体VIb：Can.J.Chem.46，3041 et seq.(1968)；和
关于前体VIc和Xc：PCT专利公报WO 00/002854A1和Bull.Soc.Chim.Fr.132，696 et seq.(1995)。
式Xa和Xb的前体市售可得。
仅有某些式VIa’、VIb’和VIc’的前体是已知的化合物，例如其中R3是甲基或乙基的式VIa’化合物(参见DE 2,321,141和USP 4,035,425)；其中R3是乙酰基的式VIb’化合物(参见WO 00/002854A1)；其中R3是苯甲酰基的式VIa’化合物[参见J.Am.Chem.Soc.102，6355 et seq.(1980)；ibid.104，6115 et seq.(1982)；ibid.107，1028 et seq.(1985)和ibid.107，1034 et seq.(1985)]；其中R3是甲氧羰基的式VIb’化合物(参见EP 647,624)；和其中R3是三乙基甲硅烷基的式VIa’化合物[参见J.Org.Chem.63，8704 et seq.(1998)]。
其余的式VIa’、VIb’和VIc’的前体可以根据R3基团的属性、借助下列方法从各自的式VIa、VIb和VIc前体生成：
R3表示C1-6-烷基：如DE 2,321,141和USP 4,035,425所述(R3是甲基或乙基：见上)或者类似于有关方法；
R3表示(C1-6-烷基)羰基：如WO 00/002854A1或J.Org.Chem.56，5349et seq.(1991)所述或者类似于有关方法，在碱存在下将各自的式VIa、VIb或VIc化合物用适当的羧酸酐例如乙酸酐烷酰化；
R3表示芳酰基：如J.Am.Chem.Soc.102，6355 et seq.(1980)、ibid.104，6115 et seq.(1982)、ibid.107，1028 et seq.(1985)或ibid.107，1034 et seq.(1985)所述或者类似于有关方法，在碱存在下将各自的式VIa、VIb或VIc化合物用适当的芳香族酸酐芳酰化；
R3表示(C1-6-烷氧基)羰基：如EP 647,624所述或者类似于有关方法，在碱存在下使各自的式VIa、VIb或VIc化合物与适当的烷氧基碳酰氯反应；
R3表示三(C1-6-烷基)甲硅烷基：如J.Org.Chem.63，8704 et seq.(1998)所述或者类似于有关方法，在碱例如三乙胺或二甲氨基吡啶存在下，使各自的式VIa、VIb或VIc化合物与适当的三烷基甲硅烷基氯反应；
R3表示二(C1-6-烷基)膦酰基或二芳基膦酰基：类似于J.Org.Chem.54，627 et seq.(1989)所述的有关方法，使各自的式VIa、VIb或VIc化合物与适当的氯代亚磷酸二烷基酯反应，随后氧化所生成的亚磷酸酯为磷酸酯，或者类似于如Tetr.Lett.1984，4195 et seq.所述的有关方法，在碱存在下使各自的式VIa、VIb或VIc化合物与适当的氯代磷酸二烷基或二芳基酯反应；
R3表示(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基：类似于Synlett 1053 et seq.(1999)或Tetrahedron 55，6387 et seq.(1999)所述有关方法，在碱例如三乙胺或吡啶存在下使各自的式VIa、VIb或VIc化合物与适当的烷磺酰氯或芳基磺酰氯反应。
式VIIa、VIIb和VIIc的前体可借助卤仿降解反应自β-紫罗酮、α-紫罗酮和逆紫罗酮(分别如上所给出的式Xa、Xb和Xc化合物)制备，确切而言是按照Carotenoids Volume 2：Synthesis，325-326页，Ed.G.Britton，S.Liaaen-Jensen和H.Pfander，Birkhuser Verlag Basel Boston Berlin 1996所述方法与溴在含水氢氧化钠中反应，分别得到适当的β-取代的式XIa或XIb的丙烯酸或γ-取代的式XIc的乙烯基乙酸，
或 或
继之进行Hunsdiecker反应，例如与N-溴琥珀酰亚胺反应，按照Tetrahedron 43，4601-4608(1987)所述方法，分别生成式VIIa、VIIb或VIIc化合物。
式IX的前体在有些情况下是已知化合物，其它可以以类似于已知方法制备；下面给出有关不同类型R2基团的文献：
R2表示氯或溴：J.Chem.Soc.Perkin Trans.1990，3317-3319；
R2表示C1-6-烷氧基：Collect.Czech.Chem.Commun.1992，1072-1080，其描述其中R2表示乙氧基的式IX前体的制备；其中R2是甲氧基的对应化合物市售可得；
R2表示C1-6-烷硫基或芳硫基：J.Org.Chem.46，235 et seq.(1981)；
R2表示芳氧基：Fette，Seifen，Anstrichmittel 82，82-86(1980)；
R2表示(C1-6-烷基)碳酰氧基或芳酰氧基：J.Org.Chem.50，1955-1959(1985)；
R2表示三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基：Liebigs Ann.Chem.12，2352 et seq.(1985)；
R2表示二(C1-6-烷基)膦酰氧基：瑞士专利No.490,016；
R2表示(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基：Aust.J.Chem.41，881 et seq.(1988)；
R2表示二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基：Org.Prep.Proced.Int.16，31-36(1984)。
在其中R2表示(C1-6-烷基)磺酰氧基或芳基磺酰氧基的式IX前体的情况下，化合物是新颖的，已知没有类似的制备方法。不过，它们可以这样制备：在溶剂如四氢呋喃中、在碱例如三乙胺存在下，使3-酮基-丁醛与各自的烷磺酰氯或芳基磺酰氯反应。J.Heterocyclic Chem.1991，885-890和J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，2855-2861分别提供了与该方法有关的信息。
可供替代的新颖的用于本发明方法的原料、即式IId和IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物，可以分别从已知的具有以下通式的1-乙炔基-2，6，6-三甲基-环己-1-烯或-2-烯制备，
或
Figure A0282188400272
[(关于每种1-乙炔基-2，6，6-三甲基-环己烯本身的制备，分别参见USP2,775,626与Tetrahedron 55，15071-15098(1999)和瑞士专利说明书651,287)]，在惰性有机溶剂中，在去质子化强碱性且无水条件下，与如上所给出的式IX的酮进行缩合反应。作为强碱，适合使用惯用于炔属去质子化的碱，尤其是含有锂、钠或镁的碱。这类碱的实例有有机锂化合物如甲基锂、丁基锂或苯基锂；格利雅试剂如烷基镁卤化物和二烷基镁；氨基化物如氨基化锂和氨基化钠；以及氢化物如氢化锂和氢化钠，优选的碱是烷基锂或烷基镁氯化物。作为溶剂，适合使用脂肪族或环状醚，分别例如二乙醚或四氢呋喃或二噁烷；或脂肪族或芳香族烃，分别例如己烷或石油醚或者苯、甲苯或二甲苯。用于该反应的优选溶剂是四氢呋喃。每当量式XIIa或XIIb的1-乙炔基-2，6，6-三甲基-环己烯优选使用等量或略微过量的式IX的酮，例如1.1至1.3当量。不过，大量过量也未必对缩合反应结果有害。此外，相对于式XIIa或XIIb化合物的量而言，适合使用略微过量的碱，例如约1.1至1.3当量。而且，有可能在另外存在无机锂或铈盐下进行缩合反应，已知它略微增加反应的收率。这类盐的实例有卤化锂、卤化铈和四氟硼酸锂，三氯化铈和溴化锂是优选的盐。锂或铈盐的量不是关键，例如对于每当量式XIIa或XIIb化合物而言，可达到约0.5至约2.0当量。与所采用的上述特定条件无关，缩合作用适合在约-80℃至约10℃、优选约-70℃至约-50℃的温度下进行。缩合反应得到其中R1表示羟基的那些式IId和IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物。其余的式IId和IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物，即其中R1表示OR3基团的那些，可以借助类似于从各自的式VIa、VIb和VIc前体生成式VIa’、VIb’和VIc’前体的方法、自前者衍生物制备，如上关于羟基-＞OR3基团转化所提到的有关参考文献所述。
如上所述，这种缩合反应得到起始的式IId或IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物，直接用于本发明方法中，即用于与式III的1，3-丁二烯衍生物反应。不过，若非这类直接应用，衍生物可以这样转化为其它可利用的原料，即分别为式IIa或IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物：在文献所述条件下，例如类似于Helv.Chim.Acta 73，868-873(1990)和USP 4,952,716与5,227,507所述工艺、用复合金属氢化物进行选择性还原，优选氢化-铝酸盐、最优选氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠。还原作用适宜在惰性有机溶剂中进行，这类溶剂的实例有如上关于式XIIa或XIIb的1-乙炔基-2，6，6-三甲基-环己烯与式IX的酮反应所给出的那些溶剂，尤其是那些优选提及的溶剂。进行选择性还原的温度和压力不是关键。由于还原作用迅速进行，还原作用优选在约-50℃至约30℃、更优选在约-10℃至约0℃的温度下和在大气压下进行。可以使用相对于起始的式IId或IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物的量而言大约等量或优选过量的还原剂。对于每当量所述衍生物而言，优选至少约1.1当量、例如1.2至1.4当量。不过，大量过量未必对选择性还原的结果有害。
在上述选择性还原中作为中间体生成的铝配合物向所需的式IIa或IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物的水解作用可按照本身已知的方式进行，例如在有机或无机酸如对甲苯磺酸存在下，或更优选在碱如氢氧化钠溶液存在下，用水进行处理。温度和压力不是关键。不过一般而言，水解作用是在大气压和室温或更低温度下进行，优选在约0℃至室温下进行。
在本发明方法第一步中用作原料的式III的1，3-丁二烯衍生物是已知化合物或者可类似于已知化合物制备，例如按照Bull.Soc.Chim.Fr.130(2)，200-205(1993)、Tetr.Lett.22(29)，2833-2836(1989)和ibid.26(47)，8591-8594(1995)所述方法制备。
下列实施例阐述本发明。
实施例1
(1Z，4E)-1-乙氧基-3-甲基-3-羟基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯 的制备
在氩气氛下，向装有磁搅拌器和氩气化装置的750ml反应烧瓶内的750ml四氢呋喃中加入17.6ml(约25g，0.16mol)顺式-1-溴-2-乙氧基乙烯，然后将混合物冷却至-70℃。然后向搅拌着的混合物缓慢加入210ml(0.32mol)叔丁基锂(1.5摩尔己烷溶液)，同时维持-70℃至-60℃的温度，加入在约30分钟内完成。将混合物在-70℃下继续搅拌30分钟后，缓慢加入20.2g(0.103mol)β-紫罗酮(纯度约98％)的60ml四氢呋喃溶液，同时维持混合物的温度在-70℃至-60℃。然后将反应混合物在-70℃下搅拌3小时，此后借助HPLC确认反应已经完成。
除去冷却装置，在约10分钟内向烧瓶内容物加入200ml冰/水。混合物已经达到0℃后，将其倒入250ml己烷中，全体连续用三份200ml水和两份200ml饱和氯化钠溶液洗涤。然后合并水相，用250ml己烷萃取。合并己烷相，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，在35℃和100-200mbar(10-20kPa)的减压下浓缩，继之以在室温高真空下浓缩，以除去最终的痕量溶剂。得到30.25g(定量收率)(1Z，4E)-1-乙氧基-3-甲基-3-羟基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.05(d，J＝16Hz，1H)，5.99(d＝8Hz，1H)，5.54(d，J＝16Hz，1H)，4.60(d，J＝8Hz，1H)，3.84(q，J～8Hz，2H)，1.95(t，J～8Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.6(m，2H)，1.45(m，2H)，1.25(t，J～8Hz，3H)，0.98(1s，3H)；
IR(Film，cm-1)：1659(C＝O)，1102(C-O-C)；
MS：264.3(M+)。
实施例2
(1Z，4E)-1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇的 制备
利用类似于实施例1所述的工艺，从10.10g(50mmol)α-紫罗酮得到14.32g(92％收率)标题产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.96(m，1H)，5.59(d，J＝12Hz，1H).5.45(d＝11Hz，1H)，5.39(m，1H)，4.57(d，J＝8Hz，1H)，3.82(q，J～8Hz，2H)，2.13(d，J～9Hz，1H)，1，98(s，2H)，1.53(m，2H)，1.36(m，3H)，1.27(t，J～8Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.84(s，3H)；
IR(Film，cm-1)：1658(C＝C)，1103(C-O-C)；
MS：264.3(M+)。
实施例3
2-(5-乙氧基-3-甲氧基-3-甲基-(1E，4Z)-戊-1，4-二烯基)-1，3，3-三甲基-环己烯的制备
在氩气氛下，在装有搅拌杆的25ml Schlenk试管内，将0.8ml(约5.6mmol)氢化钾(35％悬液)用己烷洗涤三次，滗析。在环境温度下加入0.72ml(7.5mmol)硫酸二甲酯后，滴加1.43g(5mmol)(1Z，4E)-1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇的3ml无水四氢呋喃溶液。
将混合物在环境温度下搅拌18小时后，将反应用1.5ml 25％氨猝灭并继续搅拌30分钟。然后将溶液用50ml己烷稀释，用三份25ml水和两份25ml盐水萃取。水相用50ml己烷反萃取。合并有机相，在减压下浓缩，得到1.498g(98％收率)2-(5-乙氧基-3-甲氧基-3-甲基-(1E，4Z)-戊-1，4-二烯基)-1，3，3-三甲基-环己烯，为黄色油状物。就进一步反应而言其纯度足够。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.05(d，J＝16Hz，1H).5.99(d，J＝8Hz，1H)，5.48(d，J＝16Hz，1H)，4.61(d，J＝7Hz，1H)，3.81(q，J＝7Hz，2H)，3.23(s，3H)，1.97(t，J～7Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.6(m，2H)，1.51(s，3H)，1.45(m，2H)，1.23(t，J～8Hz，3H)，0.98(s，6H)；
IR(Film，cm-1)：1660(C＝C)，1105(C-O-C)；
MS：278.2(M+)。
实施例4
3-甲氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲 酸酯的制备
在氩气氛下，向装有搅拌杆、橡胶隔板和氩入口的双颈烧瓶中引入3.60g(15mmol)2-(3-甲氧基-3-甲基-(E)-戊-1-烯-4-炔基)-1，3，3-三甲基-环己烯、2.76g苯甲酸、20ml甲苯和90mg(0.15mmol)双-(2-甲基烯丙基)-乙烯-双-二苯基-膦-钌(II)配合物。在环境温度下搅拌12小时后，将反应混合物加热至45℃达4小时，使反应完全。
随后在100-150mbar(10-15kPa)的减压下除去所有挥发物，所得褐色的油经柱色谱纯化，使用50g硅胶(0.04-0.063mm)作为固定相，己烷与乙酸乙酯的9∶1(v/v)混合物作为洗脱剂。以这种方式得到2.67g(约50％收率)3-甲氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲酸酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.09(d，J＝7Hz，2H)，7.60(t，J＝7Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.38(d，J＝7Hz，1H)，6.14(d，J＝16Hz，1H)，5.57(d，J＝16Hz，1H)，5.11(d，J＝7Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.96(t，J～6Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(m，2H)，1.43(m，2H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)；
IR(Film，cm-1)：1737(C＝O)，1667(C＝C)，1095(C-O-C)；
MS：354.2(M+)。
实施例5
3-羟基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲酸 酯的制备
利用类似于实施例4所述的工艺，从6.60g(30mmol)(E)-3-甲基-1-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔-3-醇得到9.75g(95％收率)3-羟基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲酸酯，为粗产物，就进一步反应而言纯度足够。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.07(d，J＝7Hz，2H)，7.61(t，J＝7Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，2H)，7.31(d，J＝7Hz，IH).6.19(d，J＝16Hz，1H)，5.53(d，J＝16Hz，1H)，5.22(d，J＝7Hz，1H)，1.96(t，J～6Hz，2H)，1.65(s，6H)，1.59(m，2H)，1.45(m，2H)，0.98(s，6H)；
IR(Film，cm-1)：1738(C＝O)，1666(C＝C)；
MS：340.2(M+)。
实施例6
1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(Z)-戊-1-烯-3-醇的制备
利用类似于实施例1所述的工艺，从4.67g(23.1mmol)逆紫罗酮得到2.64g(43％收率)标题产物，经色谱纯化，使用30g硅胶(0.04-0.063mm)作为固定相，己烷与乙酸乙酯的98∶2(v/v)混合物作为洗脱剂。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.96(d，J＝7Hz，1H)，5.61(br s，1H)，5.56(t，J＝7Hz，1H)，4.51(d，J＝7Hz，1H)，3.84(q，J＝8Hz，2H)，2.70(dd，J＝18Hz，J＝7Hz，1H)，2.59(dd，J＝18Hz，J＝7Hz，1H)，2.06(br s，2H)，1.83(s，3H)，1.45(m，2H)，1.36(s，3H)，1.28(t，J～8Hz，2H)，1.19(s，6H)；
IR(Film，cm-1)：1659(C＝C)，1100(C-O-C)；
MS：247.2(M+-OH)。
实施例7
2-(5-乙氧基-3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-(1E，4Z)-戊-1，4-二烯基)-1，3，3-三 甲基-环己烯的制备
在装有搅拌杆和橡胶隔板的100ml Schlenk试管内，将2.95g(10mmol)1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯-3-醇溶于50ml无水二甲基甲酰胺、0.50g(0.4mmol)4-二甲氨基吡啶与7.0ml(50mmol)三乙胺的混合物。将混合物冷却至0℃，滴加5.0ml(40mmol)三甲基氯硅烷。
将混合物在环境温度下搅拌14小时后，用250ml己烷稀释，用三份250ml水、两份250ml饱和碳酸氢钠溶液和两份250ml盐水萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到3.49g(93％收率)2-(5-乙氧基-3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-(1E，4Z)-戊-1，4-二烯基)-1，3，3-三甲基-环己烯，为黄色油状物。就进一步反应而言纯度足够。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.02(d，J＝16Hz，1H).5.81(d，J＝7Hz，1H)，5.64(d，J＝16Hz，1H)，4.45(d，J＝7Hz，1H)，3.75(q，J＝7Hz，2H)，1.97(t，J～6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.6(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(m，2H)，1.23(t，J～7Hz，3H)，0.99(s，6H)，0.14(s，9H)；
IR(Film，cm-1)：1660(C＝C)，1105(C-O-C)；
MS：336.3(M+)。
实施例8
反式-1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔-3-醇的制备
在氩气氛下，在装有磁搅拌器、橡胶隔板和氩气化装置的250ml三颈反应烧瓶内，将1.48g(10mmol)2-乙炔基-1，3，3-三甲基-环己烯的90ml无水四氢呋喃溶液在干冰浴中冷却。将其用7.5ml(12mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液逐滴处理，速度使温度能够维持在-70至-60℃。加入在10分钟内完成。将反应混合物在-70℃下继续搅拌30分钟后，缓慢加入1.045g(10mmol)4-氯-丁烯-2-酮的10ml无水四氢呋喃溶液。进一步在-70℃下搅拌3小时后，将反应混合物倒入250ml冰水中，用三份70ml己烷萃取。合并有机相，用三份100ml水和50ml盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在100-200mbar(10-20kPa)的减压下除去所有挥发物后，得到2.57g粗产物。经60g硅胶(0.04-0.063mm)色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯的95∶5(v/v)混合物洗脱，得到1.19g(4.7mmol，47％收率)纯产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.56(d，J＝13Hz，1H)，6.11(d＝13Hz，1H)，2.02(t，J～6Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.63(s，3H)，1.60(m，2H)，1.46(m，2H)，1.09(s，6H)；
IR(Film，cm-1)：3373(OH)，2210(C≡C)；
MS：252.2，254.2(M+)。
实施例9
(1E，4E)-1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇的制备
在氩气氛下，在装有搅拌杆和橡胶隔板的250ml Schlenk试管内，将1.96g(7.5mmol)1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔-3-醇溶于100ml无水四氢呋喃中，冷却至-10℃。利用注射器滴加2.71ml(9.5mmol)二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(3.5M甲苯溶液)。在-10℃下搅拌4小时后，在0-5℃下加入5ml 40％乙醇的己烷溶液，猝灭反应混合物。
关于后处理，在0-5℃下将溶液用13ml 28％氢氧化钠水溶液处理10分钟。将所得乳液用110ml水稀释，用50ml己烷萃取两次。合并有机相，用五份50ml水和50ml盐水萃取，经硫酸镁干燥。在100-200mbar(10-20kPa)的减压下除去所有挥发物后，得到1.94g粗产物，它含有94％(1E，4E)-1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇，就进一步反应而言纯度足够。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.28(d，J＝13Hz，1H)，6.11(d，J＝16Hz，1H)，6.09(d＝13Hz，1H)，5.51(d，J＝16Hz，1H)，1.97(t，J～7Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)，1.44(s，3H)，0.98(s，6H)；
MS：254.2，256.2(M+)。
实施例10
(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-乙氧基-视黄醛的制备
向装有磁搅拌器和氩气化装置的100ml双颈反应烧瓶内引入12.3g(约42mmol)顺式-1-乙氧基-3-甲基-3-羟基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯(纯度约90％)、12.5g(80mmol)1-三甲基甲硅烷氧基-3-甲基-1，3-丁二烯和60ml乙腈。将混合物冷却至-30℃，加入550mg(约4mmol)无水氯化锌，同时在氩气氛下搅拌。将反应混合物连续在-30℃下搅拌1小时、在0℃下搅拌1小时、在室温下搅拌1小时，此后借助HPLC确认反应完成至约90％。
关于后处理，在室温下向搅拌着的混合物加入冰醋酸与水的9∶1混合物，将混合物在该温度下继续搅拌30分钟。将所得溶液加入到100ml水中，水溶液用两份200ml己烷萃取，合并所分离的有机相，连续用三份100ml水和三份100ml饱和氯化钠溶液洗涤。分离己烷相，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，在35℃和100-200mbar(10-20kPa)的减压下浓缩。得到15.6g粗产物，为油状物，然后经柱色谱纯化，使用400g硅胶(0.04-0.063mm)作为固定相，己烷与乙酸乙酯的9∶1(v/v)混合物作为洗脱剂。以这种方式得到8.84g(约64％收率)纯的(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-乙氧基-视黄醛，为黄色油状物。
HPLC：视黄醛异构体的构成：4.8％(9，13-二-顺式)，7.4％(13-顺式)，28.0％(9-顺式)和56.7％(全-E)[总计96.9面积百分比(％)]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在约9.85-10(J～8Hz)处；
MS：247.2(M+)；
IR(Film，cm-1)：1676(CH＝O)，1633(C＝C)，1082(C-O-C)；
UV(环己烷)：232nm(∑＝49，100，log∑＝4.69)。
实施例11
(2E/Z，8E/Z)-5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-壬-2，6，8-三 烯醛的制备
利用类似于实施例10所述的工艺，从2.145g(7.7mmol)(1Z，4E)-1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇得到1.495g(4.5mmol，59％收率)(2E/Z，6E，8E/Z)-5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-壬-2，6，8-三烯醛。
HPLC：视黄醛异构体的构成：4.7％(9，13-二-顺式)，7.9％(13-顺式)，23.9％(9-顺式)和61.7％(全-E)[总计95.2面积百分比(％)]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在约9.85-10(J～8Hz)处；
MS：330.2(M+)；
IR(Film，cm-1)：1676(CH＝O)，1633(C＝C)，1082(C-O-C)。
实施例12
(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-苯甲酰氧基-视黄醛的制备
利用类似于实施例10所述的工艺，从1.87g(5.0mmol)3-甲氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲酸酯得到970mg(2.4mmol，48％收率)(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-苯甲酰氧基-视黄醛。
HPLC：视黄醛异构体的构成：4.3％(9，13-二-顺式)，8.5％(13-顺式)，34.2％(9-顺式)和46.8％(全-E)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在约9.85-10(J～8Hz)处；
MS：406.3(M+)；
IR(Film，cm-1)：1718(CO＝O)，1677(CH＝O)。
在类似条件下，从935mg(2.5mmol)3-羟基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-(1Z，4E)-戊-1，4-二烯基苯甲酸酯和380mg(3.75mmol)1-甲氧基-3-甲基-1，3-丁二烯也得到(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-苯甲酰氧基-视黄醛(266mg，52％收率)。
HPLC：视黄醛异构体的构成：3.9％(9，13-二-顺式)，2.2％(13-顺式)，28.0％(9-顺式)和54.4％(全-E)。
实施例13
5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(2E/Z，6E/Z)-壬-2，6- 二烯醛的制备
利用类似于实施例10所述的工艺，从2.380g(9.0mmol)1-乙氧基-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(Z)-戊-1-烯-3-醇得到1.404g(4.3mmol，47.2％收率)5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(2E/Z，6E/Z)-壬-2，6-二烯醛。
HPLC：异构体的构成：5.1％，9.8％，23.2％和52.7％(全-E)[总计95.1面积百分比(％)]；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在约9.85-10(J～8Hz)处；
MS：330.5(M+)；
IR(Film，cm-1)：1675(CH＝O)，1633(C＝C)，1083(C-O-C)。
实施例14
(9E，13E)-5-氯-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，6-二烯-8-炔醛 的制备
利用类似于实施例10所述的工艺，从330mg(1.3mmol)1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔-3-醇得到325mg(1.01mmol，78％收率)(9E，13E)-5-氯-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-壬-2，6-二烯-8-炔醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.99(d，J＝8Hz，1H)，6.39(d，J＝13Hz，1H)，5.93(d＝8Hz，1H)，5.87(d，J＝13Hz，1H)，2.49(d，J＝13Hz，1H)，2.41(d，J＝13Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.00(t，J～6Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.59(m，2H)，1.45(m，2H)，1.43(s，3H)，1.06(s，6H)；
IR(Film，cm-1)：2211(C≡C)，1676(C＝O)；
MS：318.2，320.2(M+)。
实施例15
(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-氯-视黄醛的制备
利用类似于实施例10所述的工艺，从1.21g(3.9mmol)(1E，4E)-1-氯-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)-戊-1，4-二烯-3-醇得到303mg(0.9mmol，24.4％收率)(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-氯-视黄醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在约9.85-10(J～8Hz)处；
MS：320.2(M+)。
实施例16
(9E/Z，13E/Z)-视黄醛的制备
在装有磁搅拌器和氩气化装置的25ml双颈反应烧瓶内，向22ml甲苯中的2.48g(7.5mmol)11，12-二氢-11-乙氧基-视黄醛加入2.40g(约15mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，将反应混合物在70℃下搅拌3小时(根据HPLC和薄层色谱分析，在此阶段已经完成乙醇的消去)。然后将所得溶液倒入50ml 10％硫酸水溶液，全体用两份100ml己烷萃取，合并有机相，连续用50ml 10％硫酸水溶液、三份100ml水、两份50ml饱和碳酸氢钠溶液、最后用两份50ml氯化钠溶液洗涤。分离有机相，经无水硫酸钠干燥后，在35℃和100-200mbar(10-20kPa)的减压下浓缩，得到2.42g视黄醛粗品，为E/Z异构体混合物。经60g硅胶(0.04-0.063mm)色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯的9∶1(v/v)混合物洗脱，得到1.81g(85％收率)纯的视黄醛(E/Z异构混合物)，为粘性红色油状物。
HPLC：视黄醛异构体的构成：6.8％(9，13-二-顺式)，19.5％(13-顺式)，20.1％(9-顺式)和52.7％(全-E)(总计99.1％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：尤其4个双峰(CHO)，在10.1-10.2(J～8Hz)处；
IR(Film，cm-1)：1661(CH＝O)，1580(共轭C＝C)；
MS：284.2(M+)；
UV(环己烷)：367(∑＝69,400，log∑＝4.84)。
实施例17
从5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(2E/Z，6E/Z)-壬 -2，6-二烯醛制备(9E/Z，13E/Z)-视黄醛
在-10℃、在氩气氛下，于10ml Schlenk试管内，向350mg(1.0mmol)5-乙氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-亚环己-2-烯基)-(2E/Z，6E/Z)-壬-2，6-二烯醛的6ml丙酮溶液加入0.05ml 48％氢溴酸。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时后，将其转移至分液漏斗内，用50ml己烷稀释，用四份25ml水和两份25ml盐水萃取。有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。456mg粗产物经8g硅胶(0.04-0.063mm)柱色谱纯化，用己烷与乙酸乙酯的98∶2(v/v)混合物洗脱，得到139mg(49％收率)纯的视黄醛(E/Z异构混合物)，为粘性红色油状物。
实施例18
(全-E)-视黄醛-氢醌加合物的制备
向装有磁搅拌器和氩气化装置的50ml反应烧瓶内引入2.60g(9.14mmol)(9E/Z，13E/Z)-视黄醛(实施例3的纯化产物)与0.514g(4.57mmol)氢醌的6ml二乙醚溶液。在氩气氛下向反应混合物加入痕量、即大约5-10μl 55％碘酸水溶液。约1小时后所生成的加合物出现结晶，这样烧瓶内容物由不可搅拌的晶体物质组成。在氩气氛下约16小时后，向结晶物补充25ml己烷，将所得悬液在室温下搅拌2小时。然后过滤收集晶体，用己烷洗涤，在室温高真空下干燥，得到2.27g(84％收率)赭色(全-E)-视黄醛-氢醌加合物，视黄醛∶氢醌之比大约8∶1(根据1H-NMR)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.10(双峰；8Hz，1H，CHO)；
HPLC：视黄醛异构体的构成：3.0％(13-顺式)，95.3％(全-E)(不包括氢醌；总计98.3％)。
实施例19
从(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-乙氧基-视黄醛制备(全-E)-视黄醛-氢醌加合 物
在装有磁搅拌器和氩气化装置的10ml反应烧瓶内，向5ml二氯甲烷中引入992mg(3mmol)(9E/Z，13E/Z)-11，12-二氢-11-乙氧基-视黄醛。加入痕量、即大约5-10μl 55％氢碘酸水溶液后，将反应混合物温热至40℃达1小时。此后从HPLC确认已经完成乙醇的消去。
然后在减压下蒸发除去二氯甲烷溶剂，用1ml二乙醚代替。然后加入170mg(约1.5mmol)氢醌，将混合物在室温下搅拌。此后，向深色溶液/悬液缓慢引入自前一批制备的所需加合物的少许晶体，继之以7ml己烷，以促进结晶。过滤除去所得沉淀，用己烷洗涤，在高真空下干燥。以这种方式得到348mg(38％收率)赭色(全-E)-视黄醛-氢醌加合物，视黄醛∶氢醌之比大约4∶1。
视黄醛异构体的构成：3.1％(13-顺式)，95.3％(全-E)(总计98.4％)。

Claims (12)

1、下式视黄醛的制备方法，
Figure A028218840002C1
该方法包括在路易斯酸或布朗斯台德酸存在下，使通式IIa的5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
或通式IIb的5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
或通式IIc的5-(2，6，6-三甲基-2-亚环己烯-1-基)-1-戊烯衍生物，
或通式IId的5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物，
或通式IIe的5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-戊-1-烯-4-炔衍生物，
其中：
R1表示羟基或OR3基团，
R2表示氯、溴、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳氧基、芳硫基、(C1-6-烷基)碳酰氧基、芳酰氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基，且
R3表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基，
与通式III的1，3-丁二烯衍生物反应，
其中R4表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基或三(C1-6-烷基)甲硅烷基，使所得下列通式的化合物，
(从式IIa的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
(从式IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
(从式IIc的5-取代的1-戊烯衍生物开始)或
(从式IId的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物开始)或
Figure A028218840004C3
(从式IIe的5-取代的戊-1-烯-4-炔衍生物开始)，
受到碱性或酸性条件的作用，以从中消去R2H部分，从而自式IVa的化合物生成式I的视黄醛，或自式IVb的化合物生成式1’的化合物，
或自式IVc的化合物生成式1”的化合物，
或自式IVd的化合物生成式Va的化合物，
或自式IVe的化合物生成式Vb的化合物，
Figure A028218840005C2
然后，若已经生成式Va或Vb的化合物，则氢化之以分别生成式I的视黄醛或式I’的化合物，在已经生成式I’或I”化合物的每种情况下，在碱性或酸性条件下或者在金属催化剂存在下将其异构化为所需的式I的视黄醛。
2、下式视黄醛的制备方法，
Figure A028218840005C3
该方法包括在路易斯酸或布朗斯台德酸存在下，使通式IIa的5-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
Figure A028218840005C4
或通式IIb的5-(2，6，6-三甲基-环己-2-烯基)-1，4-戊二烯衍生物，
或通式IIc的5-(2，6，6-三甲基-2-亚环己烯-1-基)-1-戊烯衍生物，
Figure A028218840006C1
其中：
R1表示羟基或OR3基团，
R2表示氯、溴、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳氧基、芳硫基、(C1-6-烷基)碳酰氧基、芳酰氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基，且
R3表示氢、C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基，
与通式III的1，3-丁二烯衍生物反应，
其中R4表示C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基或三(C1-6-烷基)甲硅烷基，使所得下列通式的化合物，
Figure A028218840006C3
(从式IIa的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
Figure A028218840006C4
(从式IIb的5-取代的1，4-戊二烯衍生物开始)或
(从式IIc的5-取代的1-戊烯衍生物开始)，
受到碱性或酸性条件的作用，以从中消去R2H部分，从而生成式I的视黄醛，或自式IVb化合物生成式1’的化合物，
Figure A028218840007C2
或自式IVc化合物生成式1”的化合物，
然后，若已经生成式I’或I”化合物，则在碱性或酸性条件下或者在金属催化剂存在下将其异构化为所需的式I的视黄醛。
3、权利要求1或权利要求2的方法，其中使用氯化锌、氯化锌二醚合物、溴化锌、二(三氟甲磺酸)锌、四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼合乙醚、氯化铁(III)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或高氯酸锂作为路易斯酸，使用对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氟乙酸作为布朗斯台德酸。
4、权利要求3的方法，其中使用的路易斯酸是所述锌盐、三氟化硼合乙醚或氯化铁(III)之一。
5、权利要求1至4的任一项的方法，其中使用催化量的路易斯酸或布朗斯台德酸，其基于所用的式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物为约0.5至约30摩尔百分比、优选约5至约15摩尔百分比。
6、权利要求1至5的任一项的方法，其中每当量式IIa、IIb、IIc、IId
或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物使用约1.1至约2.5当量、优选约1.1至约1.8当量的式III的1，3-丁二烯衍生物。
7、权利要求1至6的任一项的方法，其中在有机溶剂中，在约-70℃至约+60℃、优选约-30℃至室温的温度下，使式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物与式III的1，3-丁二烯衍生物反应，所用的有机溶剂是低级卤代脂肪族烃，例如二氯甲烷或氯仿；低级脂肪族或环状醚，例如二乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃；低级脂肪族腈，例如乙腈；低级脂肪族酯，例如乙酸乙酯；低级脂肪族烃，例如戊烷或己烷；或芳香族烃，例如甲苯。
8、权利要求1至7的任一项的方法，其中在从式IVa、IVb、IVc、IVd或IVe的化合物中消去化合物R2H时，使用一种碱，其为碱金属醇化物例如乙醇钠，或含氮碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三烷基胺例如三乙胺，或吡啶，或者使用一种酸，其为强无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或高氯酸，或磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
9、权利要求1至8的任一项的方法，其中借助酸催化形成(全-E)-视黄醛与氢醌的加合物，使所制备的视黄醛的异构混合物、通常为(9E/Z，13E/Z)-视黄醛异构化为(全-E)-视黄醛，所述生成是在酸催化下、在加合物本身在其中是微溶的有机溶剂中进行，由此得到结晶形式的所需(全-E)-视黄醛-氢醌加合物。
10、权利要求9的方法，其中在R2H自式IVa、IVb或IVc化合物中的消去(第二方法步骤)是酸诱导的并且计划酸催化生成视黄醛-氢醌加合物的情况下，合并所述第二方法步骤和视黄醛-氢醌加合物生成步骤，从而避免在加合物形成之前的中间体分离和任选的视黄醛纯化，其中用于酸诱导的R2H消去反应的溶剂如果不是容易溶解加合物者，则在消去反应完成时用加合物在其中不溶或微溶的溶剂置换，然后加入氢醌，进行(全-E)-视黄醛-氢醌加合物的形成和结晶步骤。
11、权利要求9或10的方法，其中借助本身已知的方法将所得(全-E)-视黄醛-氢醌加合物转化为主要为(全-E)异构形式的维生素A醇。
12、下列通式的5-取代的戊(二)烯(炔)衍生物，
Figure A028218840009C1
其中：
R1表示羟基或OR3基团，
R2表示氯、溴、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳氧基、芳硫基、(C1-6-烷基)碳酰氧基、芳酰氧基、三(C1-6-烷基)甲硅烷氧基、二(C1-6-烷基)膦酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰氧基、芳基磺酰氧基、(C1-6-烷基)磺酰基、芳基磺酰基、二(C1-6-烷基)氨基、N-芳基-(C1-6-烷基)氨基或二芳基氨基，且
R3表示氢、C1-6-烷基、(C1-6-烷基)羰基、芳酰基、(C1-6-烷氧基)羰基、三(C1-6-烷基)甲硅烷基、二(C1-6-烷基)膦酰基、二芳基膦酰基、(C1-6-烷基)磺酰基或芳基磺酰基。
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