CN1539425A - 西洋参茎叶总皂苷在制备治疗心肌炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及西洋参茎叶总皂苷在制备治疗心肌炎的药物中的应用,属于中药有效成分的医药用途领域。本项发明的目的就是应用西洋参茎叶总皂苷制备治疗心肌炎的药物,制成的药物不仅能改善心肌代谢、营养心肌、保护心脏细胞提高心肌的抗病能力,而且能直接杀伤病毒,减轻病毒对心肌的损伤,起到抗病毒及整体调节相结合的作用效果,减轻西药长期应用对人体产生的副作用,使其成为理想的用于治疗心肌炎的药物。也可制成含有西洋参茎叶总皂苷的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于中药有效成份的医药用途领域。
背景技术
心肌炎是指心肌局限性或弥漫性的急性或慢性炎症病变,可分为感染性和非感染性两大类。感染性心肌炎可由病毒、细菌、螺旋体、立克次体、霉菌、原虫、蠕虫所引起,非感染性心肌炎则包括过敏或变态反应性心肌炎,如风湿病以及理化因素或药物所致的心肌炎等。心肌炎的症状轻重不一,病情严重程度不等。轻者可无自觉症状;严重者可表现为猝死、严重心律失常、心源性休克或心力衰竭,导致急性期死亡;也可表现为各种心律失常、心包炎或急性心肌梗塞等。病毒性心肌炎是临床上最常见、发病人数最多的一类心肌炎,具有流行性,现在较10年前发病率上升了10倍以上,成为我国最常见的心肌病,多发生于人群中病毒感染流行之时,在病毒感染流行期约有5%的病人引起病毒性心肌炎。近年来,对病毒性心肌炎的认识不断加深。可引起心肌炎的病毒很多,如:柯萨奇病毒、腺病毒、流感病毒等等,其中尤以柯萨奇B组病毒引起的心肌炎最多见,因为心肌对此病毒表现特别敏感,心肌膜对该病毒有特殊的亲和力。病人感染柯萨奇病毒后,约有5%的累及心脏。心脏各处的心肌细胞皆可发生灶性坏死;坏死灶中伴有炎性细胞浸润,主要是单核细胞,有时也有中性粒细胞,有时炎细胞反应不明显。坏死灶最终为纤维化取代,且儿童病毒性心肌炎临床表现较成人严重。病毒性心肌炎至今无特效治疗,现代医学一般都是采用对症及支持疗法。主要为减轻心脏负担、注意休息和营养;同时针对出现的心力衰竭、心律失常等症状进行对症治疗,并营养心肌、改善心肌代谢,有时应用肾上腺皮质激素。病毒性心肌炎急性期过后,常常需要很长时间的恢复期的治疗,少则半年,有的甚至1-2年,或更长一段时间。近年来研究发现,利用中西医结合方法治疗病毒性心肌炎受到令人满意的效果。因此,中药对于病毒性心肌炎在症状控制、心功能的改善,心肌的恢复及整个机体功能的调节方面得到了广大患者的认可。
西洋参(Panax quinquefolium Linn.)系五加科人参属植物。西洋参是珍贵药材,本发明所述的西洋参茎叶总皂苷是通过下面方法获得的:以西洋参茎、叶为原料,通过水煎液过D型大孔树脂柱,再以30~95%的乙醇洗脱液获得,其中含有R0、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2、F2、RA0、F11等多种有效成分。
发明内容
本项发明的目的就是应用西洋参茎叶总皂苷制备治疗心肌炎的药物,制成的药物不仅能改善心肌代谢、营养心肌、保护心脏细胞提高心肌的抗病能力,而且能直接杀伤病毒,减轻病毒对心肌的损伤,起到抗病毒及整体调节相结合的作用效果,减轻西药长期应用对人体产生的副作用,使其成为理想的用于治疗心肌炎的药物。也可制成含有西洋参茎叶总皂苷的药物组合物,这种药物组合物可以是一种或多种天然或化学合成的活性成分,也可以是一种或多种中药材或其有效组分与西洋参茎叶总皂苷组成的药物组合物。
当本发明用于制备治疗心肌炎的药物时,其口服或非口服给药均是安全的。在口服情况下,其可以是任何常规形式给药,如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、舌下含片、喷雾剂等;当该药物非口服给药时,可采用任何常规形式,如栓剂、注射剂:如静脉注射、肌肉注射、软膏剂、吸入剂等。
本发明制备治疗心肌炎的药物是由有效部位或多种有效成分单体与固体或液体的赋形剂一起构成的,这里使用的固体或液体的赋形剂在本领域是众所周知的,下面举几个具体例子,固体制剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氧化镁、硬脂酸镁,碳酸氢钠、干燥酵母等;液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等;软膏剂的赋形剂可以使用脂油,含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂腊、木腊、液体石腊、树脂、高级腊等组合成的疏水剂或亲水剂。
有效物质的剂量可以根据服用方式,病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变,口服量为:20-1000mg/次·人,每日三次服用:注射剂用量为10~1000mg/人,每日一次。
其治疗效果是通过西洋参茎叶总皂苷对柯萨奇病毒的抑制作用,减轻心律失常、增加抗心肌病变能力、改善血液循环、保护心肌细胞免受损伤等作用来实现的。剂量为7.5-140mg/kg,连续给药5-10天。
本发明可通过下面的实验例进一步说明。
实验例1:对病毒致细胞病变保护作用
(1)实验材料
药物:西洋参茎叶总皂苷,阳性对照药为黄芪。
细胞株:宫颈癌细胞Hela
病毒株:柯萨奇病毒B3株(CVB3)柯萨奇病毒B4株(CVB4)、柯萨奇病毒A16(CVA16)、肠道病毒E71株。
(2)试验方法与结果
在细胞上分别加入10-1-10-6不同浓度的4种病毒液,吸附1h后洗去病毒液,加入无毒界限药液,每一病毒稀释度各加3复孔,同时设病毒对照、细胞对照、阳性药物对照组。置37℃CO2培养箱内培养,每天在倒置显微镜下观察病变,连续4d,记录各孔病变情况。结果见表1。
表1 对病毒致细胞病变作用
病毒株 黄芪 西洋参茎叶总皂苷 细胞对照 病毒对照
6.25g/L 1.562g/L
CVA16 ± ± - ++++
肠道病毒E71 + - - ++++
CVB3 ± + - ++++
CVB4 + ± - ++++
注:-示无细胞病变;±示有延缓细胞病变作用;+示1/4以下的细胞病变;++示1/4-1/2的细胞有病变;+++示1/2-3/4的细胞有病变;++++示3/4以上的细胞有病变。
表中结果表明,西洋参茎叶总皂苷能明显的抑制柯萨奇病毒B4及柯萨奇病毒A16,对柯萨奇病毒B3的作用略弱,对肠道病毒E71无抑制作用。
实验例2:对小鼠病毒性心肌炎的影响
(1)试验材料
动物:Swiss小鼠,雌雄各半,3-4周龄,16-18g,由吉林大学白求恩医学部实验动物中心提供。
药物:西洋参茎叶总皂苷,阳性对照药为黄芪。
(2)试验方法与结果
将小鼠经腹腔接种含104TCID50CVB3液0.2ml,1h后,灌胃给药,连续给药两周。模型对照组小鼠接种相同剂量的病毒,每日给相同剂量的生理盐水灌胃,连续两周。末次给药后,摘眼球取血,分离血清测定心肌三酶谷草转氨酶AST、磷酸肌酸激酶CK、乳酸脱氢酶LDH。结果见表2。
表2 对小鼠病毒性心肌炎心肌三酶的影响(
X±s)
组别 剂量 动 AST(U/L) CK(U/L) LDH(U/L)
物
病毒对照 10 499.13±126.44 3215.0±1610.99 2367.75±179.84
正常对照 10 203.3±56.34* 892.14±526.04* 1707±164.52
西洋参茎叶总皂苷 75mg/kg 10 289.38±47.42* 784.78±306.92** 1855.25±108.92*
38mg/kg 10 205.89±41.1* 245.89±142.10** 1687.63±124.95**
19mg/kg 10 321.5±86.42* 791.63±447.37** 1963.50±116.80*
黄芪 13g/kg 10 271.17±138.36 632.85±564.11** 1697.17±171.62
注:与病毒对照组比*p<0.05,**p<0.01
表2中结果表明,西洋参茎叶总皂苷能明显的降低心肌炎模型动物血中心肌三酶,具有治疗病毒性心肌炎的作用。
实验例3:对氯化钡致大鼠心律失常的影响
(1)试验材料
药物:西洋参茎叶总皂苷;试验用阳性药舒心素胶囊,批号:941102。由吉林省集安制药厂提供。氯化钡,由开原化学试剂厂生产。
动物:wistar大鼠,体重200-250g,购自吉林省中医中药研究院动物室。
(2)试验方法与结果
取45只大鼠,随机分为五组:模型组,舒心素胶囊140mg/kg剂量给药组,西洋参茎叶总皂苷140、70、35mg/kg剂量组。每日灌胃给药两次,连续给药五天,末次给药后1小时,于大鼠腹腔注射水合氯醛300mg/kg麻醉,测定正常II导联心电图。然后舌下静脉注射氯化钡4mg/kg,观察心电图变化。记录20分钟内心电图恢复正常的动物数及心律失常持续时间。结果见表3。
表3 对氯化钡致大鼠心律失常的影响
组别 动物 20分钟内心电图恢复 心律失常持续时
数(只) 正常百分率(%)(X2) 间(min)(
X±s)
模型对照组 8 12.5 18.7±3.54
舒心素胶囊 140mg/kg 6 50.0 17.5±2.74
西洋参茎叶总皂苷 140mg/kg 9 66.7* 13.1±6.49*
70mg/kg 9 44.4 16.4±6.13
35mg/kg 9 22.2 16.7±5.59
注:与模型对照组比*p<0.05
结果表明,大鼠静脉注射氯化钡后立即出现心动过速,室性早搏等心律失常心电图,服用西洋参茎叶总皂苷的动物可使心律失常症状得到缓解,20分钟内恢复正常的动物数明显增加,并缩短了心律失常的持续时间。
实验例4:对异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血的影响
(1)试验材料
动物:wistar大鼠,体重200-250g,购自吉林中医中药研究院动物室。
药物:西洋参茎叶总皂苷;生脉注射液,由华西医科大学制药厂生产,批号:970403。盐酸异丙肾上腺素Iso注射液:由上海禾丰制药有限公司生产,批号:951002。
(2)试验方法与结果
取58只大鼠,随机分为六组:空白对照组,缺血模型组,生脉注射液4.5ml/kg剂量给药组,西洋参茎叶总皂苷20、10、5mg/kg三个剂量组。每日一次,连续静脉注射给药三天。末次给药后30分钟,除空白对照组外,其余动物均皮下注射Iso 8mg/kg,24小时后再给药一次。末次给药前30分钟再皮下注射一次Iso 2mg/kg,末次给药后15分钟将动物以水合氯醛300mg/kg麻醉。腹静脉采血,分离血清,测定CK、AST、LDH活性;然后将动物断头处死,迅速取出心脏,取心尖部分,于10%福尔马林固定,作病理检查;另取心室肌组织,于0-4℃匀浆,测定其中SOD活性和MDA含量。结果见表4、5、6。
表4 对异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心肌三酶的影响(
X±s)
组别 动物数 AST CK LDH
(只) (U/L) (U/L) (U/L)
空白对照组 8 97.5±12.97 245.3±124.54 540.9±313.73
模型组 10 172.1±58.89** 696.4±425.85* 695.7±302.15
生脉注射液 10 118.7±33.29# 291.9±98.39## 663.3±201.62
西洋参茎叶总皂苷 20mg/kg 10 115.8±27.93# 226.4±171.79## 331.7±180.73##
10mg/kg 10 114.7±16.42## 201.7±73.71## 417.4±173.71#
5mg/kg 10 170.6±40.34 600.7±510.99 544.1±211.46
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
与模型组比较:#P<0.05,##P<0.01,##P<0.001
以下表5、表6同表4
由结果可见,动物出现心肌缺血后血清中心肌三酶明显升高,特别是CK和AST明显高于空白对照组。注射西洋参茎叶总皂苷和生脉注射液可明显抑制CK和AST的升高,西洋参皂苷亦能降低LDH的活性,表现出明显的抗心肌缺血作用。
表5 对异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心肌中SOD活性和MDA含量的影响(
X±s)
组别 动物数(只) SOD(U/g组织) MDA(nmol/g组织)
空白对照组 8 100.0±24.71 9.4±0.71
模型组 10 59.3±27.27** 12.3±3.69*
生脉注射液 10 80.8±24.82 6.8±0.87###
西洋参茎叶总皂苷 20mg/kg 10 90.0±13.66## 6.4±0.74###
10mg/kg 10 90.2±23.75# 7.1±1.00###
5mg/kg 10 81.4±26.49 7.4±0.82###
表6 西洋参茎叶总皂苷对异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠心肌病理改变的影响
组别 动物数 0级 1级 2级 3级
(只)
空白对照组 8 8 0 0 0
模型组 10 0 0 3 7
生脉注射液 10 0 0 5 5
西洋参茎叶总皂苷 20mg/kg 10 0 4 6 0
10mg/kg 10 0 4 6 0
5mg/kg 10 0 2 5 3
由结果可见,西洋参茎叶总皂苷可明显增强心肌组织中SOD的活性,降低MDA的含量;减轻心肌组织的病变程度,抑制心肌坏死的发生。
实验例5:对血液流变性的影响
(1)试验材料
动物:wistar大鼠,体重200-250g,购自吉林省中医中药研究院动物室。
药物:西洋参茎叶总皂苷;血塞通注射液,由昆明制药股份有限公司生产,批号:980651-12。盐酸肾上腺素Adr注射液由广州明兴制药厂出品,批号:961212-1。
(2)试验方法与结果
取54只大鼠,随机分为六组:空白对照组,血瘀模型组,血塞通注射液40mg/kg剂量给药组,西洋参茎叶总皂苷30、15、7.5mg/kg三个剂量组。每日腹腔注射给药一次,连续四天。第一天给药后0.5h空白对照组外,其余动物均皮下注射0.1%的Adr 0.1ml/只,0.5h后将动物置于1.5℃水中冰浴5min,24小时后重复一次,再隔24小时,即第三天给药后0.5h再注射一次Adr,但不进行冰浴。末次给药后0.5h于动物腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg,将动物麻醉,于腹静脉采血,置血液血浆粘度计上测定全血比粘度(高切值、低切值)、血浆粘度、血沉及红细胞压积。结果见表。
表7 对血瘀大鼠血液流变性的影响(
X±s)
组别 动 全血比粘度(S) 血浆比粘度 血沉 红细胞压积
物 (S) (mm/h) (%)
数 高切 低切
只
空白对照组 9 5.15±0.546 6.49±1.140 1.62±0.066 0.94±0.726 36.11±1.764
血瘀模型组 9 6.47±1.099** 9.03±1.733** 1.67±0.085 1.33±0.500 40.56±2.920***
血塞通注射液 40mg/kg 9 5.31±1.363 6.83±1.441# 1.84±0.123 1.56±0.882 37.89±2.849
西洋参茎叶总皂苷 30mg/kg 9 5.17±1.009# 6.77±1.563# 1.69±0.155 1.33±0.500 38.00±2.626
15mg/kg 9 5.57±1.216 7.41±2.233 1.64±0.062 1.11±0.601 38.60±3.046
7.5mg/kg 9 5.69±1.008 7.67±2.082 1.69±0.064 1.22±0.667 37.60±2.963
注:与空白对照组比**p<0.01;与模型组比*p<0.05
表7结果可见,动物出现血瘀症状后,表现为血液粘度增高,血流变指标发生异常改变。而动物注射西洋参茎叶总皂苷后,全血比粘度降低,流变异常指标得到改善。
实验例6:毒性
(1)急性毒性 因限于西洋参茎叶总皂苷给药体积及给药浓度,未能测出小鼠灌胃给药的LD50,而测出其一日内灌胃的最大给药量为30g/kg,西洋参茎叶总皂苷给小鼠静脉注射的LD50及95%的可信限为352.5±17.555mg/kg。
(2)长期毒性 西洋参茎叶总皂苷以1.5g-0.75g/kg剂量给大鼠灌胃,以2.0、1.0g/kg剂量给犬口服,连续60天,血液学及血液生化学各项检查结果均未发现有异常反应。给药组与空白对照组之间各组数据均无显著性差异;其主要脏器也未见药物引起的明显的病理改变。
上述结果证明西洋参茎叶总皂苷及其药物组合物均具有明显的抗柯萨奇病毒等多种病毒的作用,同时西洋参茎叶总皂苷亦能抑制心律失常的发生,抑制心肌梗塞的发生,改善心肌组织病变,改善血瘀动物的血液流变性等作用。这为临床上西洋参单独应用及组方应用治疗病毒性心肌炎提供了理论依据。
具体实施方式
实施例1:
胶囊剂:西洋参茎叶总皂苷180g,淀粉20g,混匀,装入2号胶囊,制成1000粒,规格:0.2g/粒。成人口服,1粒/次,一日三次,一个月为一疗程。
实施例2:
注射剂:西洋参茎叶总皂苷200g,加水7000ml溶解,灭菌,干燥,无菌密封,制成1000支,规格:200mg/支。成人静脉滴注给药,1支/次,溶于250ml生理盐水中,一日一次,15天为一疗程。
实施例3
片剂:西洋参茎叶总皂苷180g,淀粉20g混匀,制成1000片,规格:0.2g/片;成人口服,1片/次,一日5次,一个月一个疗程。
Claims (3)
1、西洋参茎叶总皂苷在制备治疗心肌炎的药物中的应用。
2、含有如权利要求1所述的西洋参茎叶总皂苷的药物组合物在制备治疗心肌炎的药物中的应用。
3、根据权利要求2所述的含有西洋参茎叶总皂苷的药物组合物,该组合物可以是一种或多种天然或合成的化学成份,也可以是一种或多种中药材或其有效组分。
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