KR20050039711A - 레티노이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에서 화학식 IIa의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 화학식 IIb의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 화학식 IIc의 5-(2,6,6-트리메틸-2-사이클로헥센-1-일리덴)-1-펜텐 유도체, 하기 화학식 IId의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체, 또는 화학식 IIe의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체를 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체인 H2C=C(CH3)CCH=CHOR4와 반응시키고, 각각의 경우 수득된 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물을 산 또는 염기 조건 하에서 처리하여 이로부터 잔기 R2H를 제거하여 직접적인 전구체인 레티날 그 자체 또는 그의 특정한 유도체인 화학식 I', I", Va 또는 Vb의 화합물을 각각 생성하고, 여기서 삼중 결합을 특징으로 하는 화학식 Va 또는 Vb의 유도체의 2가지 경우, 이를 수소화시켜 각각 화학식 I의 레티날 또는 화학식 I'의 유도체를 생성하고, 화학식 I' 또는 I"의 유도체가 제조된 각각의 경우 이를 염기성 또는 산성 조건 하에서 또는 금속 촉매의 존재 하에서 이성질화시켜 바람직한 화학식 I의 레티날을 생성한다. 이렇게 생성된 레티날은 일반적으로는 (9 E/Z, 13 E/Z)-레티날로서 이성질체 혼합물의 형태이고, 이는 추가의 본 발명의 양태에 따라 결정 형태의 하이드로퀴논을 이용하여 (모두 E)-레티날의 부가물의 산-촉매화된 형성에 의해 (모두 E)-레티날로 이성질화될 수 있다. 이렇게 수득된 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물은 경우에 따라 당 분야에 공지된 방법에 의해 주로 (모두 E)-이성질체 형태인 비타민 A 알콜로 전환될 수 있다. 화학식 IIa, IIb, IIc, IVI 및 IIe의 신규한 출발 물질은 또다른 추가의 본 발명의 양태를 나타낸다. 레티날은 추가의 비타민 A 화합물(레티노이드)의 합성에서 귀중한 중간체이다. 레티노이드, 특히 비타민 A 알콜(레티놀)은 인간의 건강, 그중에서도 시력, 면역계 및 성장을 촉진하는 귀중한 물질로 알려져 있고, 이런 이유로 종종 멀티비타민 제제의 성분으로, 그리고 특정한 식품 및 사료용 첨가제로서 사용된다.

Description

레티노이드의 제조 방법{MANUFACTURE OF RETINOIDS}
본 발명은 비타민 A 화합물(레티노이드)의 합성에서 중요한 중간체인 비타민 A 알데하이드(레티날)의 제조 방법에 관한 것이다.
레티노이드, 특히 비타민 A 알콜(레티놀)은 인간의 건강, 특히 시력, 면역계 및 성장을 촉진시키는 중요한 물질로 알려져 있고, 이런 이유로 종종 멀티비타민 제제의 성분, 그리고, 특정한 식품 및 사료용 첨가제로서 사용된다. 본 발명은 또한 전술된 공정에서 신규한 출발 물질, 및 (모두 E)-비타민 A 아세테이트가 만들어지는 추가의 공정 단계에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에서 하기 화학식 IIa의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 하기 화학식 IIb의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 하기 화학식 IIc의 5-(2,6,6-트리메틸-2-사이클로헥센-1-일리덴)-1-펜텐 유도체, 화학식 IId의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체 또는 화학식 IIe의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체를 하기 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체와 반응시킨후, 이렇게 수득된 하기 화학식 IVa(화학식 IIa의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발할 경우), IVb(화학식 IIb의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발할 경우), IVc(화학식 IIc의 5-치환된 1-펜텐 유도체로부터 출발할 경우), IVd(화학식 IId의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발할 경우) 또는 IVe(화학식 IIe의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발할 경우)의 화합물을 염기성 또는 산성 조건 하에서 처리하여 그로부터 잔기 R2H를 제거함으로써 화학식 IVa의 화합물로부터 화학식 I의 레티날을, 또는 화학식 IVb의 화합물로부터 화학식 I'의 화합물을, 또는 화학식 IVc의 화합물로부터 화학식 I"의 화합물을, 또는 화학식 IVd의 화합물로부터 화학식 Va의 화합물을, 또는 화학식 IVe의 화합물로부터 화학식 Vb의 화합물을 생성하고, 여기서 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이 생성되는 경우에는 이를 수소화시켜 각각 화학식 I의 레티날 또는 화학식 I'의 화합물을 생성하고, 화학식 I' 또는 화학식 I"의 화합물이 생성되는 경우에는 이를 금속 촉매의 존재 하에서 또는 염기성 또는 산성 조건 하에서 이성질화시켜 목적하는 하기 화학식 I의 레티날을 제조한다:
상기 식에서
R1은 하이드록실 또는 OR3 기이고,
R2는 염소, 브롬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, (C1-6 알킬)-카보닐옥시, 아로일옥시, 트리(C1-6알킬)실릴옥시, 디(C1-6알킬)포스포닐옥시, (C1-6 알킬)설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-6알킬)설포닐, 아릴설포닐, 디(C1-6알킬)아미노, N-아릴-(C1-6알킬)아미노 또는 디아릴아미노이고,
R3는 C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐, 아로일, (C1-6알콕시)카보닐, 트리-(C1-6알킬)실릴, 디(C1-6알킬)포스포닐, 디아릴포스포닐, (C1-6알킬)설포닐 또는 아릴설포닐이고,
R4는 C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐 또는 트리(C1-6알킬)실릴이다.
상기 정의에서 용어 "C1-6알킬"은 탄소수 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급- 부틸, 네오펜틸 및 n-헥실이다. 이는 "C1-6알콕시" 및 "C1-6알킬티오"와 같은 기의 C1-6알킬 부분, 및 괄호 안의 모든 C1-6알킬 및 C1-6알콕시에도 동일하게 적용된다. 예를 들면 "트리(C 1-6알킬)실릴옥시", "디(C1-6알킬)아미노", "디(C1-6알킬)포스포닐" 또는 "트리(C1-6알킬)실릴"에서와 같이 하나 이상의 C1-6알킬 기가 R2, R3 또는 R4로 표시되는 기에 존재하는 경우, 이들 C1-6알킬 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. "아릴" 그 자체 또는 "아릴옥시", "아릴티오", "아로일옥시", "아릴설포닐옥시", "아릴설포닐", "N-아릴-(C1-6알킬)아미노", "디아릴아미노", "아로일" 또는 "디아릴포스포닐"의 아릴(또는 "아르") 부분은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 통상적으로 치환된 이들 기, 예를 들면 p-톨릴을 의미한다.
상기 화학식 I, I', I", IIa, IIb, IIc, IId, IIe, III, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va 및 Vb는, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 각각의 경우 이성질체 형태, 예를 들면 광학 활성 또는 불활성 및 E/Z 이성질체, 및 이의 혼합물을 포함한다. E/Z 이성질화에 대해서는, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, Va, Vb, I' 또는 I"의 중간체 및 그의 생성물, 화학식 I의 레티날 각각의 경우 (모두 E) 이성질체 형태가 바람직하지만, 일반적으로 이들 각각은 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로서 적절하게 존재하거나 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 공정의 제 1 단계, 즉 산성 조건하에서 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 유도체[이후로는 각각 "5-치환된 펜타디엔", "펜타디엔", "펜텐", "펜타-1-엔-4-인" 또는 "펜타-1-엔-4-인" 유도체로서, 또는 집합적으로 "5-치환된 펜트(아디)엔(인)"으로 부른다]와 1,3-부타디엔 유도체와의 반응에서는 1,3-부타디엔 유도체의 γ-위치에서 전술한 유도체의 배타적인 공격이 일어난다.
제 1 공정 단계는 통상적으로 촉매로서 루이스산 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에 유기 용매중에서 약 -70℃ 내지 약 +60℃의 범위, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체와 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체를 반응시킴으로써 수행된다. 적합한 유기 용매는 일반적으로 극성 또는 비극성 비양성자성 용매이다. 이런 용매는 예를 들면 저급 할로겐화 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름; 저급 지방족 및 환상 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란; 저급 지방족 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴; 저급 지방족 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트; 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면 펜탄 및 헥산; 및 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 선택적으로 추가의 전술된 용매와 조합된 아세토니트릴이다. 아세토니트릴과 추가의 용매의 혼합물이 사용되는 경우, 아세토니트릴 대 이런 용매의 체적 비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:0.5이다. 사용될 수 있는 루이스 산의 예는 아연 클로라이드, 아연 클로라이드 디에테레이트, 아연 브로마이드, 아연 디(트리플루오로메탄설포네이트), 티탄 테트라클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 철(III) 클로라이드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 또한 리튬 퍼클로레이트이고, 사용될 수 있는 브뢴스테드 산의 예는 p-톨루엔-설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 황산 및 또는 트리플루오로아세트산이다. 일반적으로, 루이스산, 특히 전술된 아연염, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 철(III) 클로라이드가 바람직하다. 일반적으로 산 촉매는 일반적으로 (화학양론적 양 미만의) 촉매양으로, 통상적으로는 사용되는 5-치환된 펜트(아디)엔(인)의 양을 기준으로 약 0.5 내지 약 30몰%의 양으로 사용되고, 몰% 범위는 바람직하게는 약 1 내지 약 15%이다. R2가 염기성 기, 특히 디(C1-6-알킬)아미노, N-아릴-(C1-6-알킬)아미노 또는 디아릴아미노인 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체가 사용되는 경우, 상대적으로 더 많은 양, 일반적으로는 1몰 당량 이상의 산 촉매가 요구될 것이다. 또한, 5-치환된 펜트(아디)엔 유도체 1당량당 약 1.1 내지 약 2.5당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.8당량의 1,3-부타디엔 유도체가 통상적으로 사용된다. 또한, 반응은 통상적으로 정상압에서 수행된다. 일반적으로 압력은 중요하지 않다.
화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물의 단리를 위해 제조하는 경우, 적절하게는 산, 바람직하게는 약간 희석된 수성 아세트산, 예를 들면 약 9:1의 체적 비의 아세트산:물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 예를 들면 약 30분 내지 약 2시간동안, 편리하게는 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 후속적으로 교반할 수 있다. 이 산성화/가수분해의 합동단계는 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 바람직한 중간체가 최종적으로 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 펜트(아디)엔(인) 유도체와 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체의 반응으로부터 생성되는 것을 보증한다. 그러나, 화학식 III의 유도체가 R4로서 트리(C1-6알킬)실릴을 갖는 경우는 산성화/가수분해 단계가 일반적으로 필요하지 않다. 어떤 경우에서든, 산성화/가수분해 단계는 반응 후, 그리고, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 생성물을 단리시키기 전에 혼합물로부터 과다한 부타디엔 유도체를 제거하는데 유용하다.
그런 다음, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 생성물을 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있고, 바람직하게는 당분야에 공지된 방식으로 정제할 수 있다. 전형적으로, 혼합물을 물과 조합하고, 전체를 수-불혼화성 유기 용매, 예를 들면 저급 알칸, 디알킬 에테르 또는 지방족 에스테르, 예를 들면 헥산, 3급 부틸 메틸 에테르 또는 각각 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및/또는 중탄산 나트륨 용액 및/또는 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 그런 다음, 이렇게 단리되고 최소한 어느 정도까지 세척된 조질 생성물을, 예를 들면 정지상으로서 실리카를 사용하고, 용출제로서 헥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
추가의 (제 2) 공정 단계, 즉 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물로부터 화합물 R2H를 제거하는 것은 염기 또는 산을 이용하여 수행될 수 있다. 상응하는 α,β-불포화 알데하이드가 형성되면서 β-알콕시알데하이드 또는 δ-알콕시-α,β-불포화 알데하이드로부터 알칸올을 제거하는 것은 화학 문헌에 공지되어 있고, 다양한 조건하에서 수행될 수 있으며, 이런 방법론을 본 경우에 적용할 수 있다. 예를 들면, 공지된 염기-유도 제거 분야에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔은 사용되는 알데하이드 1 당량당 약 1 내지 2 당량의 양으로 염기로서 매우 흔하게 사용된다. 이런 조건은 카로티노이드([특히 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161(1977)], [Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077(1978)] 및 독일 특허 제2,701,489 호) 및 비타민 A(문헌[Chem. Lett. 1975, 1201] 및 [J. Gen. Chem. USSR, 32, 63(1962)])의 공지된 제조에서 사용된다. 염기로서 나트륨 알카놀레이트를 이용하는 추가의 방법론이 예를 들면 유럽 특허 공개공보 제 814,078 호, 제 816,334 호 및 제 978,508 호에 개시되어 있다. 산-유도된 알칸올 분해의 예는 또다시 [Bull. Chem. Soc. Japan, 50, 111(1977)] 및 [J. Gen. Chem. USSR, 30, 3875(1960)]을 참조할 수 있고, 여기서 p-톨루엔-설폰산 또는 85% 인산이 산 촉매로서 사용된다. 완충제 시스템인 나트륨 아세테이트/아세트산([Helv. Chem. Acta 39, 249 및 463(1956)] 및 미국 특허 제 2,827,481 호 및 제 2,827,482 호)가 이런 분해를 위해 사용되어왔고, 특히 카로티노이드의 제조에 사용되었다. 상응하는 알콕시 케톤(β-알콕시-케톤 또는 δ-알콕시-α,β-불포화 케톤)의 경우, 일반적으로 알칸올의 분해는 매우 성공적이다(이런 면에서 [Synthesis 1986, 1004] 또는 [J. Org. Chem. 49, 3604(1984)]를 참고할 수 있다). 이와 당분야의 숙련된 이들에게 익숙한 다른 문헌들을 참고하면 본 발명에 따른 공정의 제 2 단계를 성공적으로 수행하기 위한 반응 조건을 어렵지 않게 발견할 것이다.
또한, 화합물 R2H를 제거하는 것은 또한 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물의 각 당량당 수당량의 염기를 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 이경우의 공정 단계는 적합한 유기 용매중에 용해된 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물을 염기로 처리하면서 화합물 R2H를 제거함으로써 편리하게 수행된다. 적합한 유기 용매는 일반적으로 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물, 예를 들면 알콜, 예를 들면 에탄올 및 이소프로판올, 및 알콜 혼합물; 저급 할로겐화된, 바람직하게는 염화된 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름; 및 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔이다. 염기는 무기 또는 유기일 수 있고, 이들은 적합하게는 일반적으로 강한 염기이고, 특히 알칼리 금속 알콜레이트이고, 이는 더 강한 염기, 예를 들면 나트륨 에틸레이트 및 질소 함유 염기, 예를 들면 1,8-디아자-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 및 피리딘이다. 상기 개시된 바와 같이, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물 1당량당 편리하게는 최소한 1 당량의 염기, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 당량의 염기가 사용된다.
알칼리 금속 알콜레이트가 염기로서 사용되는 경우, 알칸올중의 나트륨 알콕사이드의 용액이 미리 제조되거나 또는 이 용액은 금속 나트륨 및 알칸올로부터 신선하게 제조된다. 나트륨 알콕사이드의 알칸올 용액을 바람직하게는 미리 제조된 (동일한) 알칸올중의 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물과 함께 모으는 것은 어떤 순서로든 수행될 수 있다. 그런 다음 반응 혼합물을 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 교반한다. 용매의 끓는 점에 따라, (바람직한 온도를 수득하기 위해서) 반응은 편리하게는 정상 압력에서 수행되거나 약간 과압으로 수행된다. 그러나, 일반적으로 압력은 중요하지 않다. 이들 조건 하에서, 제거 반응은 통상적으로 몇시간 이내, 특히 약 30 분 내지 약 4시간 후에 완료된다.
화학식 R2H의 화합물의 산-유도된 제거의 경우, 적합한 산은 일반적으로 강한 무기산(예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산 및 과염소산) 및 설폰산(예를 들면 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)이다. 무기산은 수성일 수 있고, 산에 따라 약 10 내지 약 50%의 농도를 가질 수 있다. 염화수소산(특히 약 10 내지 37%), 브롬화수소산(특히 약 25 내지 63%) 또는 요드화수소산(예를 들면 47%)이 가장 적합하다. 이 경우, 단지 촉매양, 즉 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물의 1 당량당 최대 1 당량 이하, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 당량이 요구된다. 또한, 산-유도된 제거는 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물이 우수한 용해성을 갖고 내부에서 용해되는(소위 "균질 분해") 용매중에서 또는 이 경우는 아니지만, 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물이 대신 현탁액이("비균질 분해")되는 용매에서 수행된다. 그러나 두 경우 모두에서, 산 촉매가 완전히 용해될 필요는 없다. 균질 분해를 위한 적합한 용매는 특히 할로겐화된 지방족 탄화수소(예를 들면 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄) 및 방향족 탄화수소(예를 들면 벤젠 및 톨루엔)이다. 비균질 분해를 위해 적합한 용매(분산 매질)는 저급 지방족 니트릴, 케톤 및 카복실산이고, 예를 들면 각각 아세토니트릴, 아세톤 및 아세트산이고, 아세토니트릴 및 아세톤이 바람직하다. 두가지 경우 모두에서 약 -20℃ 내지 약 +50℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온의 범위에서 통상적으로 제거한다. 각각의 경우 반응 시간은 반응 온도에 의존하고, 여러 시간까지 걸릴 수 있으며, 제거 반응은 통상적으로 최장 약 5시간 이후에 완료된다.
R2H 제거 단계를 위해 선택된 과정과는 무관하게 화학식 I, I', I", Va 또는 Vb의 생성물은, 적절하게는 당 분야에 공지된 방식으로, 일반적으로는 반응 혼합물을 편리하게는 실온 심지어는 약 0℃까지 냉각시키고, 선택적으로 물을 첨가하고, 수-불혼화성 유기 용매를 이용하여 추출함으로써, 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 이런 용매로서 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면 펜탄 또는 헥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔; 또는 저급 지방족 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트가 적합하게 사용된다. 이의 단리 후에, 생성물은, 필요하거나 원하는 경우, 컬럼 크로마토그래피, 또는 레티날 또는 이의 이성질체 또는 유도체를 정제하기 위한 다른 통상적인 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본 발명의 공정의 하나의 출발 물질이 화학식 IId 또는 IIe의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체인 경우, 공정의 이 단계의 생성물, 즉 화학식 IVd 또는 IVe의 화합물로부터 잔기 R2H가 제거된 후의 생성물은 각각 화학식 Va 또는 Vb의 화합물이다. 다음 단계는 가수분해하여 각각 레티날 또는 화학식 I'의 화합물을 생성하는 것이다. 상기 수소화는 당분야에 공지된 촉매적 수소화 조건, 예를 들면 휴벤-베일(Houben-Weyl)의 문헌[Methoden der organischen Chemie, Vol. IV/1c("Reduktion", Teil 1), 105], [Thieme Stuttgart 1980] 및 영국 특허 제 722,911 호에 개시된 것과 유사한 조건 하에서 수행된다. 촉매는 편리하게는 린들러(Lindlar) 유형의 "피독된(poisoned)" 것이고, 바람직하게는 3.5%의 납으로 피복된 탄산 칼슘상의 5% 팔라듐이고, 온도 및 압력은 적합하게는 각각 약 5℃ 내지 약 50℃ 및 약 1 내지 약 5바(약 0.1 내지 약 0.5MPa)의 범위이다. 용매로서 비교적 낮은 극성의 유기 용매, 예를 들면 알칸올 또는 지방족 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트가 적합하게 사용된다. 또한, (피독된) 촉매는 질소-함유 화합물, 예를 들면 퀴놀린을 첨가함으로써 유리하게 변형될 수 있다.
R2H 제거 단계 후, 또는 전술된 사례에서는 추가적 수소화 단계 후, 레티날 또는 화학식 I' 또는 I"의 생성물인 적절하게 단리되고 선택적으로 정제된 생성물은 일반적으로 이성질체 혼합물로서 존재하며, 특히 9- 및 13- 이중 결합에 대해 4가지의 이성질체의 혼합물로서 존재하며, 상기 이성질체 혼합물은 통상적으로 (9E/Z, 13 E/Z) 이성질체로 표시된다.
(각각 화학식 IIb 또는 IIe의 5-치환된 1,4-펜타디엔 또는 펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발하여, 화학식 IVb 또는 화학식 IVe 및 Vb의 화합물을 거치는) 화학식 I'의 화합물이 제조되거나, 또는 다르게는 (화학식 IIc의 5-치환된 1-펜텐 유도체로부터 출발하여 화학식 IVc의 화합물을 거치는) 화학식 I"의 화합물이 제조되는 경우, 각각의 생성물을 화학식 I의 바람직한 레티날로 이성질화시킨다. 염기, 산 또는 금속 촉매를 이용한 적절한 이성질화 조건은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[J. Am. Chem. Soc. 108, 2090(1986)] 및 [Chem. Ber. 118, 348(1985)]에서는 각각 염기로서 에테르중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 알루미나를 이용하거나; 유럽 특허 제 647,624 호 및 문헌[J. Chem. Res. Synop. 296(1987)]에서는 산성 조건에 대해; 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1593(1984)] 및 [Tetr. Lett. 1979, 1499]에서는 각각 금속 촉매로서 노나카보닐 이철 착체[Fe2(CO)9; 벤젠중] 및 트리(트리페닐포스피닐)-로듐 클로라이드 착체[Rh(PPh3)3Cl]의 존재 하에서의 이성질화에 대해 개시되어 있다.
경우에 따라 주로 (9E/Z, 13E/Z) 이성질체 형태인 이렇게 제조된 레티날을 레티날의 일반적으로 바람직한 이성질체 형태인 (모두 E)-레티날로 이성질화시킬 수 있다. 이성질화는 통상적인 이성질화 조건 하에서 수행될 수 있고, 특히 바람직한 방법에는 상기 개시되고 정의된 바와 같이 제조되고 초기에는 본질적으로 (9E/Z, 13E/Z)-이성질체 형태인 레티날로부터 부가물 그 자체가 잘 용해되지 않는 유기 용매중의 하이드로퀴논을 이용하여 바람직한 결정 형태의 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물을 제공하는 (주로) (모두 E)-레티날의 부가물의 산 촉매 형성 방법이 포함된다. 이 부가물 형성은 본 발명의 추가의 양태를 나타낸다. 산 촉매로서 염화수소산(특히 약 37%), 브롬화수소산(48%) 또는 요드화수소산(47%), p-톨루엔설폰산 또는 요드 원자가 적합하게 사용된다. 레티날 출발 물질:하이드로퀴논의 몰 비는 적합하게는 약 1:0.5이고, 두 가지 성분은 통상적으로 부가물 자체가 잘 용해되지 않는, 예를 들면 저급 지방족 탄화수소(예를 들면 펜탄 또는 헥산); 또는 저급 지방족 에테르(예를 들면 디에틸 에테르)중에서 함께 모아진다. 바람직한 용매는 디에틸 에테르이거나 상기 에테르와 헥산의 혼합물이다. 주위 온도에서 흔적 양의 산 촉매를 이용하여 이런 용매 중의 2개의 부가물 성분을 분리시킬 때 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물의 결정화는 일반적으로 비교적 짧은 시간 후, 예를 들면 약 1시간 후에 일어난다. 그런 다음, 결정 부가물은 여과에 의해 액체 매질로부터 쉽게 제거될 수 있고, 경우에 따라 상기 언급된 바와 같이 형성에 유용한 용매를 이용하여 세척되고, 바람직하게는 실온에서 감압 하에서 건조된다. (모두 E)-레티날-하이드로퀴논의 형성 및 단리를 위한 이런 통상적인 방법론은 예를 들면 미국 특허 제 3,013,081 호 및 프랑스 특허 제 1,288,975 호 및 제 1,291,622 호에 개시되어 있다.
R2H 제거(제 2 공정 단계)가 산 유도되고, 상기-개시된 산-촉매화된 레티날-하이드로퀴논 부가물 형성이 의도되는 본 발명의 상기 정의되고/개시된 2 또는 3단계 공정(화학식 IId 또는 IIe의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발하고, 추가의 수소화 단계를 포함하는 3- 또는 4-단계 공정이 아닌)으로 형성된 레티날의 종래의 단리 및 선택적인 정제에 대한 대안으로서, 상기 제 2 공정 단계 및 레티날-하이드로퀴논 부가물 형성 단계를 조합하여, 부가물 형성 전의 중간체 단리와 선택적인 레티날의 정제를 피한다. 이 대안에서 산 유도된 R2H 제거 반응을 위해 사용되는 용매는, 부가물이 쉽게 용해되는 용매, 예를 들면 할로겐화된 지방족 탄화수소가 아닌 경우에는, 제거 반응이 종결되면 부가물이 불용성이거나 거의 용해되지 않는 용매로 대체되어야만 한다. 이런 대체 용매는 적합하게는 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면 펜탄 또는 헥산, 또는 저급 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 즉 "별개의" 부가물 형성에 적합한 것으로 상기 개시된 용매이다. 용매 대체는 적합하게는 감압 하에서 "부적합한" 용매를 증발시키고 적합한 용매를 첨가함으로써 수행된다. 그런 다음, 하이드로퀴논을 첨가하고, 생성된 결정성 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물의 결정화 및 단리를 위한 공정이 "별개의" 부가물 형성을 위해 상기 개시된 바와 같이 수행된다.
이렇게 수득된 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물은 당 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 문헌[J. Molec. Catalysis 79, 117-131(1993), 66, L27-L31(1991)] 및 미국 특허 제 4,906,795 호에 개시된 바와 같이 루테늄 촉매를 이용한 수소를 이용한 직접적 촉매 환원에 의해 주로 (모두 E)-이성질체 형태인 더욱 유용한 최종 생산물인 비타민 A 알콜(레티놀)로 전환될 수 있다. 이 환원은 또한 문헌[Chem. Lett. 1975, 1201]에 개시된 바와 같이 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 수행될 수 있고, 이 문헌은 또한 피리딘 중의 아세트산 무수물을 이용한 아세틸화에 의해 레티놀이 비타민 A 아세테이트로 전환되는 방법을 나타낸다.
출발 물질인 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체는 신규한 화합물이고, 본 발명의 추가의 양태를 구성한다.
화학식 IIa, IIb 및 IIc의 이들 신규한 출발 물질은 말단 삼중 결합의 첨가에 적절한 당 분야의 기술 원칙을 이용하여, 출발 물질로서 (궁극적으로 각각 R1이 하이드록실임을 특징으로 하는 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 출발 물질을 제조하기 위해) 하기 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 적절한 아세틸렌 화합물, 또는 적절하게는 기 OR3이 하이드록실 기 대신 존재하는 상응하는 아세틸렌 화합물을 이용하여 제조될 수 있다:
따라서, 후자의 화합물은 하기 화학식 VIa', VIb' 및 VIc'일 수 있다:
상기 식에서,
R3는 상기 주어진 의미를 갖고, 즉, C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐, 아로일, (C1-6알콕시)카보닐, 트리(C1-6알킬)실릴, 디(C1-6알킬)포스포닐, 디아릴포스포닐, (C1-6 알킬)설포닐 또는 아릴설포닐이다.
화학식 VIa, VIb, VIc, VIa', VIb' 또는 VIc'의 출발 아세틸렌 화합물은 각각의 경우 R2 잔기를 제공하는 화합물, 특히 화학식 R2H의 화합물과 반응한다. 각각의 경우 반응 조건은 일반적으로 유기금속 반응에 이용되는 것이고, 즉, 특히 에테르성 용매, 예를 들면 저급 지방족 에테르(예를 들면 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄) 또는 환상 에테르(예를 들면 테트라하이드로푸란) 및 낮은 반응 온도, 예를 들면 약 -100℃ 내지 약 0℃, 특히 약 -70℃ 내지 약 -40℃를 이용한다(문헌[Organometallics in Synthesis, A Manual, Ed. M. Schlosser, p. 126, 1994, John Wiley & Sons Ltd.] 참고).
R2 기의 성질에 따라 분류되는 화학식 R2H의 화합물을 이용하여 이런 출발 아세틸렌 화합물의 적절한 첨가 반응을 수행하기 위한 원칙을 제공하는 구체적인 참고 문헌의 예는 다음과 같다:
R2가 C1-6알콕시인 문헌(유럽 특허 제 274,600 호, 문헌[Tetr. Lett. 40, 6193-6195(1999)], [Synlett 7, 880(1996)] 및 [J. Org. Chem. USSR(Engl.) 6, 903(1970)]);
R2가 C1-6알킬티오 또는 아릴티오인 문헌(문헌[Tetr. Lett. 24, 61(1983)] 및 [Tetr. Lett. 25, 189(1984)];
R2가 (C1-6알킬)카보닐옥시 또는 아로일옥시인 문헌(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 133, 939-944(1996)], [Organomet. 15, 3998-4004(1996)] 및 [J. Organomet. Chem. 551, 151-157(1998)]);
R2가 아릴설포닐인 문헌(문헌[Tetrahedron 46, 7197-7206(1990)]);
R2가 염소 또는 브롬인 문헌(문헌[Org. Reactions 13, 150(1963)] 및 [Tetr. Lett. 32, 5861-5864(1991)]).
R1이 하이드록실이고, R2가 이전에 주어진(선택된) R2기중 하나이거나 또는 아릴옥시, 트리(C1-6-알킬)실릴옥시, 디(C1-6-알킬)포스포닐옥시, (C1-6-알킬)설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-6-알킬)설포닐, 디(C1-6-알킬)아미노, N-아릴-(C1-6 -알킬)아미노 또는 디아릴아미노인 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 신규한 출발 5-치환된 펜트(아디)엔 유도체는 (또한) 하기 반응식 1의 2단계 공정에 따라 생성될 수 있다:
각각의 경우 반응 조건은 일반적으로 스클로서(M. Schlosser)가 편집한 전술된 문헌[Organometallics in Synthesis], 및 또한 [J. Org. Chem. 23, 1063(1958)] 및 [J. Org. Chem. 43, 1595(1978)]에 개시된 바와 동일한 유형의 반응에 대해 이용되는 것들이다.
R2가 염소 또는 브롬인 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 5-치환된 펜트(아디)엔 유도체는 또한 유기 붕소 화합물(예를 들면 문헌[J. Org. Chem. 54, 6068(1989)], 문헌[Tetr. Lett. 39, 3103-3106(1998)], [Synth. Commun. 11, 247(1981)], [Synth. Commun. 1983, 1027] 및 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2725-2726(1992)]), 알킬 알루미늄 하이드라이드([Tetr. Lett. 29, 6243(1988)], 수소화주석[Synth. 1986, 453], [J. Am. Chem. Soc. 106, 5734(1984)], [Tetr. Lett. 39, 6099(1998)] 및 [Helv. Chim. Acta 66, 1018(1983)]) 또는 지르코늄 화합물([J. Org. Chem. 56, 2590(1991)], [Synth. 1993, 377-379] 및 [Tetr. Lett. 31, 7257(1990)])의 초기 첨가에 의해 화학식 VIa, VIb, VIc, VIa', VIb' 및 VIc'의 적절한 출발 아세틸렌 화합물의 삼중 결합에 각각 HCl 또는 HBr을 "직접" 첨가하고, 그런 다음, 개별적인 중간체 생성물을 할로겐화제, 예를 들면 염소 분자 또는 N-클로로숙신이미드, 또는 각각 브롬 원자 또는 N-브로모숙신이미드를 이용하여 할로겐화시킴으로써 생산될 수 있다.
R1이 하이드록실이고, R2가 C1-6알콕시인 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 5-치환된 펜트(아디)엔 유도체를 제조하는 다른 방법은 또한 문헌[Organometallics in Synthesis, A Manual, Ed. M. Schlosser, p. 126, 1994, John Wiley & Sons Ltd.] 및 또한 [J. Org. Chem. 23, 1063(1958)] 및 [J. Org. Chem. 43, 1595(1978)]에 개시된 바와 같은 원칙에 근거한다. 이 방법에 따르면, 각각 하기 화학식 Xa, Xb 또는 Xc의 β-이오논, α-이오논 또는 레트로-이오논을 약 -100℃ 내지 약 0℃의 온도에서 에테르성 용매중의 적절한 시스-1-리티오-2-알콕시에틸렌(시스 LiCH=CHOC1-6알킬)과 반응시킨다:
에테르성 용매로서 특히 저급 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄 또는 환상 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란이 사용된다. 반응은 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 수행된다. 또한, 출발 시스-1-리티오-2-알콕시에틸렌은 이렇게 제조된 1-리티오-2-알콕시에틸렌과의 잇따른 반응을 위해 상기 주어진 바와 같은 동일한 용매 및 반응 온도를 이용하여 상응하는 시스-1-브로모-2-알콕시에틸렌(시스 BrCH=CHOC1-6알킬) 및 n-부틸리튬 또는 2차 부틸리튬(2가지 반응물은 대략 동몰량이다) 또는 3차 부틸리튬(사용되는 에틸렌 유도체의 양에 대해 대략 2배 몰의 양)으로부터 동일 반응계에서 제조된다. 궁극적으로 제조된 5-치환된 펜트(아디)엔 유도체는 통상적으로 물을 첨가하고, 수-불혼화성 유기 용매, 특히 비양성자성 용매, 예를 들면 저급 지방족 탄화수소(예를 들면 헥산); 방향족 탄화수소(예를 들면 톨루엔); 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소(예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름); 저급 지방족 또는 환상 에테르(예를 들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산); 또는 할로겐화된 방향족 탄화수소(예를 들면 클로로벤젠)를 이용하여 추출함으로써 반응 종결 후에 혼합물로부터 단리된다. 적합하게는 약간 증가된 온도 및 감압에서 추출 용매를 제거한 후에, 적절한 바람직한 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 5-치환된 1-알콕시-3-메틸-3-하이드록시-펜트(아디)엔이 일반적으로 우수한 순도 및 실질적으로 정량 수율로 수득된다. 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체를 이용한 반응을 포함하는 본 발명의 공정에서, 일반적으로 사용하기 전에 추가로 정제할 필요는 없다.
또한 화학식 VIa, VIb 및 VIc의 전구체, 화학식 Xa, Xb 및 Xc의 전구체는 공지된 화합물이다. 이들 전구체에 대한 참고 문헌은 예를 들면 아래의 것들을 포함한다:
전구체 VIa의 경우, 독일 특허 제 2,731,284 호;
전구체 VIb의 경우 문헌[Can. J. Chem. 46, 3041(1968)]; 및
전구체 VIc 및 Xc: PCT 특허 공보 제 WO00/002854 A1호 및 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 132, 696(1995)].
화학식 Xa 및 Xb의 전구체는 시판된다.
화학식 VIa', VIb' 및 VIc'의 특정 전구체만이 공지된 화합물이고, 예를 들면 R3이 메틸 또는 에틸인 화학식 VIa'의 화합물(독일 특허 제 2,321,141 호 및 미국 특허 제 4,035,425 호); R3가 아세틸인 화학식 VIb'의 화합물(제 WO 00/002854 A1 호 참고); R3이 벤조일인 화학식 VIa'의 화합물(문헌[J. Am. Chem. Soc. 102, 6355(1980)], [J. Am. Chem. Soc. 104, 6115(1982)], [J. Am. Chem. Soc. 107, 1028(1985)], [J. Am. Chem. Soc. 107, 1034(1985)]); R3이 메톡시카보닐인 화학식 VIb'의 화합물(유럽 특허 제 647,624 호); 및 R3이 트리에틸실릴인 화학식 VIa'의 화합물(문헌[J. Org. Chem. 63, 8704(1998)])이 공지되어 있다.
화학식 VIa', VIb' 및 VIc'의 나머지 전구체는 R3 기의 성격에 따라 다음의 방법에 의해 화학식 VIa, VIb 및 VIc의 각각의 전구체로부터 생성될 수 있다.
R3이 C1-6알킬인 경우: 독일 특허 제 2,321,141 호 및 미국 특허 제 4,035,425 호(R3'이 메틸 또는 에틸이다)에 개시된 방법, 또는 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 (C1-6알킬)카보닐인 경우: 제 WO 00/002854 A1 호 또는 [J. Org. Chem. 56, 5349(1991)]에 개시된 방법, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 카복실산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물을 이용하여 개별적인 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 화합물의 알카노일화에 의한 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 아로일인 방법: 문헌[J. Am. Chem. Soc. 102, 6355(1980)], [J. Am. Chem. Soc. 104, 6115(1982)], [J. Am. Chem. Soc. 107, 1028(1985)] 또는 [J. Am. Chem. Soc. 107, 1034(1985)]에 개시된 방법, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 방향족 산 무수물을 이용하여 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물의 아로일화에 의한 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 (C1-6알콕시)카보닐인 방법: 제 EP 647,624 호에 개시된 방법, 또는 염기의 존재 하에서 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물과 적절한 알콕시카보닐 클로라이드와의 반응에 의한 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 트리(C1-6알킬)실릴인 방법: 문헌[J. Org. Chem. 63, 8704(1998)]에 개시된 방법, 또는 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 적절한 트리알킬실릴 클로라이드와 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물의 반응에 의한 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 디(C1-6-알킬)포스포닐 또는 디아릴포스포닐인 방법: 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물을 적절한 디알킬 클로로포스파이트와 반응시키고 후속적으로 이렇게 생성된 포스파이트를 포스페이트로 산화시키는 문헌[J. Org. Chem. 54, 627(1989)]에 개시된 방법과 유사한 방법, 또는 염기의 존재 하에서 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물을 적절한 디알킬 또는 디아릴 클로로포스페이트와 반응시킴으로써 문헌[Tetr. Lett. 1984, 4195]에 개시된 적절한 방법과 유사한 방법;
R3이 (C1-6-알킬)설포닐 또는 아릴설포닐인 방법: 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 화학식 VIa, VIb 또는 VIc의 개별적인 화합물과 적절한 알칸설폰산 클로라이드 또는 아릴설폰산 클로라이드의 반응에 의해 문헌[Synlett 1053(1999)] 또는 [Tetrahedron, 55, 6387(1999)]에 개시된 적절한 방법과 유사한 방법.
화학식 VIIa, VIIb 및 VIIc의 전구체는 문헌[Carotenoids, Volume 2: Synthesis, Ed. G. Britton, S. Liaaen-Jensen and H. Pfander, Birkhauser Verlag Basel Boston Berlin, page 325-326(1996)]에 개시된 바와 같은 방법에 따라 β-이오논, α-이오논 및 레트로-이오논(각각 상기의 화학식 Xa, Xb 및 Xc의 화합물)으로부터 수성 수산화나트륨중에서 특히 브롬을 이용한 할로형태 분해 반응에 의해 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 적절한 β-치환된 아크릴산 또는 화학식 XIc의 γ-치환된 비닐아세트산을 수득하고, 이를 문헌[Tetrahedron 43, 4601-4608(1987)]에 개시된 방법에 따라 N-브로모숙신이미드를 이용한 훈스디에커(Hunsdiecker) 반응에 의해 각각 화학식 VIIa, VIIb 또는 VIIc의 화합물을 생성한다:
일부 경우 화학식 IX의 전구체는 공지된 화합물이고, 다르게는 공지된 화합물과 유사하게 제조될 수 있고, R2 기의 다양한 유형에 대해 적절한 문헌은 아래에 주어져 있다:
R2가 염소 또는 브롬인 경우: [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 3317-3319];
R2가 C1-6알콕시인 경우: [Collect. Czech. Chem. Commun. 1992, 1072-1080], 이는 R2가 에톡시인 화학식 IX의 전구체의 제조에 대해 개시하고 있고, R2가 메톡시인 상응하는 화합물이 시판되고 있다.
R2가 C1-6알킬티오 또는 아릴티오인 경우: [J. Org. Chem. 46, 235(1981)];
R2가 아릴옥시인 경우; [Fette, Seifen, Anstrichmittel, 82, 82-86(1980)];
R2가 (C1-6알킬)카보닐옥시 또는 아로일옥시인 경우: [J. Org. Chem. 50, 1955-1959(1985)];
R2가 트리(C1-6알킬)실릴옥시인 경우: [Liebigs Ann. Chem. 12, 2352(1985)];
R2가 디(C1-6알킬)포스포닐옥시인 경우: 스위스 특허 제 490,016 호;
R2가 (C1-6알킬)설포닐 또는 아릴설포닐인 경우: [Aust. J. Chem. 41, 881(1988)];
R2가 디(C1-6알킬)아미노, N-아릴-(C1-6알킬)아미노 또는 디아릴아미노인 경우: [Org. Prep. Proced. Int. 16, 31-36(1984)].
R2가 (C1-6알킬)설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시인 화학식 IX의 전구체의 경우, 화합물은 신규하고, 이들의 제조 방법에 대해 유사한 방법은 알려져 있지 않다. 그러나, 이들은 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중의 알칸- 또는 아릴설포닐 클로라이드 각각과 3-케토-부티르알데하이드를 반응시켜 제조할 수 있다. [J. Heterocyclic Chem. 1991, 885-890] 및 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 2855-2861]은 각각 방법학에 대한 적절한 정보를 제공한다.
본 발명의 공정을 위한 다른 신규한 출발 물질, 즉, 화학식 IId 및 IIe의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체는 각각 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 공지된 1-에티닐-2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-엔 또는 -2-엔(1-에티닐-2,6,6-트리메틸-사이클로헥센 그 자체의 제조를 위해서는 각각 미국 특허 제 2,775,626 호 및 문헌[Tetrahedron, 55, 15071-15098(1999)] 및 스위스 특허 제 651,287 호를 참고할 수 있다)으로부터 불활성 유기 용매중의 상기 주어진 바와 같은 화학식 IX의 케톤과 강한 염기성 및 무수 조건 하에서 축합 반응시켜 제조될 수 있다:
강한 염기로서 아세틸렌, 특히 리튬-, 나트륨- 또는 마그네슘-함유 염기의 탈양성자화에 통상적인 염기를 사용하는 것이 적합하다. 이런 염기의 예는 리튬-유기 화합물(예를 들면 메틸리튬, 부틸리튬 또는 페닐리튬), 그리냐르 시약(예를 들면 알킬마그네슘 할라이드 및 디알킬마그네슘), 아미드(예를 들면 리튬 아미드 및 나트륨 아미드) 및 하이드라이드(예를 들면 리튬 하이드라이드 및 나트륨 하이드라이드)이고, 바람직한 염기는 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 클로라이드이다. 용매로서 지방족 및 환상 에테르, 예를 들면 각각 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산; 지방족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 각각 헥산 또는 석유계 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌이다. 반응에 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 화학식 IX의 케톤은 바람직하게는 화학식 XIIa 또는 XIIb의 1-에티닐-2,6,6-트리메틸-사이클로헥센의 1 당량당 등가량 또는 약간 과량, 예를 들면 1.1 내지 1.3 당량으로 사용된다. 그러나, 더 많은 과량을 사용하더라도 축합 반응의 결과에 반드시 해로운 것은 아니다. 또한, 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물의 양에 대해 약간 과량의 염기, 예를 들면 약 1.1 내지 1.3 당량이 적합하게 사용된다. 또한, 반응 수율을 약간 증가시키는 것으로 공지되어 있는 무기 리튬 또는 세륨 염의 추가 존재 하에서 축합 반응을 수행하는 것이 가능하다. 이런 염의 예는 리튬 할라이드, 세륨 할라이드 및 리튬 테트라플루오로보레이트, 세륨 트리클로라이드이고, 리튬 브로마이드가 바람직한 염이다. 리튬 또는 세륨 염의 양은 결정적이지 않고, 예를 들면 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물의 1 당량당 예를 들면 약 0.5 내지 약 2.0당량일 수 있다. 상기에서 사용되는 것으로 개시된 특정한 조건과는 무관하게, 축합은 약 -80℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 적합하게 수행된다. 축합 반응은 R1이 하이드록실인 화학식 IId 및 IIe의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체를 제공한다. 화학식 IId 및 IIe의 나머지 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체, 즉 R1이 OR3 기인 화합물은, 하이드록실 --> OR3 기 전환에 대한 적절한 설명 부분에서 상기 언급한 바와 같이 화학식 VIa, VIb 및 VIc의 개별적인 전구체로부터 화학식 VIa', VIb' 및 VIc'의 전구체를 생산하는 유사한 방법에 의해, 전자의 유도체로부터 생성될 수 있다.
이 축합 반응은, 상기 개시된 바와 같이, 본 발명의 공정에 직접 사용하기 위한, 즉 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체와 반응하기 위한 출발 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체를 제공한다. 그러나, 이런 직접적인 용도 대신, 유도체는 예를 들면 문헌[Helv. Chim. Acta 73, 868-873(1990)] 및 미국 특허 제 4,952,716 호 및 제 5,227,507 호에 개시된 공정과 유사하게, 문헌에서 개시된 공정하에서 금속 하이드라이드 착체, 바람직하게는 하이드리도-알루미네이트, 가장 바람직하게는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 이용한 선택적 환원에 의해 각각 화학식 IIa 또는 IIb의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체를 통해 다른 이용가능한 출발 물질로 전환될 수 있다. 환원은 통상적으로 불활성 유기 용매중에서 수행되고, 이의 예는 화학식 XIIa 또는 XIIb의 1-에티닐-2,6,6-트리메틸-사이클로헥센과 화학식 IX의 케톤의 반응에 관해 상기 주어진 용매이고, 특히 여기서 언급된 용매가 바람직하다. 선택적 환원이 수행된 온도 및 압력은 결정적이지 않다. 환원이 빨리 진행되기 때문에, 환원은 바람직하게는 약 -50℃ 내지 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서, 대기압에서 수행된다. 환원제는 대략 등가량으로 사용될 수 있거나, 또는 바람직하게는 화학식 IId 또는 IIe의 출발 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체의 양에 비해 약간 과량으로 사용될 수 있다. 상기 유도체 1 당량당 약 1.1 당량 이상, 예를 들면 1,2 내지 1.4 당량의 양이 바람직하다. 그러나, 더 많은 과량을 사용하더라도 선택적 환원 결과에 반드시 불리한 영향을 미치지는 않는다.
상기 개시된 선택적 환원에서 중간체로서 형성된 알루미늄-착체가 화학식 IIa 또는 IIb의 바람직한 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로 가수분해되는 것은 예를 들면 유기 또는 무기 산, 예를 들면 p-톨루엔설폰산 또는 보다 바람직하게는 알칼리, 예를 들면 수산화나트륨 용액의 존재 하에서 물로 처리함으로써 당 분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 온도 및 압력은 결정적이지 않다. 그러나, 일반적으로, 대기압 및 실온 또는 저온, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 가수분해가 수행된다.
본 발명의 공정의 제 1 단계에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체는 공지된 화합물이거나, 예를 들면 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 130(2), 200-205(1993)], [Tetr. Lett. 22(29), 2833-2836(1989)] 및 [Tetr. Lett. 26(47), 8591-8594(1995)]에 개시된 공정에 따라 공지된 화합물과 유사하게 생성될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다:
실시예 1
(1Z,4E)-1-에톡시-3-메틸-3-하이드록시-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔의 제조
자기 교반기와 아르곤 기체화 장치가 구비된 750ml들이 반응 플라스크중의 750ml의 테트라하이드로푸란에 17.6ml(약 25g, 0.16몰)의 시스-1-브로모-2-에톡시에틸렌을 아르곤 대기하에서 첨가한 후, 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. 210ml(0.32몰)의 3급 부틸리튬(헥산중의 1.5몰 용액)을 -70℃ 내지 -60℃의 온도를 유지하면서 교반되는 혼합물에 서서히 첨가하고, 첨가를 약 30분 이내에 완료하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 30분간 교반한 후, 60ml의 테트라하이드로푸란중의 20.2g(0.103몰)의 β-이오논(약 98% 순도)의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물의 온도를 -70℃ 내지 -60℃로 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간동안 교반하고, 그 후 반응이 종결되었는지를 HPLC에 의해 확인하였다.
냉각 수단을 제거하고 200ml의 얼음/물을 약 10분 이내에 플라스크 내용물에 첨가하였다. 혼합물이 0℃의 온도에 도달한 후, 250ml의 헥산에 붓고, 전체를 3회의 200ml의 물 및 2회의 200ml의 포화 염화 나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 조합된 수성 상을 250ml의 헥산으로 추출하였다. 조합된 헥산 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과에 의해 건조제를 제거시키고, 100-200mbar(10-20kPa)의 감압에서 35℃에서 농축시킨후, 고 진공 하에서 실온에서 농축하여 최종 흔적양의 용매를 제거한다. 30.25g(정량 수율)의 (1Z,4E)-1-에톡시-3-메틸-3-하이드록시-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔이 담황색 오일로서 수득되었다.
실시예 2
(1Z,4E)-1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올의 제조
실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 14.32g(92% 수율)의 표제 생성물을 10.10g(50mmol)의 α-이오논으로부터 수득하였다.
실시예 3
2-(5-에톡시-3-메톡시-3-메틸-(1E,4Z)-펜타-1,4-디에닐)-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센의 제조
교반 바가 장착된 25ml 슈렌크 관에 아르곤 대기하에서 0.8ml(약 5.6mmol)의 수소화칼륨(35% 현탁액)을 헥산으로 3회 세척하고 경사분리시켰다. 0.72ml(7.5mmol)의 디메틸 설페이트를 주위 온도에서 첨가한 후, 3ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해된 1.43g(5mmol)의 (1Z,4E)-1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올을 적가하였다.
혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후, 반응물을 1.5ml의 25% 암모니아로 급냉시키고, 추가로 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 50ml의 헥산으로 희석시키고, 3회의 25ml 분량의 물 및 2회의 25ml의 염수로 추출하였다. 수성 상을 50ml의 헥산으로 재추출하였다. 조합된 유기 상을 감압하에서 농축하여 황색 오일로서 1.498g(98% 수율)의 2-(5-에톡시-3-메톡시-3-메틸-(1E,4Z)-펜타-1,4-디에닐)-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센을 수득하였다. 이는 추가의 반응에 충분하게 순수하였다.
실시예 4
3-메톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트의 제조
3.60g(15mmol)의 2-(3-메톡시-3-메틸-(E)-펜트-1-엔-4-이닐)-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센, 2.76g의 벤조산, 20ml의 톨루엔 및 90mg(0.15mmol)의 비스-(2-메틸알릴)-에틸렌-비스-디페닐-포스핀-루테늄(II)-착체를 아르곤 대기 하에서 교반 바, 고무 마개 및 아르곤 주입구가 장착된 2목 플라스크에 도입하였다. 12시간동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응의 종료를 위해 반응 혼합물을 4시간동안 45℃에서 가열하였다.
모든 휘발성 물질을 100 내지 150mbar(10-15kPa)의 감압 하에서 제거하고, 생성된 갈색 오일을 정지상으로서 50g의 실리카 겔(0.04-0.063mm) 및 9:1(v/v)의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이런 식으로 2.67g(약 50% 수율)의 3-메톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트를 수득하였다.
실시예 5
3-하이드록시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트의 제조
실시예 4에 개시된 것과 유사한 공정을 이용하여, 6.60g(30mmol)의 (E)-3-메틸-1-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜트-1-엔-4-인-3-올로부터 9.75g(95% 수율)의 3-하이드록시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트를 조질 생성물로서 수득하고, 이는 추가의 반응을 위해 충분히 순수하였다.
실시예 6
1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(Z)-펜트-1-엔-3-올의 제조
실시예 1에 개시된 것과 유사한 공정을 이용하여, 정지상으로서 30g의 실리카 겔(0.04-0.063mm) 및 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 98:2(v/v) 혼합물을 이용하는 크로마토그래피 정제 후에 4.67g(23.1mmol)의 레트로-이오논으로부터 2.64g(43% 수율)의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 7
2-(5-에톡시-3-메틸-3-트리메틸실릴옥시-(1E,4Z)-펜타-1,4-디에닐)-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센의 제조
교반 바 및 고무 마개가 장착된 100ml 들이 슈렌크 관에 2.95g(10mmol)의 1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디엔-3-올을 50ml의 무수 디메틸포름아미드, 0.50g(0.4mmol)의 4-디메틸아미노-피리딘 및 7.0ml(50mmol)의 트리에틸아민의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5.0ml(40mmol)의 트리메틸클로로실란을 적가하였다.
혼합물을 주위 온도에서 14시간동안 교반한 후, 이를 250ml의 헥산으로 희석시키고 3회의 250ml의 물, 2회의 250ml의 포화 중탄산나트륨 용액 및 2회의 250ml의 염수로 추출하였다. 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 3.49g(93% 수율)의 2-(5-에톡시-3-메틸-3-트리메틸실릴옥시-(1E,4Z)-펜타-1,4-디에닐)-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센을 황색 오일로서 수득하였다. 이는 추가의 반응을 위해 충분히 순수하다.
실시예 8
트랜스-1-클로로-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜트-1-엔-4-인-3-올의 제조
자기 교반기, 고무 마개 및 아르곤 기체화 수단이 구비된 250ml의 3목 반응 플라스크중의 90ml의 무수 테르라하이드로푸란중의 1.48g(10mmol)의 2-에티닐-1,3,3-트리메틸-사이클로헥센 용액을 드라이 아이스 욕중의 아르곤 대기하에서 냉각시켰다. 이를 온도가 -70℃ 내지 -60℃에서 유지될 수 있는 한 가능한 빨리 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 7.5ml(12mmol)로 적가 처리하였다. 10분 이내에 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분동안 -70℃에서 교반한 후, 10ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 1.045g(10mmol)의 4-클로로-부텐-2-온의 용액을 서서히 첨가하였다. -70℃에서 3시간동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 250ml의 빙수에 붓고 70ml의 헥산으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 3회의 100ml의 물 및 50ml의 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 100-200mbar(10-20kPa)의 감압 하에서 모든 휘발성 물질을 제거하고, 2.57g의 조질 생성물을 수득하였다. 95:5(v/v)의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 실리카 겔 60(0.04-0.063mm)을 통해 크로마토그래피하여 1.19g(4.7mmol, 47% 수율)의 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 9
(1E,4E)-1-클로로-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올의 제조
아르곤 대기 하에서 1.96g(7.5mmol)의 1-클로로-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜트-1-엔-4-인-3-올을 교반 바 및 고무 마개가 장착된 250ml의 슈렌크 관중의 100ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -10℃까지 냉각시켰다. 2.71ml(9.5mmol)의 나트륨 디하이드리도-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트(톨루엔중의 3.5M)를 주사기를 이용하여 적가하였다. -10℃에서 4시간동안 교반한 후, 0 내지 5℃에서 헥산중의 에탄올 40% 용액 5ml를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다.
후처리를 위해서, 용액을 0 내지 5℃에서 10분동안 28% 수성 수산화나트륨 용액 13ml로 처리하였다. 생성된 유화액을 110ml의 물로 희석시키고, 50ml의 헥산으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 5회의 50ml의 물 및 50ml의 염수로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 100-200mbar(10-20kPa)의 감압에서 모든 휘발성 물질을 제거한 후에, 1.94g의 조질 생성물을 수득하고, 이는 94%의 (1E,4E)-1-클로로-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올을 함유하고, 추가의 반응을 위해 충분히 순수하였다.
실시예 10
(9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-에톡시-레티날의 제조
12.3g(대략 42mmol)의 시스-1-에톡시-3-메틸-3-하이드록시-5-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔(약 90% 순도), 12.5g(80mmol)의 1-트리메틸-실릴옥시-3-메틸-1,3-부타디엔 및 60ml의 아세토니트릴을 자기 교반기 및 아르곤 기체화 수단이 구비된 100ml들이 2목 반응 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 550mg(약 4mmol)의 무수 염화아연을 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간동안, 0℃에서 1시간동안, 그리고 실온에서 1시간동안 연속적으로 교반하고, 이후에 HPLC를 이용하여 반응이 약 90%까지 완료되었음을 확인하였다.
후처리를 위해서 빙초산 및 물의 9:1 혼합물 10ml를 실온에서 교반되는 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분동안 교반하였다. 생성된 용액을 100ml의 물에 첨가하고, 수용액을 2회의 200ml의 헥산으로 추출하고, 조합된 분리된 유기 상을 3회의 100ml의 물 및 3회의 100ml의 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 분리된 헥산 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과에 의해 건조제를 제거한 후 100 내지 200mbar(10-20kPa)의 감압하에서 35℃에서 농축하였다. 15.6g의 조질 생성물이 오일로서 생성되었고, 그런 다음, 이를 정지상으로 400g의 실리카 겔(0.04-0.063mm) 및 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1(v/v) 혼합물을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이런 방식으로 순수한 (9E/Z,13E/Z)-11,12-디하이드로-11-에톡시-레티날을 8.84g(약 64% 수율) 수득하였다.
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 4.8%(9,13-디-시스), 7.4%(13-시스), 28.0%(9-시스) 및 56.7%(모두 E)[총 96.9면적%];
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 약 9.85-10(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO); MS: 247.2(M+).
실시예 11
(2E/Z,8E/Z)-5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-노나-2,6,8-트리에날의 제조
실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 2.145g(7.7mmol)의 (1Z,4E)-1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올로부터 1.495g(4.5mmol, 59% 수율)의 (2E/Z, 6E, 8E/Z)-5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-노나-2,6,8-트리에날을 수득하였다.
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 4.7%(9,13-디-시스), 7.9%(13-시스), 23.9%(9-시스) 및 61.7%(모두 E)[총 95.2면적%];
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 약 9.85-10(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO); MS: 330.2(M+).
실시예 12
(9E/Z,13E/Z)-11,12-디하이드로-11-벤조일옥시-레티날의 제조
실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 970mg(2.4mmol, 48% 수율)의 (9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-벤조일옥시-레티날을 1.87g(5.0mmol)의 3-메톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트에서 수득하였다.
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 4.3%(9,13-디-시스), 8.5%(13-시스), 34.2%(9-시스) 및 46.8%(모두 E);
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 약 9.85-10(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO); MS: 406.3(M+).
(9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-벤조일옥시-레티날을 또한 935mg(2.5mmol)의 3-하이드록시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-(1Z,4E)-펜타-1,4-디에닐 벤조에이트 및 380mg(3.75mmol)의 1-메톡시-3-메틸-1,3-부타디엔으로부터 유사한 조건하에서 수득하였다.
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 4.3%(9,13-디-시스), 8.5%(13-시스), 34.2%(9-시스) 및 46.8%(모두 E);
실시예 13
5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(2E/Z,6E/Z)-노나-2,6-디에날
실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 1.404g(4.3mmol, 47.2% 수율)의 5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(2E/Z,6E/Z)-노나-2,6-디엔알을 2.380g(9.0mmol)의 1-에톡시-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(Z)-펜트-1-엔-3-올로부터 수득하였다.
HPLC: 이성질체의 구성: 5.1%, 9.8%, 23.2% 및 52.7%(모두 E)[총 95.1면적%];
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 약 9.85-10(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO); MS: 330.5(M+).
실시예 14
(9E,13E)-5-클로로-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,6-디엔-8-인알의 제조
실시예 10에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 325mg(1.0mmol, 78% 수율)의 (9E,13E)-5-클로로-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-노나-2,6-디엔-8-인알을 330mg(1.3mmol)의 1-클로로-3-메틸-5-(2,2,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜트-1-엔-4-인-3-올로부터 수득하였다.
실시예 15
(9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-클로로-레티날의 제조
실시예에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 303mg(0.9mmol, 24.4% 수율)의 (9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-클로로-레틴알을 1.21g(3.9mmol)의 (1E,4E)-1-클로로-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1,4-디엔-3-올로부터 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 약 9.85-10(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO);
MS: 320.2(M+).
실시예 16
(9E/Z, 13E/Z)-레티날의 제조
자기 교반기 및 아르곤 기체화 수단이 구비된 25ml들이 2목 반응 플라스크중의 22ml의 톨루엔중의 2.48g(7.5mmol)의 11,12-디하이드로-11-에톡시-레틴알에 2.40g(약 15mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하였다(HPLC 및 박층 크로마토그래피 분석에 따르면 에탄올은 이 단계에서 완전히 제거되었다). 그런 다음, 생성된 용액을 50ml의 10% 수성 황산에 붓고 전체를 2회의 100ml의 헥산으로 추출하고, 조합된 유기 상을 50ml의 10% 수성 황산, 3회의 100ml의 물, 2회의 50ml의 포화 중탄산나트륨 용액 및 최종으로 2회의 50ml의 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 무수 황산 나트륨상에서 분리된 유기 상을 건조시키고, 100-200mbar(10-20kPa)의 감압 하에서 35℃에서 농축시킨 후, 2.42g의 조질 레틴알을 E/Z 이성질체 혼합물로 수득하였다. 60g의 실리카 겔(0.04-0.063mm)을 헥산과 에틸 아세테이트 9:1(v/v) 혼합물로 크로마토그래피하여 1.81g(85% 수율)의 순수한 레티날(E/Z 이성질체 혼합물)을 끈적끈적한 적색 오일로서 제공하였다.
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 6.8%(9,13-디-시스), 19.5%(13-시스), 20.1%(9-시스) 및 52.7%(모두 E)(총 99.1%);
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 특히 10.1-10.2(J ∼8Hz)에서 4개의 이중선(CHO);
실시예 17
5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(2E/Z, 6E/Z)-노나-2,6-디에날로부터 (9E/Z, 13E/Z)-레티날의 제조
10ml들이 슈렌크 관중의 아르곤 대기 하의 6ml의 아세톤중의 350mg(1.0mmol)의 5-에톡시-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐리덴)-(2E/Z, 6E/Z)-노나-2,6-디에날의 용액에 0.05ml의 48% 브롬화수소산을 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반한 후, 이를 분리 깔때기로 옮기고 50ml의 헥산으로 희석시키고, 4회의 25ml의 물 및 2회의 25ml의 염수로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 456mg의 조질 생성물을 98:2(v/v)의 헥산과 에틸 아세테이트 혼합물을 이용해 8g의 실리카 겔(0.04-0.063mm)을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여, 끈적끈적한 적색 오일로서 139mg(49% 수율)의 순수한 레티날(E/Z 이성질체 혼합물)을 수득하였다.
실시예 18
(모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물의 제조
6ml의 디에틸 에테르중의 2.60g(9.14mmol)의 9(E/Z,13E/Z)-레티날(실시예 3의 정제된 생성물) 및 0.514g(4.57mmol)의 하이드로퀴논을 자기 교반기 및 아르곤 기체화 수단이 장착된 50ml들이 반응 플라스크에 도입하였다. 흔적량, 즉, 약 5-10㎕의 55% 수성 요드산을 아르곤 하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 약 1시간후에 형성된 부가물은 플라스크 내용물이 결정들의 교반되지 않는 덩어리로 구성되도록 결정화되었다. 아르곤 하에서 약 16시간 후 결정 덩어리에 25ml의 헥산을 보충하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 여과하여 결정을 수집하고, 헥산으로 세척하고, 실온에서 높은 진공하에서 건조시켜 2.27g(84% 수율)의 황토색의 (1H-NMR에 따르면) 약 8:1의 레티날:하이드로퀴논 비인 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 10.10(이중선; J ∼8Hz, 1H, CHO);
HPLC: 레티날 이성질체의 구성: 3.0%(13-시스), 95.3%(모두 E)(하이드로퀴논은 포함되지 않음; 총 98.3%).
실시예 19
(9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-에톡시-레티날로부터 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물의 제조
자기 교반기 및 아르곤 기체화 수단이 구비된 10ml들이 반응 플라스크중의 992mg(3mmol)의 (9E/Z, 13E/Z)-11,12-디하이드로-11-에톡시-레틴알에 5ml의 메틸렌 클로라이드를 도입하였다. 흔적양, 즉 약 5-10㎕의 55% 수성 요드화수소산을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 1시간동안 40℃로 가온하였다. 이 시간 후에 에탄올이 완전히 제거되었는지 HPLC로부터 확인하였다.
그런 다음, 메틸렌 클로라이드 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 1ml의 디에틸 에테르로 대체하였다. 그런 다음, 170mg(약 1.5mmol)의 하이드로퀴논을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 결정화를 촉진하기 위해 이전에 제조된 배치로부터의 바람직한 부가물의 몇 개의 결정을 첨가한 후, 7ml의 헥산을 서서히 어두운 용액/현탁액에 도입하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 헥산으로 세척하고, 높은 진공 하에서 건조시켰다. 이런 식으로 약 4:1의 레티날:하이드로퀴논 비의 348mg(38% 수율)의 황토색 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논을 수득하였다.
레티날 이성질체의 구성: 3.1%(13-시스), 95.3%(모두 E)(총 98.4%).

Claims (12)

  1. 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에 하기 화학식 IIa의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 하기 화학식 IIb의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 하기 화학식 IIc의 5-(2,6,6-트리메틸-2-사이클로헥센-1-일리덴)-1-펜텐 유도체, 하기 화학식 IId의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체 또는 하기 화학식 IIe의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-펜타-1-엔-4-인 유도체를 하기 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체와 반응시키는 단계;
    이렇게 수득된 하기 화학식 IVa의 화합물(화학식 IIa의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발한 경우), 하기 화학식 IVb의 화합물(화학식 IIb의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발한 경우), 하기 화학식 IVc의 화합물(화학식 IIc의 5-치환된 1-펜텐 유도체로부터 출발한 경우), 하기 화학식 IVd의 화합물(화학식 IId의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발한 경우), 또는 하기 화학식 IVe의 화합물(화학식 IIe의 5-치환된 펜타-1-엔-4-인 유도체로부터 출발한 경우)를 염기성 또는 산성 조건하에서 처리하여 잔기 R2H를 제거함으로써 화학식 IVa의 화합물로부터 하기 화학식 I의 레티날을, 화학식 IVb의 화합물로부터 하기 화학식 I'의 화합물을, 화학식 IVc의 화합물로부터 하기 화학식 I"의 화합물을, 화학식 IVd의 화합물로부터 하기 화학식 Va의 화합물을, 또는 하기 화학식 IVe의 화합물로부터 하기 화학식 Vb의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 Va 또는 Vb의 화합물이 생성된 경우에는 이를 수소화시켜 각각 화학식 I의 레티날 또는 화학식 I'의 화합물을 제조하고, 화학식 I' 또는 I"의 화합물이 생성된 경우에는 이를 염기성 또는 산성 조건 하에서 또는 금속 촉매의 존재 하에서 이성질화시켜 목적하는 화학식 I의 레티날을 제조하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 레티날의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    화학식 IId
    화학식 IIe
    화학식 III
    화학식 IVa
    화학식 IVb
    화학식 IVc
    화학식 IVd
    화학식 IVe
    화학식 I'
    화학식 I"
    화학식 Va
    화학식 Vb
    상기 식에서
    R1은 하이드록실 또는 OR3 기이고,
    R2는 염소, 브롬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, (C1-6 알킬)-카보닐옥시, 아로일옥시, 트리(C1-6알킬)실릴옥시, 디(C1-6알킬)포스포닐옥시, (C1-6 알킬)설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-6알킬)설포닐, 아릴설포닐, 디(C1-6알킬)아미노, N-아릴-(C1-6알킬)아미노 또는 디아릴아미노이고,
    R3는 C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐, 아로일, (C1-6알콕시)카보닐, 트리-(C1-6알킬)실릴, 디(C1-6알킬)포스포닐, 디아릴포스포닐, (C1-6알킬)설포닐 또는 아릴설포닐이고,
    R4는 C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐 또는 트리(C1-6알킬)실릴이다.
  2. 루이스산 또는 브뢴스테드산의 존재 하에 하기 화학식 IIa의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-1-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체, 하기 화학식 IIb의 5-(2,6,6-트리메틸-사이클로헥스-2-에닐)-1,4-펜타디엔 유도체 또는 하기 화학식 IIc의 5-(2,6,6-트리메틸-2-사이클로헥센-1-일리덴)-1-펜텐 유도체를 하기 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체와 반응시키는 단계;
    이렇게 수득된 하기 화학식 IVa의 화합물(화학식 IIa의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발한 경우), 하기 화학식 IVb의 화합물(화학식 IIb의 5-치환된 1,4-펜타디엔 유도체로부터 출발한 경우), 또는 하기 화학식 IVc의 화합물(화학식 IIc의 5-치환된 1-펜텐 유도체로부터 출발한 경우)을 염기성 또는 산성 조건 하에 두어 이로부터 잔기 R2H를 제거함으로써 화학식 IVa의 화합물로부터 화학식 I의 레티날을, 화학식 IVb의 화합물로부터 하기 화학식 I'의 화합물을, 또는 하기 화학식 IVc의 화합물로부터 화학식 I"의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 I' 또는 I"의 화합물이 제조되는 경우에는 이를 염기성 또는 산성 조건하에서 또는 금속 촉매의 존재 하에서 이성질화시켜 목적하는 화학식 I의 레티날을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 레티날의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    화학식 III
    화학식 IVa
    화학식 IVb
    화학식 IVc
    화학식 I'
    화학식 I"
    상기 식에서,
    R1은 하이드록실 또는 OR3 기이고,
    R2는 염소, 브롬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, (C1-6 알킬)-카보닐옥시, 아로일옥시, 트리(C1-6알킬)실릴옥시, 디(C1-6알킬)포스포닐옥시, (C1-6 알킬)설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-6알킬)설포닐, 아릴설포닐, 디(C1-6알킬)아미노, N-아릴-(C1-6알킬)아미노 또는 디아릴아미노이고,
    R3는 수소, C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐, 아로일, (C1-6알콕시)카보닐, 트리-(C1-6알킬)실릴, 디(C1-6알킬)포스포닐, 디아릴포스포닐, (C1-6알킬)설포닐 또는 아릴설포닐이고,
    R4는 C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐 또는 트리(C1-6알킬)실릴이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아연 클로라이드, 아연 클로라이드 디에테레이트, 아연 브로마이드, 아연 디(트리플루오로메탄설포네이트), 티탄 테트라클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 철(III) 클로라이드, 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 리튬 퍼클로레이트가 루이스 산으로 사용되고, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이 브뢴스테드 산으로 사용되는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    아연 염, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 철(III) 클로라이드중 하나인 루이스 산이 사용되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체의 사용되는 양을 기준으로 약 0.5 내지 약 30몰%, 바람직하게는 약 5 내지 약 15몰%의 촉매 양으로 루이스 산 또는 브뢴스테드 산이 사용되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체 1당량당 약 1.1 내지 약 2.5당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.8당량의 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체가 사용되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체를 화학식 III의 1,3-부타디엔 유도체와 반응시키되, 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 저급 지방족 또는 환상 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란; 저급 지방족 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴; 저급 지방족 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트; 저급 지방족 탄화수소, 예를 들면 펜탄 또는 헥산; 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔인 유기 용매중에서 약 -70℃ 내지 약 +60℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 반응시키는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IVa, IVb, IVc, IVd 또는 IVe의 화합물로부터 R2H의 화합물을 제거할 때, 염기로서 알칼리 금속 알콜레이트, 예를 들면 나트륨 에틸레이트, 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 트리알킬아민, 예를 들면 트리메틸아민 또는 피리딘과 같은 질소 함유 염기를 사용하거나, 산으로서 강한 무기 산, 예를 들면 염화수소산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산 또는 과염산, 또는 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    산-촉매 반응에 의해 하이드로퀴논과 (모두 E)-레티날의 부가물을 형성함으로써, 통상적으로 (9E/Z, 13E/Z)-레티날인 이성질체 혼합물로서 상기 제조된 레티날을 (모두 E)-레티날로 이성질화시키고, 부가물 자체가 잘 용해되지 않는 유기 용매 중에서 상기 형성 반응을 수행하여 목적하는 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물을 결정 형태로 제조하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 IVa, IVb 또는 IVc의 화합물로부터 R2H를 제거하는 단계(제 2 공정 단계)가 산에 의해 유도되고, 산 촉매화된 레티날-하이드로퀴논 부가물 형성이 의도되는 경우, 상기 제 2 공정 단계를 레티날-하이드로퀴논 부가물 형성과 결합시켜, 부가물 형성 이전의 중간체 단리 및 레티날의 선택적 정제과정을 생략하고, 그에 따라 산에 의해 유도되는 R2H 제거에 사용되는 용매가 부가물이 쉽게 용해되는 용매가 아닌 경우에는 제거 반응이 완료된 후 부가물이 완전히 또는 잘 용해되지 않는 용매로 대체하고 하이드로퀴논을 첨가하여 (모두-E)-레티날-하이드로퀴논 부가물의 형성 및 결정화 공정을 수행하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    이렇게 수득된 (모두 E)-레티날-하이드로퀴논 부가물이 공지된 방법에 의해 대부분 (모두 E)-이성질체 형태인 비타민 A 알콜로 전환되는 방법.
  12. 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 5-치환된 펜트(아디)엔(인) 유도체:
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    화학식 IId
    화학식 IIe
    상기 식에서,
    R1은 하이드록실 또는 OR3 기이고,
    R2는 염소, 브롬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, (C1-6 알킬)-카보닐옥시, 아로일옥시, 트리(C1-6알킬)실릴옥시, 디(C1-6알킬)포스포닐옥시, (C1-6 알킬)설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, (C1-6알킬)설포닐, 아릴설포닐, 디(C1-6알킬)아미노, N-아릴-(C1-6알킬)아미노 또는 디아릴아미노이고,
    R3는 수소, C1-6알킬, (C1-6알킬)카보닐, 아로일, (C1-6알콕시)카보닐, 트리-(C1-6알킬)실릴, 디(C1-6알킬)포스포닐, 디아릴포스포닐, (C1-6알킬)설포닐 또는 아릴설포닐이다.
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