CN1568952A - 口服降血糖复方药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服降血糖复方药物制剂，它由双胍类药物(盐酸二甲双胍)和第三代磺酰脲类药物(格列美脲)及辅料组成，制成胶囊、胃溶片、肠溶片及缓释片剂等，与现有技术相比，本发明相同疗效的情况下，减少了单独使用盐酸二甲双胍或格列美脲的用量，盐酸二甲双胍和格列美脲有协同增效的作用，本发明的复方制剂中主药的用量较小，辅料用量少，与同规格或同疗效的其他制剂相比，制剂的外观体积也相应较小，便于患者服用。
Description
技术领域：本发明涉及一种口服降血糖复方药物制剂，属于药品的技术领域：
技术背景：无论在发达国家还是在发展中国家，糖尿病的发病率都在逐年上升。从世界卫生组织公布的数据来看，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，且据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，患者增幅最快的地区为亚洲和非洲。糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病现已成为世界各国密切关注的重大公共卫生问题之一，糖尿病已成为全球范围内继心血管和肿瘤疾病之后的″第三号杀手″。我国的糖尿病人增加的速度之快令人担忧。随着人民生活条件的不断改善，人口老龄化以及生活改善后的营养调节不当，致使我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来更以每年0.1％的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体，这其中有90％的患者为2型糖尿病患者，即非胰岛素依赖性患者(niddn)对于niddn患者来说，除了饮食疗法、运动疗法外，大多数的患者都会随着年龄的增加、病史的延长使病情逐渐加重，最后不得不采用药物疗法控制。糖尿病的危害不仅在于它本身，而且还在于它的慢性并发症。由于病人的体内血糖长期处于高水平状态，就会引发多脏器的损坏，如大血管病变所至心脑血管梗塞、肢体血管闭塞引起高血压、冠心病、脑卒中继下肢坏组；微血管病变所至肾脏、视网膜病变；神经系统合并症导致蛋白尿尿毒症、视力下降失明、四肢疼痛、感觉排尿困难、腹部涨痛等。如何改善糖尿病人的生活质量，一直是医患双方均十分关心的问题。令人感到振奋的是，在98年国际糖尿病会议上公布的一项具有权威性的大型糖尿病研究---英国糖尿病前瞻性研究中其结果显示：强化的血糖控制可以降低发生糖尿病并发症的危险性。因此，开发研究安全有效的降糖药已是摆在药界人士面前的紧要任务了。盐酸二甲双胍是双胍类糖尿病治疗药物，它通过抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用，以改善机体的胰岛素敏感性，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平。其水溶性好、不易在体内蓄积，致乳酸中毒发生率低，是目前国外唯一使用的双胍类降糖药。在上世纪50年代国外即将它应用于临床，经过50年的临床验证，特别是80年代前后开始的对它的不断再评价，使它的安全有效性和临床益处不断得到证实。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病人的高血糖，但当血糖正常后又不会使血糖再降低。因此单独使用二甲双胍不会有低血糖反应。现已成为轻、中度2型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选治疗药。最近，又有报道称二甲双胍可以逆转已经形成的脂肪肝，还能改善心血管危险因子以及降低青少年糖尿病的发病危险，是一种使用安全疗效确切的降糖药物。有资料显示：盐酸二甲双胍与磺酰脲类降糖药合用，降血糖作用显著增强。在我国临床应用上，对于不能依靠饮食和锻炼有效控制高血糖以及单独使用磺酰脲类或二甲双胍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，医生也常将磺酰脲类降糖药与二甲双胍配合给药，长期的临床实践结果显示：糖尿病患者的用药差异比较大，配伍用药及用药量也因人而异，第一、二代磺酰脲类降糖药与盐酸二甲双胍组成的药物用于大多数患者时易出现疗效不明显或副作用较大的问题，如：低血糖反应、消化道反映、过敏反应等。所以寻找一种能够克服现有产品存在的问题的药物成了制药企业首选的工作。
发明内容：本发明在于提供一种可供口服降血糖复方药物制剂，它由双胍类药物(盐酸二甲双胍)和第三代磺酰脲类药物(格列美脲)及辅料组成，制成胶囊、胃溶片、肠溶片及缓释片剂等，其目的在于在确保疗效的前提下达到减少双胍类和磺酰脲类的用药量，减轻对β细胞的刺激并增强胰岛素的敏感性，从而尽可能的保护胰岛β细胞；而且提高了疗效，减少了不良反应；方便患者用药。本新药是复方降血糖制剂，通过两种不同降血糖药物的精致科学组合，达到作用机制互补、相互协同、提高疗效、合理用药的目的。
本发明的技术方案是通过以下方式实现的：口服降血糖复方药物制剂，它由盐酸二甲双胍和格列美脲及辅料组成；按照重量组分计算，盐酸二甲双胍与格列美脲的比例为600∶0.5～100∶6.0。按照重量组分计
算，盐酸二甲双胍与格列美脲优选的比例为：125∶0.5～500∶4。本发明可以制成胶囊、片剂，如：泡腾片、胃漂浮片、胃溶片、肠溶片及缓释片剂。本发明中的辅料可以为氯化锌、水溶性淀粉和/或药用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、硬脂酸镁和/或滑石粉、二氧化硅、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、肠溶包衣粉。本发明可以用双胍类药物与第三代磺酰脲类，如：苯乙双胍或其盐酸盐替代盐酸二甲双胍，格列美脲盐替代格列美脲。
本发明盐酸二甲双胍与格列美脲的比例可为：125∶0.5，125∶1，125∶2，125∶3，125∶4，250∶0.5，250∶1，250∶2，250∶3，250∶4，375∶0.5，375∶1，375∶2，375∶3，375∶4，500∶0.5，500∶1，500∶2，500∶3，500∶4。
与现有技术相比，本发明的特点在于：
1、相同疗效的情况下，减少了单独使用盐酸二甲双胍或格列美脲的用量(单独使用的常规用量为：盐酸二甲双胍0.5g～2.0g/日，格列美脲1mg～4mg/日；使用本发明制剂的用量为：盐酸二甲双胍0.25g～1.0g/日，格列美脲1.5mg～2mg/日.即大约减少一半用量)；同时与使用其他降糖药相比减少了副作用。
2、科学配伍：盐酸二甲双胍和格列美脲有协同作用：根据二者不同的药理作用分别对高血糖的标和本同时发挥治疗作用，即：在抑制肝脏的糖异生并促使外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取利用的同时
促进胰岛素的分泌，在双重作用下疗效明显提高，为患者/医生直接提供科学的联合用药，以提高疗效。方便了临床/患者。
3、格列美脲为目前最新的磺酰脲类降糖药，与其他磺酰脲类相比其用量小，其日用量仅为：0.5mg～6mg，其它的日用量是：格列本脲5mg～10mg，格列齐特80mg～240mg，格列吡嗪10mg～30mg，格列喹酮90mg～120mg；它们的共同缺点是：由于生物利用度不高而致使用量较大，易出现低血糖症状，单独制成小规格的固体制剂，其生物利用度较低，本发明的复方制剂减少了格列美脲在吸收过程中的流失。
4、本发明的复方制剂中主药的用量较小，辅料用量少，与同规格或同疗效的其他制剂相比，制剂的外观体积也相应较小，便于患者服用。
本发明的创造性、实用性是通过以下实验进行验证的：
通过建立测定狗血浆中盐酸二甲双胍和格列美脲浓度的实验方法，以市售盐酸二甲双胍和格列美脲的普通片为对照，用面积法估算盐酸二甲双胍和格列美脲的相对生物利用度，复方制剂的生物利用度分别高于普通片剂。给狗250mg∶0.5mg盐酸二甲双胍/格列美脲后，估算的末端半衰期分别为2.21±1.87小时和6.32±1.56小时，达峰时间和峰浓度分别为1.83±1.6小时和1.06±0.105μg/ml、2.15±1.5小时和35.16±1.85ng/ml；给狗250mg盐酸二甲双胍和0.5mg格列美脲普通片后，估算的末端半衰期为1.15±1.12小时和6.2±1.33小时，达峰时间和峰浓度分别为2.42±0.6小时和0.86±3.32μg/ml、2.08±1.4小时和31.12±1.47ng/ml；具体见表1：
表1 狗血浆中盐酸二甲双胍和格列美脲浓度测定
| 动物 | 给药品种 | 给药数量(mg) | 达峰时间(h) | 最高血药浓度 |
| 狗1 | 本发明制剂 | 2500.5 | 1.952.18 | 1.06±0.105μg/ml35.16±1.85ng/ml |
| 狗2 | 市售二甲双胍片 | 250 | 2.15 | 0.86±3.32μg/ml |
| 狗3 | 市售格列美脲片 | 0.5 | 2.65 | 31.12±1.47ng/ml |
从表1中的结果可以看出，本发明制剂中的二甲双胍和格列美脲较市售的单成分制剂的达峰时间稍短，血药浓度较高，这表明本发明制剂中的有效成分的生物利用度高于市售的单成分制剂。也就是说本发明制剂在达到一定血药浓度的用量相对较少。
2、通过建立测定狗血液中糖浓度的实验方法，以市售盐酸二甲双胍与格列齐特制备的复合药物和以单独的格列美脲普通片为对照，考察本发明制剂的降血糖作用，结果见表2：
表2 狗血液中糖浓度的实验结果
| 动物 | 给药前的血糖(mmol/L) | 给药品种 | 给药数量(mg) | 给药后1小时的血糖浓(mmol/L) | 给药后2小时的血糖浓度(mmol/L) |
| 狗1 | 13.6 | 本发明制剂 | 250∶0.5 | 10.1 | 8.3 |
| 狗2 | 13.6 | 市售双胍复合片 | 250 | 12.3 | 11.4 |
| 狗3 | 13.6 | 市售格列美脲片 | 0.5 | 13.2 | 12.8 |
从表2中的结果可以看出，通过对相同血糖浓度的狗给予相同数量的降糖药，结果显示2小时后狗的血糖浓度有明显区别，这表明本发明制剂的降血糖作用较市售的制剂强。
2、通过建立测定狗血液中糖浓度的实验方法，以其它复方制剂作为对照，考察本发明制剂的用药量和副作用，结果见表3。
表3狗血液中糖浓度的实验结果
| 动物 | 给药前的血糖(mmol/L) | 给药品种 | 给药数量(mg) | 给药后1小时的血糖浓(mmol/L) | 给药后2小时的血糖浓度(mmol/L) |
| 狗1 | 12.2 | 本发明制剂 | 250∶0.5250∶1.5 | 10.19.6 | 7.15.9 |
| 狗2 | 12.2 | 二甲双胍+格列本脲 | 250∶0.5250∶5.0 | 11.89.8 | 11.43.4 |
| 狗3 | 12.2 | 二甲双胍+格列齐特 | 250∶0.5250∶40 | 11.59.2 | 10.83.6 |
| 狗4 | 12.2 | 二甲双胍+格列吡嗪 | 250∶0.5250∶2.5 | 11.49.3 | 10.43.3 |
| 狗5 | 12.2 | 二甲双胍+格列喹酮 | 250∶0.5250∶15 | 11.39.1 | 10.13.2 |
从表3中的结果可以看出：1、给予较低相同药量2小时后，给予本制剂的狗血糖浓度明显低于其它狗，即：本制剂的降血糖作用明显，其他制剂的降血糖作用不明显；2、给予常用剂量的降糖药2小时后，给予其他制剂的狗其血糖浓度明显偏低，即：低血糖；而给予本制剂的狗其血糖正常(正常范围：3.9-7.8mmol/L)
以上实验结果表明：本制剂组方科学、合理，协同增效的效果强，与现有药品相比：疗效提高、用药量减少、副作用减少、使用方便。
具体实施方式：
本发明的实施例1：
胶囊制剂，其组份及含量为：
盐酸二甲双胍 250mg
格列美脲 0.5mg
辅料 适量
辅料为水溶性淀粉，按常规胶囊工艺制作成所需规格的胶囊即可。
本发明的实施例2：
片剂，组份及含量为：
盐酸二甲双胍 125mg
格列美脲 0.5mg
辅料 适量
辅料可以为药用淀粉，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂即可。
本发明的实施例3：
肠溶片，其组份及含量为：
盐酸二甲双胍 500mg
格列美脲 4mg
辅料 适量
辅料为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(片芯)，再用肠溶包衣粉包衣即可。
本发明的实施例4：
缓释片，组份及含量为：
盐酸二甲双胍 600mg
格列美脲 0.5mg
辅料 适量
辅料可以用甲基纤维素，按常规缓释片工艺制作成所需规格的缓释片即可。
本发明的实施例5：泡腾片，组份及含量为：
盐酸二甲双胍 100mg
格列美脲盐 6mg
辅料 适量
辅料可以是聚乙稀吡咯烷酮(PVP)，按常规工艺制作成所需规格的泡腾片即可。
本发明的实施例6：
胃漂浮片，组份及含量为：
苯乙双胍 125mg
格列美脲 0.5mg
辅料 适量
辅料可以为药用淀粉，按常规工艺制作成所需规格的片剂。
本发明中可以用双胍类药物与第三代磺酰脲类，如：用苯乙双胍或其盐酸盐替代盐酸二甲双胍，用格列美脲盐替代格列美脲。
Claims (6)
1、一种口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：它由盐酸二甲双胍和格列美脲及辅料组成。
2、根据权利要求1所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：按照重量组分计算，盐酸二甲双胍与格列美脲的比例为600∶0.5～100∶6.0。
3、根据权利要求2所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：按照重量组分计算，盐酸二甲双胍与格列美脲优选的比例为：125∶0.5～500∶4。
4、根据权利要求1或2所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：可以制成胶囊、片剂，如：缓释片、泡腾片、胃溶片、胃漂浮片、肠溶片。
5、根据权利要求1所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：辅料可以为氯化锌、水溶性淀粉和/或药用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、多种或一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、硬脂酸镁和/或滑石粉、二氧化硅、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、肠溶包衣粉。
6、根据权利要求1或2所述的口服降血糖复方药物制剂，其特征在于：可以用双胍类药物与第三代磺酰脲类，如：苯乙双胍或其盐酸盐替代盐酸二甲双胍，格列美脲盐替代格列美脲。
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| CN 200410022444 CN1568952A (zh) | 2004-04-28 | 2004-04-28 | 口服降血糖复方药物制剂 |
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| CN 200410022444 CN1568952A (zh) | 2004-04-28 | 2004-04-28 | 口服降血糖复方药物制剂 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103505466A (zh) * | 2012-06-20 | 2014-01-15 | 天津药物研究院 | 含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途 |
| CN106389446A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-02-15 | 华中药业股份有限公司 | 一种降糖药物组合物及其制备方法 |
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2004
- 2004-04-28 CN CN 200410022444 patent/CN1568952A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN103505466B (zh) * | 2012-06-20 | 2016-02-10 | 天津药物研究院 | 含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途 |
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