CN102846830B - 一种用于治疗荨麻疹的组合药物、制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗荨麻疹的组合药物，配方包括：紫草、千里光、生地和白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、连翘和苦参；本发明提供的药物组合物为纯中药制剂，组合物副作用小，较传统的水煎煮剂型，给药方便，更重要的是本药物组合对慢性荨麻疹具有良好的活性。

Description

一种用于治疗荨麻疹的组合药物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合制剂，更具体的说涉及一种用于治疗荨麻疹的组合药物、制备方法及其应用。

技术背景

荨麻疹是一种常见的皮肤病，其临床典型特点是：首先出现瘙痒，随后迅速出现风团。风团呈大小不等、圆形椭圆形或不规则形，颜色为红色、白色或皮色，一日可发数次，呈时隐时现，消退后不留痕迹。部分患者有心慌、心律紊乱、烦躁、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；有的可出现喉头水肿、头昏、血压降低或过敏性休克。荨麻疹根据病程可分为急性荨麻疹、慢性荨麻疹，以及特殊类型荨麻疹。急性荨麻疹可在短时期内能痊愈，慢性荨麻疹则反复发作达数月至数年。

现代中医治疗荨麻疹，最早报道见于本世纪50年代中期，这是有关针刺方法的经验介绍。之后，随着针灸治疗经验的不断积累，各地又介绍了许多针刺方法，如体针、耳针、梅花针、刺络拔罐或单用拔罐等，不仅方法简单，而且确有良效。中医药治疗方面，从50年代末起，在前人经验的基础上，以祛风解表为主治疗，或取“治风先治血，血行风自灭”之意，选用和血之剂加减治疗。另外还有部分其他治法。至60年代中期，有文章专门就病因病机及治法进行了总结和探讨，提出了“透表和卫”、“清营凉血”、“疏肝解郁”、“清心泻火”、“表里双解”等五个治疗法则。特别是慢性荨麻疹，因其病势缠绵，历久不愈，反复发作，故有时又称为顽固性荨麻疹。80年代以后，临床上对此病颇为重视，其病机多责之于虚、湿、风、瘀；治疗方面，主张益气固表、清理湿热、祛风止痒、养血和营、活血祛瘀等，尤其是久病风邪人络，认为宜选用虫类搜剔之品。

荨麻疹相当于中医学中的“痦瘤”、“瘾疹”、“赤白游风”等证，民间俗称“风疹块”、“鬼饭疙瘩”等。中医对本病的认识很早，《素问·四时刺逆从论》中已有“瘾轸”之名，《诸病源候论·风痦痛候》说：“夫人阳气外虚则汗多，汗出当风，风气搏于肌肉，与热气并则生痦痛。”认识到本病的发生与风邪关系密切。历代医著对本病都有一定的记载，如明代《证治准绳》、《外科真诠》对本病的临床表现观察得颇为仔细。《证治要诀》说“食鸡肉及獐、鱼动风等物”会导致本病的发作。清代，《外科大成》根据本病非完全由外感风邪所致，提出治疗“宜凉血润燥”，“慎用风药”；《疡医大全》则提出了“疏风、清热、托疹”的治疗大法，至今对临床仍有指导意义。

发明内容

本发明提供的用于治疗荨麻疹的组合药物，此方以紫草、千里光、生地、白藓皮为主要药。紫草性寒，味甘，主治凉血，活血，解毒透疹；千里光味涩苦，性平，微寒，无毒，用于风热感冒、目赤肿痛、泄泻痢疾、皮肤湿疹疮疖；生地清热、生津、润燥、滑肠、破瘀、生新、止痛、调经、金疮瘀、凉血、止血，又能疏表透疹解毒；白藓皮苦；咸；寒，治一切热毒风，恶风，风疮、疥癣赤烂，眉发脱脆，皮肌急，壮热恶寒；。以上四味药，表散作用较强。白沙参疏散风热解毒透疹；浮萍轻浮升散，善开主窍；赤芍祛风散结，协助上述四味主要药以透达表热之邪。连翘、苦参解毒清肺热以泄皮毛之邪；牡丹皮、生地理血和血；生甘草解毒调和诸药。具体发明内容为：

一种用于治疗荨麻疹的组合药物，其特征在于：配方包括：紫草、千里光、生地和白藓皮。

所述配方还包括：北沙参、赤芍、牡丹皮、连翘和苦参。

所述紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、甘草、连翘和苦参的重量比为7-17:5-12:5-12:3-10:3-10:3-10:3-10:3-10:3-6:5-12。

所述紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、甘草、连翘和苦参的重量比为12:10:10:10:7:7:7:7:4:10。

将紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、连翘和苦参25-35℃低温风干，混合粉碎，得到混合粉末，装胶囊得到用于治疗荨麻疹的组合药物。

上述所述的用于治疗荨麻疹的组合药物在制备治疗荨麻疹药物中的应用。

在使用本发明所述药物时，需要注意容易引起过敏的食物有：食物蛋白、防腐剂、调味品、色素添加剂等，其中食物包括：鱼、虾、蟹、贝类、鸡肉、鸭肉、鹅肉、猪肉、牛肉、羊肉、马肉、狗肉、兔肉、竹笋、蒜苗、菠菜、茄子、西红柿、柠檬、芒果、李子、杏子、草莓、果酒、葡萄酒、黄酒、白酒等及鸡蛋、牛奶、巧克力、干酪等。饮食多选用清热利湿的食物。如绿豆、赤小豆、苋菜、荠菜、马齿苋、冬瓜、黄瓜、莴笋等。

本发明的有益技术效果是：本发明提供的药物组合物为纯中药制剂，组合物副作用小，较传统的水煎煮剂型，给药方便，更重要的是本药物组合对慢性荨麻疹具有良好的活性。

具体实施方式

实施例1用于治疗荨麻疹的组合药物的制备

称取紫草12g、千里光10g、生地10g、白藓皮10g、北沙参7g、赤芍7g、牡丹皮7g、甘草7g、连翘4g和苦参10g；将紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、连翘和苦参25-35℃低温风干，混合粉碎，得到混合粉末，装胶囊得到用于治疗荨麻疹的组合药物作为实验组Ⅰ；

称取紫草7g、千里光5g、生地12g、白藓皮10g、北沙参10g、赤芍10g、牡丹皮10g、甘草10g、连翘6g和苦参12g；按上述方法制备得到实验组Ⅱ；

紫草17g、千里光12g、生地5g、白藓皮3g、北沙参3g、赤芍3g、牡丹皮3g、甘草3g、连翘3g和苦参5g；按上述方法制备得到实验组Ⅲ。

实施例2治疗荨麻疹的组合药物对慢性荨麻疹的活性考察

慢性荨麻疹是一种常见的过敏性皮肤病，其反复发作，剧烈的瘙痒给患者带来严重困扰，有时还可能成为其他变态反应性疾病的诱因。荨麻疹多数属于Ⅰ型变态反应，发病分为三个阶段，即致敏、速发相和近年来发现的迟发相阶段。对慢性荨麻疹的治疗根据其发病机制的不同环节展开。因为现实生活中很多过敏原无法避免接触，所以在致敏阶段阻止发病具有相当的难度；既往的研究已在控制速发相阶段取得重大进展，目前已有品种众多的组胺H1受体拮抗剂在临床应用。当然也有部分慢性荨麻诊患者应用H1受体拮抗剂的效果并不理想，这就使对荨麻疹迟发相阶段的研究变得非常重要。

在迟发相阶段，已致敏的免疫细胞可释放新的炎症介质，使过敏性炎症加重并且时间延长。其中自三烯B4(LTB4)是目前已知对白细胞趋化作用最强的一种炎症介质，对嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞有极强的趋化作用，使这些炎症细胞聚集在炎症局部，释放多种炎症介质，诱导免疫系统产生瀑布式连锁反应，增加血管壁通透性，形成组织水肿和损伤。

NIH小白鼠(SPF级)80只，10只用于制备抗血清，其余70只随机分为致敏对照组、用于治疗荨麻疹的组合药物实验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、咪唑斯汀组、孟鲁司特组、氯雷他定组、地塞米松组，每组10只。根据人与小鼠用药量折算方法，换算出每只小鼠用药量。

取NIH小白鼠10只，体重18～22克，将5％卵蛋白生理盐水溶液脚掌注射，两只后掌各注入0.05ml，共注射0.1ml。同时腹腔注射百日咳疫苗4×10⁹U／只(0.5ml)，12～14天后断头取血，离心取抗血清，混合，置冰箱备用。

取上述抗血清，加生理盐水稀释成1:10，在上述七组小鼠腹壁皮内注射抗血清1个点，每点0.03ml。同时各组小鼠灌胃给药，24h1次，共3次。末次给药后即48h后进行抗原攻击，尾静脉注射0.5％伊文思蓝溶液0.1ml和5％卵蛋白生理盐水溶液0.1ml，造成被动皮肤过敏小鼠模型。30min后断头处死动物，采血，并翻转腹部皮肤，将蓝斑皮片剪下，进行比色测定。

采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定小白鼠血清中白三烯B4的含量。

将蓝斑剪下，剪碎，加入丙酮-生理盐水(7:3)混合溶液5ml，浸泡，次日离心，以丙酮生理盐水为参照，在比色测定仪610nm处测光密度。取两组的光密度平均值(OD)，计算出抑制百分率。

抑制率=100％-(用药组平均光密度／致敏对照组平均光密度)×100％

采用SPSS10.0统计软件，对各组小白鼠被动皮肤过敏反应的抑制率、血清中自三烯B4的含量及二者的相关性进行统计学分析。计量资料用z检验，相关性采用直线相关分析。

与致敏对照组相比，实验组Ⅰ、实验组Ⅱ、实验组Ⅲ、咪唑斯汀组、孟鲁司特组、氯雷他定组、地塞米松组对小白鼠PCA均有明显的抑制作用(P<0.01)；地塞米松对小白鼠PCA的抑制作用明显强于其他各组药物(P<0.01)；实验组Ⅰ、咪唑斯汀组、氯雷他定组的抑制作用要强于实验组Ⅲ、孟鲁司特组(P<0.01)；实验组Ⅰ、咪唑斯汀组、氯雷他定组三组间的抑制率无显著性差异(P>0.05)；实验组Ⅲ和孟鲁司特组二组问的抑制率无显著性差异(P>0.05)。

实验组Ⅰ、实验组Ⅱ、实验组Ⅲ、咪唑斯汀组、孟鲁司特组、地塞米松组血清LTB4水平明显低于致敏对照组及氯雷他定组(P<0.01)；实验组Ⅰ、Ⅱ血清LTB4水平明显低于实验组Ⅲ(P<0.05)。

实验组Ⅰ、实验组Ⅱ、实验组Ⅲ、咪唑斯汀组、地塞米松组对小鼠PCA的抑制率与小鼠血清中LTB4含量均呈直线负相关(P<0.05)，即抑制率越高，LTB4的含量越低；孟鲁司特组、氯雷他定组对小鼠PCA的抑制率与小鼠血清中LTB4含量无直线相关关系(P>0.05)，如表1所示。

表1各组对小白鼠PCA抑制率及血清LTB4水平的比较

注：抑制率：与致敏对照组比较，^*P<0.01；与地塞米松组比较，^#P<0.01；与实验组Ⅲ、盂鲁司特组比较，^△P<0.01。各组血清LTB4水平：与致敏对照组、氯雷他定组比较，^☆P<0.01；实验组Ⅰ与实验组Ⅲ比较，^□P<0.05；当归饮子高剂照组、实验组Ⅲ、眯唑斯汀组、地塞米松组的抑制率与血清LBT4水平相关性分析，^◇P<005，均呈直线负相关

慢性荨麻疹速发相阶段释放的炎症介质以组胺为主；在迟发相阶段，已致敏的免疫细胞(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等)可释放新的炎症介质如白三烯(1eukotriene，LTs)、前列腺素、缓激肽、血小板活化因子、血栓索、嗜酸性粒细胞趋化因子及细胞因子(如IL-1、IL-5)等，使过敏性炎症反应加重并且时间延长。其中白三烯类(1eukotriene，LTs)增加血管通透性、导致皮肤水肿的作用比组胺强100至1000倍，日益受到皮肤科界的关注。

白三烯-3是花生四烯酸(araehidonic acid，AA)经5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO)代谢途径生成的一组重要的炎症介质。在各种诱发因素作用下，体内多种炎症细胞如肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞释放AA，AA在5-LO的催化下产生并释放不稳定的白三烯A4(LTA4)，LTA4随即在各种酶的作用下生成LTB4和LTC4，LTC4在酶的催化下代谢为LTD4，LTD4又再一步代谢为LTE4。LTC4、LTD4、LTE4等因含有半胱氨酰残基又被称为半胱氨酰白三烯(eysteinyl leukotriene，CysLT)。其中LTB4在炎症、免疫系统和变态反应中发挥着极为重要的作用。LTB4是一种作用很强的致炎因子，同时也是一种活性很强的细胞趋化因子，对中性粒细胞，嗜酸性粒细胞及单核细胞均有强烈的趋化作用。LTB4可使白细胞粘附于血管内皮细胞，引起白细胞依赖性的血管通透性增加，导致炎症区的渗出水肿。同时LTB4还可强化肥大细胞释放炎症介质的效应，参与变态反应发病机制的调节。而CysLT也可显著增加血管通透性，导致组织水肿。皮内注射CysLT可引起风团和潮红反应。

近期还有研究发现，LTB4同时也是激活的CD4⁺或CD8⁺淋巴细胞的化学趋化因子，在炎症反应的T淋巴细胞归巢过程中扮演了重要角色。所以LTB4被视为自身免疫细胞激活和获得性免疫细胞激活早期归巢过程中的桥梁，在过敏性疾病及炎症性疾病的发生发展过程中，特别是过敏反应的后效应中起着至关重要的作用。

别外，的研究发现，在I型变态反应迟发相中，各种致敏的免疫细胞均可分泌LTB4，反过来，LTB4又可以与IL-4一起共同增加淋巴细胞IgE的产生，从而又对工型变态反应速发相产生促进作用，造成恶性循环。

本研究采用的对照药物咪唑斯汀可通过抑制5-脂氧合酶活性而阻断花生四烯酸代谢为白三烯，从而产生抗炎作用，对慢性荨麻疹速发相的组胺及迟发相的白三烯均有阻断的作用，是一种比较理想的抗过敏药物。孟鲁司特(montelukast)为高度选择性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。临床研究表明，孟鲁司特治疗慢性荨麻疹与安慰剂比较可明显降低荨麻疹的活动积分，并可减少组胺HI受体拮抗剂的使用率。氯雷他定为高效的组胺HI受体拮抗剂。地塞米松为强效的皮质类固醇激素，具有极强的免疫抑制作用。

本实验结果显示，当归饮子对小白鼠PCA及血清LTB4水平均有明显的抑制作用。的抑制作用与咪唑斯汀组基本相当，但明显低于地塞米松组。实验组Ⅰ、Ⅱ对小白鼠PCA的抑制作用显著强于实验组Ⅲ。小鼠血清中LTB4含量越低，对小鼠PCA的抑制率越高，说明其效用机制之一是通过迟发相过敏反应中重要的炎症介质LTB4而发挥作用；而且其抑制强度与当归饮子的药物浓度具有相关性，浓度越高，对小白鼠PCA及血清LTB4的抑制作用越强，存在一定的剂量依赖性。本实验验证了当归饮子对迟发相炎症介质LTB4具有抑制作用，也就意味着对慢性荨麻疹迟发相过敏反应具有抑制作用。

Claims (4)

1.一种用于治疗荨麻疹的组合药物，其特征在于：配方为：紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、甘草、连翘和苦参；

所述紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、甘草、连翘和苦参的重量比为7-17:5-12:5-12:3-10:3-10:3-10:3-10:3-10:3-6:5-12。

2.根据权利要求1所述的用于治疗荨麻疹的组合药物，其特征在于：所述紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、甘草、连翘和苦参的重量比为12:10:10:10:7:7:7:7:4:10。

3.一种根据权利要求1或2所述的用于治疗荨麻疹的组合药物的制备方法，其特征在于：将紫草、千里光、生地、白藓皮、北沙参、赤芍、牡丹皮、连翘和苦参25-35℃低温风干，混合粉碎，得到混合粉末，装胶囊得到用于治疗荨麻疹的组合药物。

4.根据权利要求1或2所述的用于治疗荨麻疹的组合药物在制备治疗慢性荨麻疹药物中的应用。