CN1569839A

CN1569839A - 美普他酚前体药物和盐类及其制备方法

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Publication number: CN1569839A
Application number: CN 200410018366
Authority: CN
Inventors: 仇缀百; 卢美艳; 章承继; 郝敬来; 江志强; 王小林
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2005-01-26
Anticipated expiration: 2024-05-14
Also published as: CN1257161C

Abstract

本发明属制药领域，具体涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前药和盐类及其制备方法。本发明对美普他酚原药进行结构修饰，使原有结构的酚羟基与不同取代苯甲酸结合，设计并合成式(I)结构的化合物美普他酚前体药物及其盐类，本发明化合物具有相当或优于盐酸美普他酚的镇痛活性和作用时间，与盐酸美普他酚静脉给药的生物利用度相似，并且在肠道各段有很好的吸收。制成肠溶包衣片或其他肠溶制剂及相应的缓控释剂型用于临床，可明显提高原药美普他酚的生物利用度。其中，R₁＝H，NH₂；R₂＝H，R₂＝CH₃。

Description

美普他酚前体药物和盐类及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及美普他酚前体药物和盐类-美普他酚取代苯甲酸酯，具体涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前药和盐类及其制备方法。

背景技术

美普他酚(Meptazinol)，化学名3-(3-乙基-六氢-1-甲基-1H-氮杂卓-3-基)苯酚，为阿片类受体的部分激动剂，镇痛效果显著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如临床上用于手术后或产后镇痛。其镇痛活性与喷他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和扑热息痛复方相当，但比吗啡稍弱。美普他酚与其他阿片类镇痛剂相比，呼吸抑制和戒断成瘾性等副作用较小。盐酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英国药典收载。

美普他酚结构上与多数含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重，口服吸收后酚羟基迅速在肝脏处被葡萄糖醛酸化或硫酸化，导致口服生物利用度只有8.69％，治疗浓度需要的口服剂量很大，临床上多为注射给药。

对公认有效的药物进行前体药物设计是创新药物研究中的有效方法，属于目前流行的Me-too药物研究类型。现在已有一些研究，成功地利用前药设计降低首过效应，从而提高了生物利用度。Vickers将甲基多巴做成新戊酰氧乙酯后，甲基多巴在大鼠和人体内的生物利用度提高，硫酸化程度降低，同时生物利用度的个体差异性也显著降低。通过前药提高生物利用度的苯酚类和儿茶酚类药物还有乙苯呋林，左旋多巴，特布他林，纳布啡，纳洛酮，17-β雌二醇，酶酚酸等。因此设计成酯类前体药物，可减轻首过效应，提高生物利用度，易于获得更有效的口服剂型；而采用肠道给药的方式，则可避免前药被胃酸水解。国外目前尚未有美普他酚的前体药物研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种美普他酚取代苯甲酸酯和盐类，具体涉及衍生自美普他酚的取代苯甲酸酯前药和盐类。

本发明的另一目的是提供美普他酚取代苯甲酸酯和盐类的制备方法。

本发明对美普他酚原药进行结构修饰，使原有结构的酚羟基与不同取代苯甲酸结合，设计并合成式(I)结构的化合物美普他酚(Meptazinol)前体药物及其盐类，特征在于美普他酚的酚羟基被取代苯甲酸酯化。

其中，R₁＝H，NH₂；R₂＝H，R₂＝CH₃。

本发明苯甲酸酯类前药优选美普他酚苯甲酸酯(1)，其中R₁＝H，R₂＝H；美普他酚邻氨基苯甲酸酯(2)，其中R₁＝NH₂，R₂＝H；和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，R₁＝NH₂，R₂＝CH₃。本发明苯甲酸酯类前药可降低肝脏首过效应。

所述美普他酚苯甲酸酯(1)，其苯环可增加药物脂溶性，使药物进入人体后吸收符合二室模型，增加药物吸收和作用时间。

所述美普他酚邻氨基苯甲酸酯(2)，其邻位氨基不但具供电效应，还可以和羰基氧形成分子内氢键，从而稳定酯键。

所述美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，其氨基可以稳定酯键；甲基的空间位阻还能阻止酯键的水解，进一步延长药物的作用时间。

本发明采用下述合成路线制备上述前药：

1、美普他酚与苯甲酰卤或苯甲酸酐反应制得美普他酚苯甲酸酯(1)。反应式如下：

式中X代表卤原子，如氯或溴，或苯甲酰氧基或其他酰氧基。

2、美普他酚与靛红酸酐反应制得美普他酚邻氨基苯甲酸酯(2)。反应式如下：

3、用氨基保护试剂保护(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，所述氨基保护试剂可为9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、叔丁氧酰氯即Boc-Cl或三苯甲基氯，然后用二环己基碳二亚氨(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂与美普他酚缩合和脱保护得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)；或用6-甲基靛红酸酐直接与美普他酚酯化制备美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯(3)，反应式如下：

4、上述美普他酚取代苯甲酸酯与盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸或酒石酸或马来酸成盐，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重结晶。

对上述前药的药理性质进行测试，结果表明

(1)前药(1)和前药(2)的盐酸盐通过小鼠灌胃给药，采用乙酰胆碱扭体法测试，具有相当于或优于盐酸美普他酚的镇痛活性和作用时间。

(2)前药(2)和前药(3)的盐酸盐通过大鼠在体局部直接肠道结扎给药，前药(2)盐酸盐的生物利用度是盐酸美普他酚大鼠灌胃给药的6倍；前药(3)盐酸盐的生物利用度是盐酸美普他酚大鼠灌胃给药的10倍，与盐酸美普他酚静脉给药的生物利用度相似，并且在肠道各段都有很好的吸收。临床上制成肠溶包衣片或其他肠溶制剂及相应的缓控释剂型，可明显提高原药美普他酚的生物利用度。

具体实施方式

实施例1

制备美普他酚苯甲酸酯盐酸盐(1)

在50ml三口烧瓶中，加入美普他酚(0.8g，3.43mol)，水10ml，和20％氢氧化钠溶液，缓慢滴加苯甲酰氯(0.7g，4.98mol)和丙酮8ml的混合液，反应过程中维持温度0℃左右。反应2～3小时，析出黄色油状物，用乙酸乙酯25ml×2提取，干燥，滤除干燥剂并浓缩至干，得黄色油状物。柱层析分离得1.1g油状物。

上述所制得的美普他酚对甲基苯甲酸酯在乙醇中成盐酸盐，再用乙醚重结晶，析出750mg白色结晶，收率58.4％，熔点147～150℃。

IR：2928～2864，2659，1734(vC＝O)，1608，1600，1585，1471～1303，1269，1178，787，770～730，710～690.

¹HNMR(d⁶DMSO)：8.17～8.15(d，2H)，7.80～7.74(m，1H)，7.65～7.60(m，2H)，7.51～7.22(m，4H)，3.61～3.42(m，1H)，3.33(s，2H)，3.13(s，1H)，2.85(s，3H)，2.43～2.14(m，2H)，1.89～1.52(m，6H)，0.57～0.52(t，3H).

MS：337(M⁺，24.78％)，322(6.46％)，105(69.64％)，77(41.14％).

实施例2

制备美普他酚邻氨基苯甲酸酯盐酸盐(2)

在圆底烧瓶中，加入美普他酚(1.0g，4.29mmol)、靛红酸酐(2.1g，12.88mmol)、DMAP0.05g和溶剂吡啶。80～100℃搅拌反应10小时后冷却，浓缩至干，加水搅拌，用二氯甲烷提取，合并有机层后依次用氢氧化钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干。柱层析分离得油状物0.7g，在乙醇中成盐酸盐，再用乙醚重结晶，析出380mg黄色结晶，收率22.8％，熔点：194～196℃。

IR(溴化钾压片)：3428，3250(vN-H)，2935，2480，1705(vC＝O)，1622，1600，1489～1380，1238，900，850，788，735.

¹HNMR(d⁶DMSO)：10.6，8.9(d，1H，重水交换消失)，7.97～7.92(t，1H)，7.48～7.13(m，5H)，6.91～6.87(m，1H)，6.68～6.62(m，1H)，4.36(bs，重水交换消失)，3.66～3.31(m，4H)，2.86～2.82(t，3H)，2.45～2.16(m，1H)，1.96～1.70(m，5H)，1.53～1.44(m，2H)，0.57～0.50(m，3H).MS：352(M⁺，23.49％)，337(1.27％)，120(63.51％).

实施例3

制备N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸和美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐(3)

2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmol)，溶于18ml 1，4-二氧六环。加入Na₂CO₃(1.40g，13.2mmol)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl(9-芴甲氧甲酰氯，1.71g，6.6mmol)的20ml1，4-二氧六环溶液。室温反应1小时，停止反应。反应液用6N盐酸中和后用乙酸乙酯提取。有机层合并，无水Na₂SO₄干燥后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1.57g，白色固体，收率64％，熔点：163-166℃。

在25ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(480mg，1.29mmol)和美普他酚(230mg，0.99mmol)，加入10ml二氯甲烷，滴加DCC(290mg，1.41mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)的1.5ml二氯甲烷溶液。升温至回流，反应23小时。滤去固体，滤液用5％醋酸溶液洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸除溶剂。柱层析分离得到黄色油状物0.2g，乙醇溶解，在乙醇中成盐酸盐。用乙醇和乙醚的混合溶剂重结晶，析出浅黄结晶160mg，收率44.8％，熔点164-168℃。

IR(溴化钾压片)：3395(vN-H)，2932，1741(vC＝O)，1582，1468，1284，1244，1204，1049，789.

¹HNMR(d⁶DMSO)：9.88-8.60(d，1H，重水交换消失)，7.50-7.42(m，1H)，7.33-7.09(m，4H)，6.70-6.68(d，1H)，6.50-6.47(m，1H)，3.87(bs，重水交换消失)，3.62-3.34(m，4H)，2.86-2.85(d，3H)，2.53-2.22(m，9H，含DMSO)，2.08-1.71(m，6H)，1.57-1.46(m，2H)，1.07-1.04(t，3H).

¹³CNMR(d⁶DMSO)：165.3，149.8，149.7，144.9，143.4，138.7，131.8，128.9，128.7，123.9，123.3，120.3，119.9，119.6，65.9，62.8，59.3，57.6，47.1，46.3，44.3，43.9，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.1，38.9，36.1，35.4，33.6，33.1，26.3，24.7，22.5，22.3，18.7，8.5，8.3.

MS：366(M⁺，39.20％)；351(1.29％)；232(4.90％)；134(100％)

HR-ESI：[C₂₃H₃₀N₂O₂+H⁺]理论值367.23800，实测值367.23811。

Claims

1、一种美普他酚前体药物和盐类，其特征在于美普他酚的酚羟基被取代苯甲酸酯化，其结构通式为：

其中R₁＝H，NH₂，R₂＝H，R₂＝CH₃。

2、按权利要求1所述的美普他酚前体药物和盐类，其特征在于所述前体药物是美普他酚苯甲酸酯，其中R₁代表H，R₂代表H。

3、按权利要求1所述的美普他酚前体药物和盐类，其特征在于所述前体药物是美普他酚邻氨基苯甲酸酯，其中R₁代表NH₂，R₂代表H。

4、按权利要求1所述的美普他酚前体药物和盐类，其特征在于所述前体药物是美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，其中R₁代表NH₂，R₂代表CH₃。

5、按权利要求1或2所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其特征在于由美普他酚和苯甲酰卤或苯甲酸酐反应生成美普他酚苯甲酸酯，反应式为：

式中X代表卤原子(如氯、溴等)或苯甲酰氧基或其他酰氧基。

6、按权利要求1或3所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其特征在于由美普他酚和靛红酸酐反应生成美普他酚邻氨基苯甲酸酯，反应式为：

7、按权利要求1或4所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其特征在于由氨基保护试剂保护(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸的2-氨基，然后用二环己基碳二亚氨和4-二甲氨基吡啶作为催化剂与美普他酚缩合和脱保护得到美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，或用6-甲基靛红酸酐直接与美普他酚酯化制备美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯，反应式为：

其中，R₃为9-芴甲氧甲酰基或叔丁氧酰基或三苯甲基。

8、按权利要求1所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其中美普他酚取代苯甲酸酯与无机酸或有机酸成盐，用醇溶液或醇和乙醚的混合溶液重结晶。

9、权利要求1所述的美普他酚前体药物和盐类在制备镇痛药物中的用途。

10、按权利要求7所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其中所述的氨基保护试剂是9-芴甲氧甲酰氯或叔丁氧酰氯或三苯甲基氯。

11、按权利要求8所述的美普他酚前体药物和盐类的制备方法，其中所述的无机酸是盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸，有机酸是酒石酸或马来酸或富马酸。