CN1559595A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗功能性消化不良的药物组合物及其制备方法，将麦芽、神曲、莱菔子、白术、紫苏叶、炙甘草、厚朴、蒲公英、延胡索以一定比例按标准制成的中药饮片，本发明经动物毒性实验结果表明：用166.7倍成人量药物组合物灌小鼠胃，未见急性毒性反应；药效学研究表明：药物组合物能促进胃排空，十二指肠运动，增加胃液分泌量和促进胃蛋白酶的分泌。治疗组与对照组的临床表现及体征说明功能性消化不良均以上腹痛、上腹胀及上腹压痛为主，治疗组取得显著疗效，总有效率为96.15％，与对照组对比有显著性差异，且无毒副作用。在临床中已使用四年多，从临床疗效和药效学研究都证明药物组合物具有消导化滞、健脾祛湿、理气止痛之功效，是治疗功能性消化不良的有效专药。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是一种治疗功能性消化不良的药物及其制备方法。

背景技术

功能性消化不良(FD)为临床常见病，约占胃肠门诊患者的近半数。临床上常采用胃肠动力药如多潘立酮和西沙必利等药物治疗，但均有一定的局限性和毒副作用。多潘立酮存在偶有短阵，轻度腹部痉挛，可使血清催乳素水平上升；对1岁以下儿童有产生中枢副反应的可能性；孕妇慎用。西沙必利可能引起瞬时性肠痉挛、肠鸣、稀便或腹泻；个别影响中枢神经系统如惊厥性癫痫、锥体外系反应、尿频，罕见可逆性肝功能异常、伴或不伴胆汁郁积；过敏者禁用；妊娠期慎用；肝、胃功能不全时，逐步调整剂量。经广州中医药大学医学情报研究所检索，未见本发明的药物组合物及其制备方法相同的报道。

发明内容

本发明的目的就是提供一种专门治疗功能性消化不良、且无毒副作用的药物组合物及其制备方法。

本发明由下述成分及重量比组成：

麦芽45～55  神曲45～55    莱菔子70～80

白术45～55  紫苏叶45～55  炙甘草70～80

厚朴45～55  蒲公英70～80  延胡索45～55

其制备方法为：(1)取麦芽、神曲、莱菔子、白术、紫苏叶、炙甘草、厚朴、蒲公英、延胡索九味置于中药多功能提取器中，加2倍量水，加热煎煮两次，第一次保持微沸100～140分钟，第二次保持微沸50～70分钟，合并两次煎煮液，过滤，浓缩至密度为1.2～1.25的稠浸膏，同时，收集煎煮时散发的挥发油；(2)在稠浸膏中加赋型剂，制成颗粒，在65～75℃下干燥，水分含量为3～5％；(3)在干燥后的颗粒上喷挥发油，密封110～130分钟，整粒后，加入润滑剂，混合均匀，压片。

本发明组方中麦芽性味甘平，能消食健胃，《本草纲目》认为能消化一切米面诸果食积；神曲能消食和胃下气，除痰逆胀满诸气；莱菔子消食化积，尤善行气消胀；三药合用能加强消食化滞之功，用于治疗上腹痛、上腹胀之主症，共为君药。白术性味苦甘温，能补气健脾、燥湿，《本草汇言》认为白术为扶植脾胃、散湿、消食除痞之要药；紫苏叶能行气宽中，又解鱼蟹之毒，为醒脾行气止呕之良药；炙甘草能益气补中、解毒、缓急，并调药性；三药合用能加强补益脾胃，化湿醒脾之功效，用于治疗呕吐、嗳气、早饱等症状，共为臣药。厚朴性味辛苦温，能行气、燥湿、消积，为除胀满之要药，蒲公英清热解毒、燥湿能散滞气；延胡索活血行气止痛，用于气滞诸痛症；三药合用能加强清热燥湿，行气止痛之功效，用于加强治疗腹痛、腹胀，增加清热祛湿之功效，共为佐使药。以上诸药合用共凑消导化滞、健脾祛湿、理气止痛之功。

本发明的毒性实验结果：用166.7倍成人量药物组合物灌小鼠胃，未见急性毒性反应；药效学研究表明：药物组合物能促进胃排空，十二指肠运动，增加胃液分泌量和促进胃蛋白酶的分泌。从治疗组与对照组的临床表现及体征均说明FD以上腹痛、上腹胀及上腹压痛为主，并且治疗组取得显著疗效，总有效率为96.15％，与对照组对比有显著性差异，且无毒副作用。根据临床疗效和药效学研究结果证明药物组合物具有消导化滞、健脾祛湿、理气止痛之功效，是治疗功能性消化不良的有效专药。

药物组合物急性毒性试验(试验单位广州中医药大学脾胃研究所)

1 实验目的  观察药物组合物1次给药的急性毒性反应，测定半数致死量(LD₅₀)或最大耐受量(MTD)。

2 实验材料

2.1 动物：NIH小鼠，清洁级，体重18-22g，雌雄兼用。

2.2 药物：药物组合物，每片含生药量为0.54g成人每日用药量为20片。实验时以蒸馏水配制成1g生药/ml混悬液，该浓度已为可灌胃给药的最大浓度。

3 实验方法

3.1 LD₅₀测定

取上述规格小鼠10只，雌雄各半，禁食12小时，每只小鼠一次按0.3ml/10g体重灌胃上述浓度(1g生药/ml)的药物组合物试液，观察给药后小鼠毒性反应和死亡情况。结果给药24小时，无动物死亡，表明该药毒性很低。因受试药物浓度已是可供小鼠灌胃给药的最大浓度，不以再加大浓度测定LD₅₀，故改为最大耐受量试验。

3.2 最大耐受量试验

取上述规格小鼠20只，雌雄各半，禁食12小时，不禁水，每只小鼠按0.3ml/10g体重灌胃上述浓度(1g生药/ml)的药物组合物试液。给药后观察动物的毒性反应情况，包括外观活动行为、呼吸、心跳、口鼻眼分泌物、粪便及死亡等情况。连续观察7天，第8天称重后处死小鼠，解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾及胃肠等主要脏器的形态学改变，肉眼发现异常则进行病理形态学检查。

4、实验结果

4.1 LD₅₀无法测出，其剂量大于30g/kg。

4.2 最大耐受量试验：小鼠给药后，外观活动、呼吸、被毛正常，口鼻眼无异常分泌物，大小便正常，无动物死亡。动物连续观察7天，外观活动正常，被毛光滑，大小便正常，无动物死亡。动物平均体重由给药前19.5±2.1g增加到23.6±3.3g。动物解剖肉眼观察未发现心、肝、脾、肺、肾、胃肠等脏器有异常改变。

4.3 剂量计算：临床成人(60kg)日用量为10.8g，剂量为0.18g/kg，小鼠给药量累为30g/kg，相当于成人临床剂量的166.7倍。

5 结论

药物组合物对小鼠急性最大耐受量为30g/kg，此剂量灌胃给药未发现明显的毒性反应。

药物组合物的药效学研究(试验单位广州中医药大学脾胃研究所)

为了验证药物组合物临床疗果及用药安全性，以期更好地指导临床用药，对药物组合物调节胃肠运动及胃分泌进行了观察，结果报告如下：

1 实验材料

1.1 药物及试剂

药物组合物，每片含生药量为0.54g，成人每日用药量为20片。实验时以蒸馏水配制成混悬液，离体实验则离心后取上清液。

健胃消食片，江中药业股份有限公司生产，批号：0304903。

盐酸肾上腺素注射液，广州明兴制药厂生产，批号：020602。

1.2 动物：

SD大鼠清洁级，体重180-220g，雌雄兼用。

SIH小鼠，清洁级，体重18-22g，雌雄兼用。

新西兰兔，普通级，体重2.0～2.5kg。

1.3 实验动物环境：普通级动物饲养观察室。

2 实验方法和结果

2.1 对大鼠离体胃肌条的作用

大鼠实验前禁食18小时，实验时将大鼠击昏，迅速取出胃置Krebs液中，切取长约1.5cm、宽约2mm的胃底纵行肌条，悬挂于盛有20ml Krebs液的麦氏浴管中，恒温37±0.5℃，并通入空气，用WXT-自动平衡记录仪描记运动曲线。待肌条稳定后，分别加入不同浓度的药物上清液0.5ml，观察给药前后肌张力的变化。

实验结果：加入不同浓度药物(浴管中药物终浓度分别为1.8g/L、3.6g/L)后，胃肌条张力未发生明显的变化。

2.2 兔离体肠管运动试验

取健康新西兰兔，槌击头部致死，立即取出兔十二指肠置台氏液中，用台氏液洗出肠腔内容物，取长约2.0cm的肠管，悬挂于盛有20ml台氏液的麦氏浴管中，恒温37±0.5℃，并通入空气，用WXT-自动平衡记录仪描记运动曲线。

对十二指肠自发活动的影响：待肠管运动基本规则后加入药物上清液0.5ml，观察记录给药前后运动曲线的变化，以自发活动兴奋百分率表示。

对肾上腺素(Adr)引进十二指肠收缩抑制的对抗作用：待肠管运动基本规则后加入1g/L的Adr溶液0.1ml，待再次进入稳定期后，加入药物上清液0.5ml，观察记录给药前后运动曲线的变化，以对抗肾上腺素百分率表示。

结果表明：药物组合物对家兔离体十二指肠自发活动有兴奋作用，对肾上腺素引起的十二指肠收缩抑制有明显的解除作用，部分肠道加药后收缩幅度大于加肾上素前的基础水平，见表1。

表1药物组合物对家兔离体十二指肠运动的影响

药物	剂量※(g/L)	自发活动兴奋率(％)	对抗Adr百分率(％)
				药物组合物III	1.83.6	15.3±11.7(8)27.4±18.7(8)	70.9±24.8(8)96.6±39.6(8)

注：括号内数为肠管数，^※为浴管中药物浓度。

2.3 对正常小鼠胃排空的作用

取NIH小鼠50只，雌雄兼用，分层随机分为五组：蒸馏水对照组，药物组合物低、中、高剂量组，阳性药健胃消食片组。药物组合物剂量按成人(60kg)日用量的10倍、20倍、40倍设计，剂量为1.8g/kg、3.6g/kg、7.2g/kg，药物用蒸馏水配成90g生药/L、180g生药/L、360g生药/L；健胃消食片按成人日用量的20倍给药，剂量为7.2g/kg，药物用蒸馏水配成360g/L。实验前小鼠禁食12小时，给药组灌服上述相应药物，给药体积均为20ml/kg体重，对照组灌服等体积蒸馏水，给药后2小时，每只小鼠灌胃0.04％酚红溶液(含1.5％羧甲基纤维素)0.2ml，20分钟后处死动物，结扎贲门和幽门后取出胃，置于30ml 0.5N NaOH溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗下胃内容物，取5ml离心(3000rpm-10分钟)，吸上清液用722型分光光度计于560nm波长比色，测其吸光度(OD值)。标准管吸取0.2ml酚红溶液直接加入30ml 0.5N NaOH溶液中比色测OD值，以样本OD值与标准管OD值的比值计算胃酚红残留率，以胃酚红残留率为指标评价胃排空速度。采用t检验比较给药组与蒸馏水组的统计学差异。

实验结果见表2，表中的数据表明，药物组合物对正常小鼠胃排空有促进作用。表现为给药组胃酚红残留率较蒸馏水组明显降低(p＜0.01或P＜0.05)。

表2药物组合物对正常小鼠胃排空的影响

组别	动物数(n)	剂量(g/kg)	酚红胃残留率(％，X±S)
				蒸馏水组药物组合物低剂量中剂量高剂量健胃消食片	1010101010	等体积0.91.83.63.6	61.6±24.541.0±17.9*37.3±13.3**38.9±13.3*24.8±15.6**

与蒸馏水组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。

2.4 对肾上腺素负荷小鼠胃排空的影响

取上述规格小鼠60只，分层随机分为六组：正常对照组，单纯肾上腺素组，药物组合物低、中、高剂量加肾上腺素组，阳性药健胃消食片加肾上腺素组。给药前禁食12小时。给药剂量和方法同上。给药后1小时45分除正常对照组外，各组小鼠皮下注射肾上腺素0.5mg/kg，15分钟后灌胃酚红溶液，30分钟后处死动物，按上述方法分别测量胃酚红残留率采用t检验比较给药组与肾上腺素组间的差异。

实验结果见表3，表中的数据表明单纯肾上腺素组胃酚红残留率较蒸馏水组显著升高(P＜0.01)，说明胃胃排空功能明显抑制。药物组合物三个剂量组胃酚红残留率则较单纯肾上腺素组明显下降(P＜0.01)。提示该药对肾上腺素引起胃排空抑制有明显的拮抗作用。

表3、药物组合物对肾上腺素负荷小鼠胃排空的影响

组别	动物数(n)	剂量(g/kg)	酚红胃残留率(％，x±s)
				正常对照组肾上腺素+水肾上腺素+药物组合物低剂量+药物组合物中剂量+药物组合物高剂量肾上腺素+健胃消食片	111111101010	等体积等体积0.91.83.63.6	34.6±15.5**88.8±16.661.4±22.6**62.8±22.9**55.2±19.8**57.5±25.6**

与肾上腺素+水组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。

2. 5对大鼠胃酸、胃蛋白酶分泌的影响

取SD大鼠55只，随机分成五组：蒸馏水组，药物组合物低、中、高剂量组，阳性药健胃消食片组。药物组合物低、中、高剂量按临床成人日用量的5倍、10倍、20倍设计，剂量分别为0.9g/kg、1.8g/kg、3.6g/kg，药物用蒸馏水配成90g/L、180g/L、360g/kg；健胃消食片按成人日用量10倍给药，剂量为3.6g/kg，药物配成360g/L。给药体积均为1.0ml/100g体重，对照组给等体积蒸馏水。试验前大鼠禁食24小时，不禁水。大鼠在乙醚轻度麻醉下，常规消毒，开腹手术结扎幽门，立即在十二指肠注入药物，对照组注入蒸馏水，关腹缝合创口，送回笼中。手术后5小时处死动物，收集胃液、离心(2000rpm-10分钟)。分别测量胃液量、游离酸度、总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活性及胃蛋白酶排出量。胃酸采用酸碱中和滴定法，胃蛋白酶活性采用麦特氏法。

表4、药物组合物对胃液分泌量的影响(n＝11，z±s)

组别	剂量(g/kg)	胃液量(ml)	游离酸(mmol/L)	总酸度(mmol/L)	总酸排出量(μmol/h)
						蒸馏水组药物组合物低剂量中剂量高剂量健胃消食片	等体积0.91.83.61.2	6.74±2.206.34±3.049.20±2.06**6.92±1.994.71±1.80*	74.1±22.160.9±28.980.1±32.282.1±18.462.1±24.0	113.6±23.9104.5±20.0125.5±22.1117.8±17.3103.5±24.9	154.5±58.5135.5±73.7229.7±62.6**165.2±62.2100.2±51.3*

与蒸馏水组比较：*P＜0.05，**P＜0.01(下同)。

表5、药物组合物对胃蛋白酶分泌的影响

组别	动物数(n)	剂量(g/kg)	胃蛋白酶活性(活性单位/ml)	胃蛋白酶排出量(活性单位/h)
					蒸馏水组药物组合物低剂量中剂量高剂量健胃消食片	1111111111	等体积0.91.83.61.2	336.2±78.3365.2±62.1309.8±54.6319.5±103.4362.5±49.6	449.9±156.1462.1±220.7568.8±153.0423.1±112.8341.3±140.2

实验结果见表4、表5，表中数据表明，药物组合物中剂量组的胃液量、总酸排出量较蒸馏水组明显增加(P＜0.01)；对胃蛋白酶排出量有一定的促进作用。健胃消食片对胃液量及总酸排出量表现出明显的抑制作用(P＜0.05)。

3 小结：

3.1 采用离体实验法观察药物组合物对大鼠胃肌条及家兔离体肠管运动的作用。结果表示，药物组合物对大鼠离体胃底肌条张力无明显作用。药物组合物对家兔离体十二指肠自发活动有兴奋作用，对肾上腺素引起的十二指肠抑制有明显的解除作用，部分肠段加药后收缩幅度大于加肾上素前的基础水平。

3.2 以酚红残留法观察药物组合物对正常及肾上腺素负荷小鼠胃排空的影响。结果表明，药物组合物对正常及肾上腺素负荷小鼠胃排空有明显的促进作用。

3.3 采用幽门结扎法观察药物组合物对大鼠胃分泌的影响。结果表明，药物组合物中剂量组的胃液量、总酸排出量较蒸馏水组明显增加，对胃蛋白酶排出量有一定的促进作用。

药物组合物治疗功能性消化不良(FD)的临床疗效观察

1、资料：

1.1 诊断标准：参照1999年罗马II标准：(1)上腹痛、上腹胀、嗳气、早饱、恶心、呕吐、病程超过一个月；(2)排除引起这些症状的器质性病变；(3)排除IBS的症状。两组均经胃镜或GI和B超、血生化检查排除器质性病变。

1.2 一般情况：治疗组52例，男23例，女29例，年龄最大70岁，最小22岁，病程最长30年，最短一个月；对照组30例，男14例，女16例，年纪最大65岁，最小20例，病程最长20年，最短一个月。

1.3 临床表现：两组临床表现及体征(表1)

                                                            上腹部

组别    n    上腹痛  上腹胀  恶心    呕吐    嗳气    反酸

                                                            压痛

治疗组  52     40      40    13       6      17      17      42

对照组  30     24      23    7        3      10      9       25

2、治疗方法：治疗组用药物组合物5片，每日三次餐前服(每片0.25g)，对照组用多潘立酮10mg，每日三次餐前服，均是两周为一疗程，疗程后观察疗效，治疗期间不用其它辅助药物。

2.1 疗效标准：症状与体征消失为治愈；症状与体征减轻为好转；症状和体征无改变为无效；以治愈和好转统计总有效率。

3、结果：两组疗效比较(见表2)

组别       n        治愈       好转       无效      总有效率(％)

治疗组     52       36         14         2         96.15％*

对照组     30       12         9          9         70％

注：*P＜0.01

本项研究的FD治疗组与对照组的临床表现及体征均以上腹痛、上腹胀及上腹压痛为主，治疗组取得显著疗效，总有效率为96.15％，与对照组对比有显著性差异，从临床疗效和药效学研究都说明药物组合物是治疗功能性消化不良的有效专药。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步的描述。

实施例一

取麦芽45千克、神曲45千克、莱菔子70千克、白术45千克、紫苏叶45千克、炙甘草70千克、厚朴45千克、蒲公英70千克、延胡索45千克置于中药多功能提取器(武汉立中医药装备制造公司生产，型号TWL-1000)中，加820千克水，加热煎煮两次，第一次沸腾后保持微沸100分钟，煮至药材透心，第二次保持微沸50分钟，煮至药材气味淡薄，合并两次煎煮液，过滤，浓缩至密度为1.25的稠浸膏，同时，收集煎煮时散发的挥发油；在稠浸膏中加赋型剂淀粉20千克，混合均匀，加蒸馏水，过16目筛制成软材后，湿粒在65℃下干燥，水分含量为3％；在干燥后的颗粒上喷挥发油，密封放置110分钟，整粒后，加入流动润滑剂滑石粉10千克，置混合机内混合后，用压片机压成片剂。

实施例二

取麦芽55千克、神曲55千克、莱菔子80千克、白术55千克、苏叶55千克、炙甘草80千克、厚朴55千克、蒲公英80千克、延胡索55千克九味置于中药多功能提取取器中，加980千克水，加热煎煮两次，第一次沸腾后保持微沸140分钟，煮至药材透心，第二次保持微沸70分钟，煮至药材气味淡薄，合并两次煎煮液，过滤，浓缩至密度为1.2的稠浸膏，同时，收集煎煮时散发的挥发油；在稠浸膏中加淀粉30千克，混合均匀，加蒸馏水，过16目筛制成软材后，湿粒在75℃下干燥，水分含量为5％；在干燥后的颗粒上喷挥发油，密封放置130分钟，整粒后，加入流动润滑剂滑石粉20千克，置混合机内混合后，用压片机压成片剂。

本发明加糖制成颗粒冲剂，加蜂蜜制成糖浆、水丸、蜜丸或水剂。

Claims (2)

1、一种药物组合物，其特征在于由下述成分及重量比组成：

麦  芽45～55  神  曲45～55  莱菔子  70～80

白  术45～55  紫苏叶45～55  炙甘草  70～80

厚  朴45～55  蒲公英70～80  延胡索  45～55

2、依权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：

(1)取麦芽、神曲、莱菔子、白术、紫苏叶、炙甘草、厚朴、蒲公英、延胡索九味置于中药多功能提取器中，加2倍量水，加热煎煮两次，第一次保持微沸100～140分钟，第二次保持微沸50～70分钟，合并两次煎煮液，过滤，浓缩至密度为1.2～1.25的稠浸膏，同时，收集煎煮时散发的挥发油；

(2)在稠浸膏中加赋型剂，制成颗粒，在65～75℃下干燥，水分含量为3～5％；

(3)在干燥后的颗粒上喷挥发油，密封110～130分钟，整粒后，加入润滑剂，混合均匀，压片。