CN1546020A - 塞克硝唑阴道泡腾片及其生产方法 - Google Patents

Abstract

塞克硝唑阴道泡腾片及其生产方法，属于西药制剂技术领域。含有活性成分塞克硝唑及泡腾片剂辅料，其中塞克硝唑占其总重量的25－60％。其生产方法包括粉碎、按配方称量、粘合剂制软材、造粒、干燥、混合、压片等工艺步骤。该塞克硝唑阴道泡腾片可大大提高用药的专一性，相对其它治疗同类病的药物疗效具有很大提高，与同类药物的口服药、注射液相比，其药效也得到最大限度的发挥，提高了局部抗菌消炎效果。所采用的崩解剂，在阴道吸水后迅速发泡崩解，放出大量二氧化碳气泡，特别是在阴道的微生理环境内，产生微细而持久的气泡可有效地扩大药物的接触面积，包括子宫颈等感染菌可到之处，提高局部用药的浓度，充分发挥药物的抗菌消炎的作用。

Description

塞克硝唑阴道泡腾片及其生产方法

                          技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种塞克硝唑阴道泡腾片及其生产方法。

                          背景技术

早在50年代就发现5-硝基咪唑类药物具有抗原虫、抗菌活性，并成功地应用于临床治疗滴虫、阿米巴等原虫和多种厌氧的革兰氏阳性和阴性细菌感染。塞克硝唑属于5-硝基咪唑类衍生物，其化学名称为：1-(2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑半水合物。临床上塞克硝唑主要用于治疗多种厌氧的革兰氏阳性和阴性细菌和原虫引起的感染，尤其是阴道毛滴虫、溶组织阿米巴、兰氏贾第鞭毛虫等疾病。对阴道毛滴虫病和细菌性阴道疾病、肠内、肠外阿米巴疾病，贾第虫病引起的腹泻等疾病均具有较好的疗效。塞克硝唑于80年代由法国罗纳普朗克制药公司首先研制开发成功，该药抗滴虫、抗阿米巴原虫及抗菌疗效显著，临床研究表明：用金黄色地鼠感染阿米巴造成肝及肠阿米巴病，塞克硝唑抗阿米巴作用优于替硝唑和甲硝唑；其抗厌氧菌脆弱类杆菌作用强于替硝唑和奥硝唑。尤其重要的特点是塞克硝唑具有一个较长的消除半衰期(t_1/2β17-29小时)，在同类药物中作用时间较长，且不良反应小。在临床治疗阴道滴虫病时，一次性给予塞克硝唑2g，其治愈率达80-100％，疗效与多次使用甲硝唑或替硝唑治疗作用相似。虽然国内刚开始进行塞克硝唑药物的开发研究，但其作用机理和药理作用已为现有公知技术，主要剂型有片剂、胶囊及颗粒剂，其临床适用的疾病比较广泛，治疗效果也优于同类5-硝基咪唑类药物。目前世界上尚未见有专用于阴道疾病的塞克硝唑泡腾片剂的技术报道和产品问世。

                          发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效好、副作用低、使用安全，有利于提高用药专一性且能更佳地发挥药物疗效的塞克硝唑阴道泡腾片及其生产方法的技术方案。

塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于该泡腾片含有活性成分塞克硝唑及泡腾片剂辅料，其中塞克硝唑占其总重量的25-60％。本专利申请涉及的含量均为重量百分含量。

所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于所述的泡腾片剂辅料为：药用崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、填充剂。所述的崩解剂为酒石酸、硼酸、柠檬酸、富马酸、碳酸氢钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或一种以上；所述的粘合剂为吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙甲纤维素中的一种或一种以上的乙醇溶液，其粘合剂中有效成分的含量占粘合剂总重量的10-20％，优选15-20％；所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或乙醇；所述的润湿剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或一种以上；所述的填充剂为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇中的一种或一种以上。

所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于塞克硝唑占其总重量的30-55％；所述的崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂占其总重量的比例分别为：12-30％、12-25％、0.2-1％、0.2-1％，余量为填充剂。

所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于塞克硝唑占其总重量的40-50％；所述的崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂占其总重量的比例分别为：15-25％、15-20％、0.5-1％、0.5-1％，余量为填充剂。

上述塞克硝唑阴道泡腾片的生产方法，包括以下工艺步骤：

(a)将塞克硝唑、泡腾片剂辅料分别粉碎，过100目筛备用；

(b)按配比量称取塞克硝唑、泡腾片剂辅料；

(c)将泡腾片剂辅料：吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙甲纤维素中的一种或一种以上溶于无水乙醇中，混合均匀，制成粘合剂，其中粘合剂有效成分的含量占粘合剂总重量的10-20％，优选15-20％；

(d)将塞克硝唑与泡腾片剂辅料：药用崩解剂、填充剂混匀，过60目筛，用粘合剂制软材，20目制粒，50-55℃烘烤1-3小时；

(e)用20目筛整粒，加入其余的泡腾片剂辅料，混合均匀，压片制得。

本发明的塞克硝唑阴道泡腾片采用活性组分塞克硝唑与泡腾片剂辅料的合理配伍，可大大提高用药的专一性，相对其它治疗同类病的药物疗效具有很大提高，与同类药物的口服药、注射液相比，其药效也得到最大限度的发挥，提高了局部抗菌消炎效果。所采用的崩解剂，在阴道吸水后迅速发泡崩解，放出大量二氧化碳气泡，特别是在阴道的微量生理环境内，产生微细而持久的气泡可有效地扩大药物的接触面积，包括子宫颈等感染菌可到之处，提高局部用药的浓度，充分发挥药物的抗菌消炎的作用。

                        具体实施方式

组方1：塞克硝唑500克、酒石酸50-150克、碳酸氢钠80-120克、微晶纤维素45-60克、低取代羟丙基纤维素15-25克、硬脂酸镁8-12克、吐温80 15-20克、聚乙烯吡咯烷酮1-5克，吐温80、聚乙烯吡咯烷酮用150ml无水乙醇溶解。

组方2：塞克硝唑500克、酒石酸100克、碳酸氢钠100克、微晶纤维素50克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、吐温80 18克、聚乙烯吡咯烷酮3克，吐温80、聚乙烯吡咯烷酮用150ml无水乙醇溶解。

组方3：塞克硝唑500克、酒石酸140克、碳酸氢钠120克、微晶纤维素50克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、吐温80 12克、聚乙烯吡咯烷酮2克，吐温80、聚乙烯吡咯烷酮用150ml无水乙醇溶解。

组方4：塞克硝唑500克、酒石酸150克、碳酸氢钠120克、十二烷基硫酸钠10克、低取代羟丙基纤维素20克、硬脂酸镁10克、吐温80 12克、聚乙烯吡咯烷酮5克，吐温80、聚乙烯吡咯烷酮用150ml无水乙醇溶解。

按以上组方，具体生产方法如前所述。

塞克硝唑阴道泡腾片的刺激性实验：单次和多次给药刺激性实验

受试药物：塞克硝唑阴道泡腾片，每片500mg；动物：白毛家兔，雌性，体重2-2.5kg；给药方式和给药量：向家兔阴道给药，每次按家兔体重250mg/kg给药；评分标准：见表1。

               表1是局部粘膜刺激反应分级标准

        形态改变                                    分级评分

(1)无改变或无明显改变                                  0

(2)轻度充血，少量分泌物                                1

(3)中度充血，分泌物较多                                2

(4)重度瘀血，水肿，分泌物很多，粘膜变性                3

注：平均分值在0-0.4，为无刺激性；平均分值在0.41-1.5，为轻度刺激性；平均分值在1.51-2.5，为中度刺激性；平均分值在＞2.5，为重度刺激性。

测试结果与结论：单次给药刺激性实验结果：单次给药停药后24小时各组家兔阴道口无异常分泌物，全身一般状况(食欲、精神、大小便等)未见异常；单次给药停药后24小时的阴道粘膜肉眼观察，各组阴道未见异常分泌物、出血、水肿、溃疡、糜烂坏死。评分结果见表2。

               表2单次给药刺激性试验反应评分结果

       组别                     动物号           平均分

                      1    2    3   4     5    6

空白对照组            0    0    0    0    0    0    0

塞克硝唑阴道泡腾片    0    0    0    0    0    0    0

结论：塞克硝唑阴道泡腾片单次给药对阴道粘膜属于无刺激性。

多次给药刺激性实验结果：各组家兔全身一般状况未见异常，连续给药1周停药后24小时的阴道粘膜肉眼观察：空白对照组组家兔未见异常；塞克硝唑阴道泡腾片组家兔阴道第3天至第7天家兔阴道有少量白色分泌物，但未见出血、水肿、溃疡、糜烂、坏死及异常分泌物。评分结果见表2。

            表2多次次给药刺激性试验反应评分结果

      组别                     动物号               平均分

                        7    8    9    10   11   12

空白对照组              0    0    0    0    0    0    0

塞克硝唑阴道泡腾片      1    2    1    1    1    2    1.3

结论：塞克硝唑阴道泡腾片多次给药对阴道粘膜属轻度刺激性，推测与给药后机械性擦伤有关。

塞克硝唑阴道泡腾片药效学及临床研究试验资料：塞克硝唑阴道泡腾片外用用于治疗阴道毛滴虫、阴道兰氏贾第鞭毛虫和其它阴道敏感兼性及厌氧细菌引起的感染。采用塞克硝唑阴道泡腾片给予500mg，阴道给药，每日一次，连用一周。此外，结合口服塞克硝唑治疗，疗效倍增，将塞克硝唑一次性给予2g口服单剂量治疗结合塞克硝唑阴道泡腾片外用治疗效果更好，基本可以治愈敏感细菌引起的阴道炎症。

1.阴道滴虫病的治疗：塞克硝唑治疗阴道滴虫感染的效果与剂量成正比，一次性单剂量2g塞克硝唑给予治疗，2-3天发现可治愈92.6-95.6％的病人，20天后观察，100％的病人可获得根治；经临床治疗研究证实，一组病人给予塞克硝唑500mg/日治疗4天，使塞克硝唑使用总量达2g，其治愈率为97.5％；另一组一次性单剂量给予塞克硝唑2g治疗，其治愈率达100％；在观察5天后，其疗效未见到有明显差异。经临床治疗研究还证实，早晨与晚上用药，疗效不变，但是，在这个实验里还发现，晚上用药比早晨用药似乎更容易产生药物耐受性。

将塞克硝唑经口服和阴道两个途径给药进行对比研究发现，单独一次性口服塞克硝唑2g与每天一次500mg经阴道给药共计5天，其疗效较同时口服与阴道外用给药疗效为差。

2.细菌性阴道炎的治疗：细菌性阴道炎疾病通常特性是以多种微生物混合感染，如以阴道贾第鞭毛虫、厌氧菌群的数量增加为特征的。细菌性阴道感染的发生率通常在5-45％左右，以被研究的不同女性群体而定。临床上通常首先见到白色、恶臭的阴道排泄物，虽然有许多病人可能是无症状的，所有纳入塞克硝唑试验的病人均具有实验室诊断，细菌性阴道疾病的诊断包括阴道分泌物的PH值大于4.5，炎性细胞的存在等。纳入随机双盲试验的细菌性阴道炎妇女接受塞克硝2g单剂量治疗，临床症状及体征好转率为90.8％(n＝65)，替硝唑2g单剂量治疗后，其临床症状及体征好转率为87.5％(n＝64)。微生物学治愈率分别为：塞克硝唑81.5％，替硝唑78.5％，其判断标准以阴道分泌物培养转阴为主。

在另一项随机治疗细菌性阴道炎的双盲试验中，塞克硝唑单剂量2g(n＝146)治疗细菌性阴道炎的疗效比甲硝唑800mg/日使用7天(n＝147)更好，采用塞克硝唑治疗的临床治愈率为73％，采用甲硝唑治疗的临床治愈率为58％，差异显著(P＜0.01)。

Claims (6)

1.塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于含有活性成分塞克硝唑及泡腾片剂辅料，其中塞克硝唑占其总重量的25-60％。

2.如权利要求1所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于所述的泡腾片剂辅料为：药用崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、填充剂；

所述的崩解剂为酒石酸、硼酸、柠檬酸、富马酸、碳酸氢钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或一种以上；

所述的粘合剂为吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙甲纤维素中的一种或一种以上的乙醇溶液；

所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或乙醇；

所述的润湿剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或一种以上；

所述的填充剂为淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇中的一种或一种以上。

3.如权利要求1所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于塞克硝唑占其总重量的30-55％；所述的崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂占其总重量的比例分别为：12-30％、12-25％、0.2-1％、0.2-1％，余量为填充剂。

4.如权利要求1所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于塞克硝唑占其总重量的40-50％；所述的崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂占其总重量的比例分别为：15-25％、15-20％、0.5-1％、0.5-1％，余量为填充剂。

5.如权利要求2所述的塞克硝唑阴道泡腾片，其特征在于粘合剂中有效成分的含量占粘合剂总重量的10-20％，优选15-20％。

6.一种如权利要求1-4所述的塞克硝唑阴道泡腾片的生产方法，包括以下工艺步骤：

(a)将塞克硝唑、泡腾片剂辅料分别粉碎，过100目筛备用；

(b)按配比量称取塞克硝唑、泡腾片剂辅料；

(c)将泡腾片剂辅料：吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、低粘度羟丙甲纤维素中的一种或一种以上溶于无水乙醇中，混合均匀，制成粘合剂，其中粘合剂有效成分的含量占粘合剂总重量的10-20％，优选15-20％；

(d)将塞克硝唑与泡腾片剂辅料：药用崩解剂、填充剂混匀，过60目筛，用粘合剂制软材，用20目筛制粒，50-55℃烘烤1-3小时；

(e)用20目筛整粒，加入其余的泡腾片剂辅料，混合均匀，压片制得。