CN1557292A - 增加人体生长激素释放的制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

一种通过口服方式施用游离氨基酸组合刺激人体生长激素释放，从而提高人体生长激素水平的制剂、制备方法及其与其他营养成分或药物成分联合应用，这些氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，该制剂适合于中老年人群使用。

Description

增加人体生长激素释放的制剂及其应用

所属技术领域

本发明涉及一种增加人体生长激素释放制剂的制备方法及其应用，更具体地说，是一种通过口服方式施用游离氨基酸组合刺激人体生长激素释放而提高人体生长激素水平的制剂的制备方法及其应用。

发明背景技术

至今为止，提高人体生长激素水平采用的方法是注射人工重组或提取的人生长激素制剂，其价格昂贵，使用周期长，制剂质量不稳定，不能广泛普遍使用。

近期的研究发现，通过某些特定物质刺激人体脑垂体增加释放自身体内的生长激素是完全可能实现的，而且通过这种方式增加释放人体生长激素，同样能有效地提高人体生长激素的水平，Dr Ronald Klatz所著的畅销书“Grow Young with hGH”介绍了这方面的研究进展。

正像其他生命有机体一样，人体拥有自己的身体周期，每天、每月、每年周而复始，遵循同样规律，随着人体年龄增加，机体分泌的生长激素逐步减少，人体所分泌的生长激素数量在40岁时仅为20岁时的一半，60岁时大概仅为20岁时的1/3，在某些60岁以上的老人，其体内生长激素的分泌量仅为20岁时的1/4。

伴随着年龄增大机体表现为：肌肉成分减少，脂肪增加，身体活动能力降低，能量水平降低，痊愈康复能力减弱，心血管系统疾病及多种疾病发生的机会增加。临床统计说明，在生长激素水平低下的中老年人群中，心血管疾病导致的死亡率明显增加。

生长激素释放的机制已被阐明，生长激素分泌在生长激素释放激素(GHRH)控制之下，随着年龄增大，生长激素释放激素分泌不平衡，这是导致生长激素分泌减少的一个关键因素。

人体生长激素与体内的各种生理、生化功能例如脂肪分解，旦白质合成代谢和骨生成等息息相关，因此，一旦随着年令增大，体内生长激素水平降低，脂肪分解活性、类胰岛素生长因子(IGF-1)分泌活性、旦白质合成刺激活性均明显降低，在这些活动中脂肪分解活性降低是导致皮下脂肪或内脏脂肪积累的因素之一，并导致明显的肥胖，因此，对于生长激素水平低下或缺陷的中老年人群，高血脂、冠心病、糖尿病发病率明显增高。

另外，类胰岛素生长因子(IGF-1)与人体内各种生理活动有关，所以，因类胰岛素生长因子(IGF-1)分泌降低导致的血清IGF-1浓度降低可引发各种紊乱，尤其会併发X-代谢综合症，糖耐量不良，II型糖尿病。

旦白质合成刺激活性的降低可引起肌肉的强度和活动能力降低，从而导致活动困难。

多项动物实验和临床试验表明，对于人体内生长激素水平低下的中老年人群通过补充人生长激素可以有效增强肌肉代谢，减少脂肪堆积，减轻体重，明显提高性功能。

Franco Salomon et al[The New England Journal of Medicine vol.321(26)p.1797-1803 1989]进行了六个月设置对照组、双盲临床试验，采用重组人类生长激素治疗24个体内生长激素缺乏的患者，结果证实受试者体内的类胰岛素生长因子(IGF-1)分泌增加，体重减轻，脂肪减少，机体代谢率增高，血浆胆固醇降低。J.O.L.Jorgensen et al(Lancet--Jun.3.sup.rd，1989 p.1221-1225).对22个生长激素缺乏的病人进行四个月注射生长激素临床试验，证明受试者的肌肉厚度增加，脂肪减少，肾脏血流增加，肾小球滤过率增加。Rudman D.et al[The New England Journal of Medicine 322(1990)：1-6]显示12名健康的年龄在61-81岁之间的健康男性，在经过6个月人体生长激素注射后，肌肉增加，脂肪组织减少，其效应相当于年龄减少10-20岁，Dr.Rudman指出，由于我们年龄增长引起的身体组份改变，可以通过增加生长激素水平的方法逆转。上述证据表明，通过刺激人体生长激素释放能够增加人体肌肉，减少脂肪，减少体内胆固醇，而特殊组合的氨基酸能刺激人体脑垂体释放更多的生长激素，使人体内生长激素含量提高。

人体生长激素能选择性减少腹部、臀部、腰部、大腿部脂肪，增加肌肉，临床试验表明，经过六个月生长激素治疗，平均增加肌肉8％，减少脂肪14.4％。

人体生长激素一旦从脑垂体释放，会刺激肝脏产生类胰岛素生长因子(IGF-1)，而类胰岛素生长因子(IGF-1)进入血液循环后，会粘附在细胞膜，发生类似胰岛素样作用，降低血糖，增加葡萄糖在体内代谢过程。

在成长期，生长激素的主要作用是刺激人体生长，损伤修复和重建，在成长期后，其主要功能变成细胞修复和重建，帮助重建皮肤、骨、心脏、肺、肝和肾形成更年轻的细胞层，提高人体生长激素的水平，明显有利于人体免疫功能的恢复，并减少心血管併发症的发生，改善骨质疏松状态，增强骨的密度。L.Cass Terry，M.D.，Ph.D. & Edmund Chein，M.D.Medical College of Wisconsin & Palm Springs Life Extension Institute Dr.CassTerry和Dr.E.Chein报导了通过注射生长激素来提高人体内生长激素水平后的效应，证据显示，高频率、低剂量注射人生长激素(hGH)，明显提高人体类胰岛素生长因子(IGF-1)的水平，通过分析202个病人(年令39～74岁)提高体内生长激素水平后的临床效果，其中75％的患者主诉他们性功能得到明显的提高和改善，性生活次数明显增加，62％患者阴茎勃起时间明显延长，84％的患者机体能量得到明显改善，88％患者肌肉强度明显增强，77％的病人明显提高了康复能力。

证据显示，生长激素不仅能明显改善中老年人的性功能和性感觉，还能改善情绪，回复年轻的敏锐感受，改善睡眠，而且其细胞修复、创伤愈合功能也能得到明显改善。

根据上面描述的事实，对于中老年人群，尤其是由于年龄增大而引起体内生长激素分泌减少的人群来说，通过各种方式提高体内生长激素的水平，可以帮助改善身体的组成成份，将体内的旦白质含量，体内脂肪含量和骨密度调整到接近于正常水平，可以帮助降低体内脂肪含量，增加肌肉强度，增加骨密度，减少体内脂肪堆积，减少心血管病、糖尿病等老年代谢性疾病的发生，提高性功能，改善性感觉，改善睡眠，提高免疫功能，提高对创伤的愈合能力。

尽管提高中老年人群体内生长激素水平具有上述功效，但迄今为止，补充人体生长激素的方法，还是通过注射基因重组的生长激素制剂，这种方法不仅价格昂贵，一般患者难以承受，而且对生长激素制剂的制备、保藏要求极严格，不易推广。

经研究证实，通过天然物质刺激人体释放自身贮存在脑垂体内的生长激素是另一提高中老年人体内生长激素的有效方法，美国著名专家Dr.Ronald Klatz在他的新著“GrowYoung with hGII”中介绍了这一领域的研究进展。

外国科学家Drs.Isidori，A.，Lo Monaco and Cappa(Isidori，A.，et al.CurrentMedical Research and Opinion 7#7(1981)：475-481)证实，特殊结合的氨基酸经口腔在肠道吸引后，会诱导人体生长激素分泌增多，静脉内注射特殊组合的氨基酸能强烈刺激脑垂体释放生长激素。

临床试验表明，口服精氨酸和赖氨酸增加人体内貯存的生长激素释放，既使低剂量精氨酸(200mg)也能提高人体生长激素释放。临床试验还表明，口服游离氨基酸后，体内胰岛素含量明显增高，一项动物实验表明，在口服游离氨基酸后，血浆胰岛素水平从2毫莫尔/L，升高至6毫莫尔/L，增加程度达3倍，因为氨基酸能更有效地刺激胰岛β细胞释放胰岛素。

尽管上述著作、文章、研究报告提出了有用的观点以及某些实验数据和研究结果，但尚未见公开报导有关刺激人体释放生长激素的具体实施方案、相关制剂的制备方法、应用领域、应用方法以及与其他营养制剂联合应用以发挥协同作用。

本发明所要解决的技术问题是，设计一种安全、有效刺激人体生长激素释放的营养物组合，并采用合理、新颖的方式生产制备，应用于人体抗衰老及相关健康领域，并通过与其他类型营养组合物联合使用，以便在健康相关领域，发挥更强大的作用。

发明内容

本发明解决其技术问题所提供的技术方案，其特征是，通过特殊选择多种游离氨基酸组合以多种形式施用人体，以刺激人体自身分泌生长激素增多。

在本发明的组合物中刺激人体生长激素释放和增加胰岛素释放的多种氨基酸组合物包括下列游离氨基酸(也可以用左旋形式的氨基酸替代)：赖氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸。

本发明组合物每天给予患者的最佳剂量：

1200mg  左旋赖氨酸

1200mg  左旋精氨酸

800mg   左旋鸟氨酸

500mg   甘氨酸

250mg   左旋谷氨酰胺

400mg   亮氨酸

400mg   异亮氨酸

400mg   缬氨酸

本发明组合物每天应用的剂量可以在下列范围：

赖氨酸           500mg～1500mg

精氨酸           500mg～1500mg

鸟氨酸           500mg～1500mg

谷氨酰胺         200mg～1000mg

甘氨酸           400mg～1000mg

亮氨酸           400mg～1000mg

异亮氨酸         400mg～1000mg

缬氨酸           400mg～1000mg

上述组合物中的氨基酸成份可以通过刺激患者的脑垂体释放生长激素，而达到通常需在注射价格昂贵的重组生长激素时才能达到的效果，这种促进自身分泌生长激素的方法保持了自身生长激素反馈性释放的循环，不仅能达到自然释放生长激素的目的，而且方式安全，更符合人体生理状态，更少付作用，而且这种促进自然分泌生长激素的模式比目前其他各种可能的治疗模式更加能模仿促使生长激素发挥体内效应。

众所周知，某些氨基酸可以能被机体自身合成，但某些必需氨基酸人体自身不能合成制造它们，必须从食物中摄取，精氨酸正是这样一种必需氨基酸，精氨酸不但能增加肌肉力量，还能促进脂肪燃烧，并通过增加胸腺重量和活性来提高人体免疫功能。

精氨酸与赖氨酸协同作用，已经被证明能促进人体生长激素释放。赖氨酸不仅能提高精氨酸的有效作用，同时也能帮助提高自身免疫功能，促进机体康复。

鸟氨酸可以被机体合成，同样也被证明帮助刺激生长激素释放。

谷氨酰胺也同样可以被机体合成，但在机体处于压力状态下，其合成的数量不能満足机体的需求，如果不能达到足够的数量，机体消化道不能良好工作，营养成份不能很好地被吸收。

本发明组合物中的其他氨基酸还包括，异亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸和缬氨酸，这些氨基酸均与上述氨基酸有良好的协同作用，与上述氨基酸联合使用能发挥更好的作用，起更好的效果。

上述氨基酸的组合物中赖氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸和精氨酸能通过提高体内生长激素的含量而减少胰岛素抵抗，动物实验和临床试验证明，当体内的生长激素水平提高时，胰岛素抵抗明显降低。本发明组合物中谷氨酰胺能有效降低血糖，并通过增加胰岛素生物利用度而减少胰岛素抵抗，而鸟氨酸联合谷氨酰胺能通过降低血液中胆固醇而恢复血脂代谢平衡。上述多种联合的氨基酸通过口服途径供应人体，能有效刺激胰岛β细胞大量释放胰岛素，加强血糖控制。

本发明可以采用上述氨基酸形成多种有效刺激人体释放生长激素的游离氨基酸或左旋氨基酸的组合，这些组合包括但不局限于下列组合：

组合1：赖氨酸500～1500mg，精氨酸500～1500mg，鸟氨酸500～1500mg，谷氨酰胺200～1000mg，甘氨酸400～1000mg，亮氨酸400～1000mg，异亮氨酸400～1000mg.

组合2：精氨酸500～1500mg

组合3：左旋赖氨酸1500mg，左旋鸟氨酸1200mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，异亮氨酸400mg，缬氨酸400mg

组合4：左旋精氨酸1200mg

组合5：赖氨酸1000mg，精氨酸1000mg

本发明上述多种组合，包括各种单独成份制剂给患者联合使用，或者作为组合物制备单一制剂供患者使用。

制剂制备方法：

本发明中所使用的各类游离氨基酸可以方便地直接从各医药商店、生物制药公司、制药厂、医药批发商处购买，也可以自行用牛奶中酪旦白或大豆中大豆旦白通过旦白水解或其他方法提取制备。

对于口服给药形式，上述实施方案中各类游离氨基酸可以以片剂、水性或油性混悬液、可分散散剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂提供，用于口服的组合物可以按照制备药用组合物领域已知的任何方式制备，并且这些组合物可以含有一种或多种以下试剂，甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。甜味剂和矫味剂可增加该制剂的可口性，而在片剂制备过程中，可以采用药用赋形剂，这些赋形剂包括惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣或可以通过已知技术包衣以便延迟在胃肠道崩解和吸收并因此在较长时间内提供缓释作用，例如，可以单独施用时间延迟物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬酯酸脂或与醋合用。口服制剂也可以是明胶硬胶囊，其中活性组份与惰性固定稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，也可以是明胶软胶囊，其中活性组份与水或油介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。水性混悬剂可以含有本发明的游离氨基酸组合和适于制备水性混悬剂的赋形剂，这些赋形剂包括助悬剂、分散剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、甜味剂如甜味菊等。油性混悬剂可以通过将活性组份悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中配制。此油性混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇等。可以加入如上所述的甜味剂以及矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸防腐。本发明的可分散散剂和颗粒，其适于通过加入水制备水性混悬剂，含有活性组份以及分散剂或湿润剂、助悬剂及一种或多种防腐剂，还可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆或酏剂。这些制剂还可以含有润药、防腐剂、矫味剂或着色剂。

可以与药用载体物质混合来制备单剂量形式的多种氨基酸组合，其剂量可以依被治疗的对象和特定的给药形式变化。

本发明的组合物是作为一种营养补充剂的形式通过补充人体必需的营养成分来辅助人体分泌更多的生长激素、类胰岛素生长因子，这无疑是十分安全和更接近人体生理模式，病人更容易接受的方式，这种方式的本质是顺应性调节而不是强制性阻断生理循环，因此这种方式所发挥的作用需要一定时间才能达到良好效果，至少应服用三个月以上，如果同时伴有饮食调节和运动，则能协同而取得更大效果。目前的研究表明，患者持续服用会带来最大效果，本发明理想的服用方式是以片剂或胶囊剂的方式，通过口服经胃肠道吸收，最好是在空腹时服用，能被更大吸收。

本发明的制剂适用于各类中老年人群使用，尤其适用于生长激素水平低下或生长激素分泌不足的人群使用，同样适用于辅助治疗中老年人的肥胖、肌肉萎缩、脂肪堆积、骨质疏松、性功能低下、血脂和血糖代谢障碍，还适合于中老年人群作为日常营养剂来使用，以恢复人体生长激素水平。

本发明所述的制剂除单独应用外，如果和其他营养成份或药物成份联合应用同样能发挥强大作用，与某些特别选择的物质联合应用甚至可能在某些方面发挥更加强大的功能。

以下是本发明制剂的某些联合应用组合(本发明制剂的应用包括这些组合，但又不限于这些组合)：

组合1：与多种维生素和/或多种微量元素联用，联合发挥有益于健康的协同作用，这些维生素包括但不局限于：维生素A、B₁、B₂、B₃、B₅、B₆、B₁₂、C、D、E、F、H、K等。这些微量元素包括但不局限于：铁、铜、铬、钒、硒、硅、锗、镁、钙等。

组合2：与某些营养或药物成份联合应用，对抗衰老，防止和改善中老年人心血管疾病及併发症。这些成份包括但不限于银杏或者银杏抽取物、维生素E、鱼油、卵磷脂、丹参或者丹参抽提物等。

组合3：与某些营养或药物成份联合应用提高中老年人性功能。这些成份包括但不限于鹿茸和/或鹿血抽提物，雄性激素(丙酸睾丸酮)等。

组合4：与某些营养或药物成份联合应用提高人体免疫功能，增强人体抗病能力。这些成份包括但不限于黄芪或其抽提物，刺五加及其抽提物，人参及其抽提物，香菇多糖、灵芝多糖、灵芝及其抽提物、灵芝孢子粉等。

组合5：与某些营养或药物成份联合应用减肥和控制体重。这些成份包括但不限于甲壳素、鱼油、可溶性纤维素等。

本发明的有益效果是，本发明与现有技术相比，以更温和、更符合人体生理特点的方式提高人体生长激素水平，由于补充的是人体代谢所必须的氨基酸，不但无毒、安全，而且还可以促进人体旦白质及其他生物活性物质代谢，并且价格大幅度降低，使用方便，便于大规模推广及普及。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

                                实施例1

                        制备提高人体生长激素水平的制剂

该制剂每天病人服用的制剂中含精氨酸1000mg，赖氨酸1000mg，精氨酸粉和赖氨酸粉混合后直接灌装胶囊，每粒含精氨酸250mg，赖氨酸250mg，患者每天空腹服用4颗。

                                实施例2

                           制备抗衰老复合营养制剂

患者每天剂量中含左旋精氨酸1500mg，Vc500mg，VE400I.U.，三吡啶甲酸铬400μg，上述成份粉未混合后直接灌装胶囊。

                                    实施例3

                          制备对抗衰老提高性功能制剂

患者每天剂量中含精氨酸1500mg，赖氨酸1500mg，丙酸睾丸酮25mg，上述成份混合后直接灌装胶囊。

                                    实施例4

                         制备抗衰老，提高人体免疫功能制剂

患者每天服用的剂量中含左旋精氨酸1500mg，赖氨酸1000mg，左旋谷氨酰胺400mg，黄芪抽提物干粉250mg，刺五加抽提物干粉400mg，上述成份混合后直接灌装胶囊。

                                    实施例5

                                 制备减肥制剂

患者每天服用剂量中含精氨酸1500mg，左旋谷氨酰胺400mg，甲壳素1000mg。上述成份混合后直接灌装胶囊。

                                    实施例6

                        服用提高人体生长激素水平制剂的临床试验

让24名50岁～65岁男性服用实施例1的制剂，每天服用4颗，持续6个月，试验人群体重平均减轻7.8％，身体脂肪含量减少6％，90％试验人群自诉性功能改善，活动能力增强，机体免疫功能加强。

Claims (10)

1.一种通过口服方式施用游离氨基酸组合刺激人体生长激素释放从而提高人体生长激素水平的制剂、制备方法及其与其他营养成份或药物成份的联合应用，这些游离氨基酸的种类及每天应用剂量范围是：赖氨酸500～1500mg，和/或精氨酸500～1500mg，和/或鸟氨酸500～1500mg，和/或谷氨酰胺200～1000mg，和/或甘氨酸400～1000mg，和/或亮氨酸400～1000mg，和/或异亮氨酸400mg～1000mg，和/或缬氨酸400mg～1000mg。

2.根据权利要求1所述的方法，本发明最佳组合是，左旋赖氨酸1200mg，左旋精氨酸1200mg，左旋鸟氨酸800mg，甘氨酸500mg，左旋谷氨酰胺250mg，亮氨酸400mg，异亮氨酸400mg，缬氨酸400mg。

3.根据权利要求1所述的方法，本发明上述多种组合，包括以各种单独成份制剂给患者联合使用，或者作为组合物制备单一制剂供患者使用。

4.按照权利要求1所述的方法，本发明所述的制剂除单独应用外，如果和其他营养成份或药物成份联合应用同样能发挥强大作用，与某些特别选择的物质联合应用甚至可能在某些方面发挥更加强大的功能，这些成份包括但不限于各类维生素、微量元素、有抗衰老功效和/或有提高性功能功效和/或有保护和改善心血管功效和/或提高人体免疫功能功效和/或减肥功效的营养成份和/或药物成份。

5.按照权利要求4所述的方法，其特征是，与多种维生素和/或多种微量元素使用，联合发挥有益于健康的协同作用，这些维生素包括，但不局限于维生素A、B₁、B₂、B₃、B₅、B₆、B₁₂、C、D、E、F、H、K等，这些微量元素包括但不局限于铁、铜、铬、钒、硒、硅、锗、镁、钙等。

6.按照权利要求4所述的方法，其特征是，与某些营养或药物成份联合应用对抗衰老，防止和改善中老年人心血管疾病及併发症，这些成份包括但不限于银杏或者银杏抽取物，维生素E、鱼油、卵磷脂、丹参或者丹参抽提物等。

7.按照权利要求4所述的方法，其特征是，与某些营养或药物成份联合应用提高中老年人性功能，这些成份包括但不限于鹿茸和/或鹿血抽提物，雄性激素(丙酸睾丸酮)等。

8.按照权利要求4所述的方法，其特征是，与某些营养或药物成份联合应用提高人体免疫功能，增强人体抗病能力。这些成份包括但不限于黄芪或者抽提物，刺五加及其抽提物，人参及其抽提物，香菇多糖、灵芝多糖、灵芝及其抽提物、灵芝孢子粉等。

9.按照权利要求4所述的方法，其特征是，与某些营养或药物成份联合应用减肥和控制体重。这些成份包括但不限于甲壳素、鱼油、可溶性纤维素等。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征是，本发明的制剂适用于各类老年人群使用，尤其适用于生长激素水平低下或生长激素分泌不足的人群使用，同样适用于辅助治疗中老年人的肥胖、肌肉萎缩、脂肪堆积、骨质疏松、性功能低下、血脂和血糖代谢障碍，还适合于中老年人群作为日常营养剂来使用，以恢复人体生长激素水平。