CN1552713A - 培美曲噻盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种培美曲噻金属离子盐化合物和胺盐化合物，以及它们的制备方法。

Description

培美曲噻盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗叶酸剂培美曲噻盐及其制备方法，特别是培美曲噻金属离子盐化合物及其制备方法。
背景技术
培美曲噻是叶酸拮抗剂，用于治疗癌症，该化合物及其制备方法已在美国专利US4,996,206、US5,028,608中公开，另外，其不同的制备方法也在文献J.Med.Chem.1992 35(23)：4450～4，J.Org.Chem.1993 58(7)：1696～701及美国专利US5,416,211、US5,254,687、US6,066,732中公开。通过以上的方法可以制备得到培美曲噻。
美国专利US6,013,828公开了培美曲噻的另一制备方法，并最终制备了培美曲噻的二钠盐。国际专利公开号WO01/14379、WO01/62760公开了培美曲噻二钠盐的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种培美曲噻二价金属盐、胺盐及其制备方法。
为了完成本发明的目的，因此本发明记载了一种如分子式(I)所述的培美曲噻金属离子盐化合物，
Figure A0313805600041
其中M2+是二价金属离子。
具体讲，所述的M2+为Ca2+或者Mg2+。
本发明还记载一种培美曲噻二价金属离子盐的制备方法，其特征在于该方法包括在溶剂中培美曲噻或其钠盐与二价金属离子的氧化物或其氯化物反应。在此方法中，所述的二价金属离子氧化物为CaO，或者MgO，所述的氯化物为CaCl2，或者MgCl2。
本发明进一步记载了一种如分子式(II)所述的培美曲噻胺盐化合物，
其中A为无机氨或有机胺。在这种培美曲噻胺盐化合物中，所述的有机胺包括烷基碳原子数在4以下的伯胺、仲胺、叔氨，苯环带有或不带有取代基的芳胺，以及含有羧基、羟基或多羟基的有机胺类。所述的无机氨为氨、有机胺包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、葡甲胺，胺基葡萄糖。
本发明还披露一种培美曲噻胺盐的制备方法，其特征在于该方法包括在溶剂中培美曲噻与无机氨或有机胺反应。在该方法中无机氨为氨水，有机胺包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、葡甲胺，胺基葡萄糖。
由此可见，本发明的二价金属盐包括钙盐、镁盐、胺盐包括氨盐及有机胺盐。有机胺包括烷基碳原子数在4以下的伯胺、仲胺、叔氨，苯环带有或不带有取代基的芳胺，以及常用的含有羧基、羟基或多羟基的有机胺类；优选为二甲胺、二乙胺、三乙胺，氨基葡萄糖、葡甲胺等，其制备方法是将培美曲噻在溶剂与氧化钙、氧化镁、氯化钙、氯化镁、氨水、二甲胺、二乙胺、三乙胺、葡甲胺、氨基葡萄糖等反应。使用的处理方法有现有技术公知的析晶、浓缩、冷冻干燥等方法。
本发明所述的盐所产生的技术效果是：通过对培美曲塞与部分二价金属离子及无机氨和较大范围的有机胺类的成盐研究，发现了一部分具有较好水溶性的培美曲塞盐类化合物，有的溶解度甚至超过其钠盐，如葡甲胺、氨基葡萄糖盐等。本发明为培美曲塞的剂型研究提供了更多的选择范围。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。
实施例1：培美曲噻钙
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻2.00g(4.68mmol)，加入去离子水30ml，氧化钙0.268g(4.79mmol)，水浴加热搅拌反应1小时，冷却，搅拌反应30分钟，过滤，用去离子水10ml洗涤，真空干燥，得1.982g，收率91.0％。
实施例2：培美曲噻钙
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻钠2.00g(4.24mmol)，加入去离子水30ml，搅拌溶解澄清，搅拌下滴加无水氯化钙0.470g(4.24mmol)的水溶液(4ml)，析出沉淀，搅拌反应10分钟，过滤，用去离子水10ml洗涤，真空干燥，得1.803g，收率91.3％.
实施例3：培美曲噻镁
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻2.00g(4.68mmol)，加入去离子水30ml，再加入氧化镁0.190g(4.71mmol)，70-80℃热水浴搅拌反应30分钟，过滤，滤液减压浓缩析出固体，至大部分产物析出，过滤，真空干燥，得1.89g，收率81.8％。
实施例4：培美曲噻镁
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻钠2.00g(4.24mmol)，加入去离子水15ml，搅拌溶解澄清，搅拌下滴加六水合氯化镁0.862g(4.24mmol)，析出沉淀，搅拌反应10分钟，过滤，冰水洗涤，真空干燥，得1.52g，收率72.6％。
实施例5：培美曲噻铵
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻酸2.00g(4.68mmol)，加入去离子水30ml，再滴加氨水0.5ml，搅拌溶解，减压浓缩至干，加去离子水10ml，加热溶解，冰水浴冷却下搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，真空干燥，得固体产物1.59g，收率76.4％。
实施例6：培美曲噻葡甲胺盐
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻2.00g(4.68mmol)，加入去离子水10ml，再加入葡甲胺0.914g(4.68mmol)，搅拌溶解，减压浓缩至干，真空干燥，得固体产物2.93g，收率100％。
实施例7：培美曲噻葡甲胺盐
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻2.00g(4.68mmol)，加入去离子水10ml，再加入葡甲胺0.914g(4.68mmol)，搅拌溶解，冷冻干燥，得得冻干粉2.92g，收率100％。
实施例8：培美曲噻胺基葡萄糖盐
在100ml反应瓶中，投入培美曲噻2.00g(4.68mmol)，加入去离子水10ml，再加入胺基葡萄糖0.854g(4.68mmol)，搅拌溶解，减压浓缩至干，真空干燥，得固体产物2.863g，收率100％。
实施例9：培美曲噻胺基葡萄糖盐
按照实施例8的步骤进行操作，成盐后冷冻干燥，得冻干粉2.860g，收率100％。
实施例10：培美曲噻葡甲胺盐粉针剂的制备
培美曲噻葡甲胺盐       10g
右旋糖酐               40g
培美曲噻葡甲胺成盐     10g
加适量注射用水溶解，右旋糖酐40g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，轧盖，即可。
实施例11：培美曲噻葡甲胺盐片剂的制备
培美曲噻葡甲胺成盐    10g
淀粉                  100g
淀粉浆(8％)           适量
硬脂酸镁              0.4g
将培美曲噻葡甲胺盐淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软件，用14目尼龙筛制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸镁，经10-12目铁丝筛整粒，混匀，用12mm冲模压片。
实施例12：培美曲噻葡甲胺盐颗粒剂的制备
培美曲噻葡甲胺盐             10g
可溶淀粉                     80g
糖粉                         20g
香精                         适量
将培美曲噻葡甲胺盐溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例13：培美曲噻葡甲胺盐胶囊剂的制备
培美曲噻葡甲胺盐          10g          微晶纤维素      40g
乳糖                      60g          羟甲基淀粉钠    4g
硬脂酸镁                  1g           微粉硅胶        1g
淀粉浆                    适量
培美曲噻葡甲胺盐，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过筛，并混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。
实施例14：培美曲噻葡甲胺盐口服液的制备
培美曲噻葡甲胺成盐         10g
糖精                       0.5g
香精                       0.1g
注射用水                   1000ml
将培美曲噻葡甲胺盐、糖精、香精分别溶于注射用水后，混和，稀释至1000ml，分装，即得。

Claims (9)

1、一种如分子式(I)所述的培美曲噻金属离子盐化合物，
Figure A031380560002C1
其中M2+是二价金属离子。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于M2+为Ca2+或Mg2+。
3、一种培美曲噻二价金属离子盐的制备方法，其特征在于该方法包括在溶剂中培美曲噻或其钠盐与二价金属离子的氧化物或其氯化物反应。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于二价金属离子氧化物为CaO或MgO，氯化物为CaCl2或MgCl2。
5、一种如分子式(II)培美曲噻胺盐化合物，
Figure A031380560002C2
其中A为无机氨或有机胺。
6、根据权利要求5的培美曲噻胺盐化合物，其特征在于所述的有机胺包括烷基碳原子数在4以下的伯胺、仲胺、叔氨，苯环带有或不带有取代基的芳胺，以及含有羧基、羟基或多羟基的有机胺类。
7、根据权利要求6的培美曲噻胺盐化合物，其特征在于所述的无机氨为氨、有机胺包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、葡甲胺，胺基葡萄糖。
8、一种培美曲噻胺盐的制备方法，其特征在于该方法包括在溶剂中培美曲噻与无机氨或有机胺反应。
9、根据权利要求8的方法，其特征在于无机氨为氨水，有机胺包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、葡甲胺，胺基葡萄糖。
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