CN1245172C - 党参黄芪组合物在制备治疗缺血性心脏病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种党参黄芪组合物在缺血性心脏病中的用途。本发明的党参黄芪组合物在治疗心肌缺血、心肌梗塞、心肌缺氧、由缺血再灌注所致的心肌缺氧、心肌梗塞以及在治疗血栓形成、降低血液粘度中都有作用。本发明还涉及所述的党参黄芪组合物在降低血小板聚集方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种党参黄芪组合物在缺血性心脏病中的应用。具体而言，本发明涉及党参黄芪组合物在治疗心肌缺血、心肌缺氧、心肌梗塞的应用。本发明还涉及所述的党参黄芪组合物在治疗由血小板聚集引起的疾病如血栓形成等方面的用途。
背景技术
冠心病心绞痛是一种由心肌暂时缺血缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。心绞痛常发生于劳力、情绪激动或其它因素使心肌耗氧量增加时，疼痛常可放射至左肩、颈咽或下颌部，休息或含硝酸甘油几分钟内缓解。另外，研究报道指出，血液粘稠度增加也是促进缺血性心脏病发作的因素之一。
缺血性心脏病药物治疗的目的为终止和预防心绞痛发作。药物治疗的作用机理主要为：(1)增加心肌血流量；(2)减低心肌耗氧量；以及(3)降低血液粘稠度。
目前用于临床治疗缺血性心脏病的应用最广泛的三大类药物为：硝酸酯类如硝酸甘油、硝酸异山梨酯(消心痛)和单硝基异山梨酯等，β—肾上腺素能受体阻滞剂类如普萘洛尔(心得安)、阿替洛尔(氨酰心安)和美托洛尔(倍他洛克)等，以及钙离子拮抗剂类如硝苯地平(心痛定)、地尔硫(合心爽)和维拉帕米(异搏定)等。现代医学在治疗缺血性心脏病的同时还给予肠溶阿司匹林以及潘生丁等防止血小板凝集的抗凝药。
虽然临床上对缺血性心脏病的治疗已经有了广泛的研究，但是在应用上述西药治疗过程中也存在着不少问题，比如用药剂量不好调整、不同个体对不同药物的反应差异很大等等。同时使用西药还普遍存在病人的耐受性问题，很多病人出现头晕、头痛等问题。所以中药在治疗缺血性心脏病中间的作用越来越受到重视，很多临床医师在谨慎使用西药的同时还使用中医药物辅助治疗。这是因为中医药物的作用较为缓和，而且没有副作用。
目前已经有一些关于使用含有党参和黄芪的中药治疗心脏病的药物。如CN95102513.9公开了一种治疗心脏病的救心药酒的制备方法；CN93100343.1公开了一种适用于治疗冠心病、肺心病、风湿性心脏病、高心病、心梗等心脏病的外贴膏药；CN89106206.8公开了一种用科学方法提取中药有效成分制成的中药冲剂，主治心肌梗塞、心血虚引起的头昏、失眠等。但这些申请基本上属于多味药材的类似处方的制剂，而且其中没有提供任何能够证明药物效果的实验数据，其疗效并无确切的证明。
本发明申请人于2003年4月29日提交的专利申请CN 03123045.8中提出的发明是一种含有党参和黄芪的免疫抑制剂组合物。但本申请人还意外地发现，党参黄芪组合物在治疗缺血性心脏病中具有确切的治疗效果。
发明内容
因此，本发明人在此提出了党参黄芪组合物在制备治疗缺血性心脏病的药物中的用途。所述的党参黄芪组合物还可以含有补气、补血类中药。所述的补气、补血类中药是当归、熟地、何首乌、白术、山药或其结合。
所述组合物优选以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、悬浮剂、乳剂的形式使用。
所述组合物的给药途径包括口服、经皮、静脉或肌肉注射。
所述组合物的有效剂量为58-70mg/kg体重/天，优选58.3mg/kg体重/天。
所述的缺血性心脏病包括冠心病、心肌梗塞、心肌炎和由心肌缺血、心肌缺氧导致的其它心脏病。
所述的缺血性心脏病包括由血小板粘稠度增加导致血小板聚集和/或血栓形成引起的心脏病。
所述的缺血性心脏病还包括由缺血再灌注性损伤引起的心脏病。
本发明还涉及一种党参黄芪组合物在制备由血小板聚集引起的疾病的药物中的用途。
所述的由血小板聚集引起的疾病包括中风、动脉粥样硬化以及外周血管性疾病。
本发明的一种免疫调节剂的制备方法包括下列步骤：
a)将党参、黄芪除杂质，加工成饮片；
b)按一定重量比称取党参和黄芪，用去离子水将其冲洗干净；
c)根据称取的党参和黄芪的重量分次加入一定量的去离子水，加热提取1～3次，得到药物提取物；
d)将药物提取物浓缩，得浓缩液；
e)加入适量乙醇，常规沉淀，过滤，回收滤液中的乙醇并浓缩至于，即得党参、黄芪提取组合物。
在步骤c)中将药物加水提取时，优选第一次加水8倍量，煎煮1小时，第二次加水6倍量，煎煮0.5小时。
在步骤e)中将药物加乙醇沉淀时，优选第一次乙醇含量占总重量的65％-80％，第二次乙醇含量不少于总重量的80％。
本发明所述的中药党参Codonopsis Pilosula(Franch.)Nannf为桔梗科植物的干燥根；中药黄芪(膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.或蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao)的干燥根。
本发明提供的免疫调节剂中，每1克中含总固体物不少于0.325克，其主要成分为糖类物质(包括多糖、单糖)、有机酸、皂苷、香豆精(少量)、黄酮苷、生物碱、甾醇类、烷烃类物质等。其中主要活性成分为皂苷类、香豆精类以及黄酮类物质。
在应用时，本发明的药物可以根据需要加入一种或多种药学上可以接受的载体，如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，制备成需要的剂型。
本发明提供的药物，根据实际需要，可进一步加工制成口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂以及注射剂等多种剂型。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。
通过动物实验证明党参黄芪组合物有如下治疗缺血性心脏病的作用：
1、党参黄芪组合物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，明显减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)；缩小由心外膜电图标测的电图标测的心肌缺血范围(N-ST)；经N-BT染色所显示的梗塞区；显著增加缺血心脏的冠脉血流量；对心肌缺血及心肌梗塞引起的血清乳酸脱氢酶(LDH)的释放、肌酸激酶CK)活性升高有明显的作用，同时升高心肌缺血时血浆6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)和6-Keto-PGF1/aTXB2的比值。
2、党参黄芪组合物能够减轻心肌损伤程度，心肌梗塞面积明显缩小，梗塞区重量明显减轻；降低血清丙二醛(MDA)含量。
3、党参黄芪组合物可降低正常麻醉犬的动脉血压，减慢心率，扩张动脉血管，降低动脉阻力，增加心输出量和心捕出量，降低心肌耗氧指数，改善心肌的供血供氧，并能降低总外周阻力，对心血管系统起到调整和改善的作用。
4、党参黄芪组合物可以明显缩短大鼠外周血栓长度(p∠0.001)，明显减轻血栓湿重和干重(p∠0.01)；明显降低变率100s-1、30s-1、5s-1下的全血粘度(p∠0.05)。说明党参黄芪组合物具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用。
5、党参黄芪组合物可明显降低二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的家兔血小板聚集率(p∠0.05~0.01)。表明党参黄芪组合物具有抑制血小板聚集的作用。
发明详细说明和具体实施例
以下通过实施例来进一步阐述本发明的免疫调节剂、其制备方法及用途。
实施例1：
分别将党参、黄芪除杂质，加工成饮片。准确称定党参与黄芪各400克用去离子水冲洗干净，加入3200ml去离子水，加热提取1小时后，放出提取液；再加入2400ml去离子水，加热提取1小时后，放出提取液；再加入2400ml去离子水，加热提取0.5小时后，放出提取液。三次提取液过滤后合并，浓缩至600ml，再加入浓度为95％的乙醇使含醇量为60％，沉淀24小时，过滤；滤液回收至400ml，加入浓度为95％的乙醇使含醇量为80％，沉淀，过滤，回收乙醇并浓缩至400g，即得党参和黄芪提取组合物。
对本发明的药物可加适量乙醇冷藏保存，也可烘干后室温保存。在本发明的药物中，每1克中含总固体物不少于0.325克，其主要成分为糖类物质(包括多糖、单糖)、有机酸、皂苷、香豆精(少量)、黄酮苷、生物碱、甾醇类、烷烃类物质等。其中主要活性成分为皂苷类、香豆精类以及黄酮类物质。
实施例2
党参黄芪组合物对麻醉犬心肌缺血、心肌梗塞及相关冠脉血流量、心肌耗氧量和血液生化指标的影响
健康成年犬30只，雌雄兼用，体重14.02±1.90kg，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京动许字(2000)第010号]。
实验药物：党参黄芪组合物浓液：5ml/支，2g生药/ml；合贝爽注射剂(盐酸地尔硫注射剂)：10mg/支，天津田边制药有限公司生产(批号：0003003)；0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股分有限公司生产(批号：000320332)；丹参注射液：10ml/支，1.5g/ml，浙江杭州市正大青春宝药业有限公司生产(批号：0003132)；硝基蓝四唑(N-BT)：解放军军事医学科学院药材供应站(批号：971120)；内皮素(ET)放免药盒，北京福瑞生物工程公司(批号：0102)；血浆血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)放免药盒，北京福瑞生物工程公司(批号：0102)。
实验分组：(1)空白对照组，3ml/kg，n＝5；(2)合贝爽注射剂组，0.5mg/kg，n＝5；(3)丹参注射液0.6g/kg剂量组，n＝5；(4)党参黄芪组合物0.6g/kg剂量组，n＝5；(5)党参黄芪组合物1.2g/kg剂量组，n＝5；(6)党参黄芪组合物2.4g/kg剂量组，n＝5。
实验药物用生理盐水配制成同体积(50ml)，电脑微量注射泵(AJ-5803型，上海)以5ml/min的速度经股静脉给入所试药物。
实验方法：动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接SC-3型电动呼吸机；左侧第四肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，做心包床；分离冠状动脉左旋支，放置电磁流量计(MF-1100型，)探头，测定心脏冠脉血流量；分离冠状动脉前降支中段，穿线以备结扎，造成急性实验性心肌缺血模型；缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪(RM-6100型，日本光电)，描记心外膜电图<1>。结扎冠脉15min，进行记录，作为给药前对照值，经股静脉给予实验药物或生理盐水，于药后5、15、30、45、60、90、120、180min记录30个标测点心外膜电图，以S-T段升高大于2mv为判断标准，计算心肌缺血程度(S-T段升高总mv数∑-ST)及心肌缺血范围(S-T段升高总点数N-ST)。经颈外静脉插管至冠状静脉窦，于缺血前、缺血15min(药前)、药后15、30、60、120、180min取血，以血氧仪(AVL912型，瑞士)测定冠状静脉血氧含量；颈总动脉插管，测定动脉血氧含量，与冠脉血流量共同计算心肌耗氧量：心肌耗氧量＝(动脉血氧含量-冠状静脉血氧含量)×冠脉血流量/100。按上述时间点取血以全自动生化分析仪(RA-1000型，美国)测定血清肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)；全自动γ记数仪(FT-630G型，北京)放免法测定ET、TXB2和6-Keto-PGF1。
药后180min记录完毕，立即取下心脏，生理盐水冲洗，称量全心重，在心脏结扎线以下，平行冠状沟均匀地将心室部分横切5片，置于N-BT染液中，常温染色15min。以多媒体彩色病理图象分析系统(MPIAS-500型，北京)测量每片心肌双侧的梗塞区(N-BT非染色区)与非梗塞区(N-BT染色区)，计算每片心肌的面积，心室总面积和梗塞区总面积。计算梗塞区占心室及占全心脏的百分比。
实验结果进行统计学处理，以t检验判断其显著性。
实验结果
对犬心肌缺血(心外膜电图标测)的影响
对犬心肌缺血程度(∑-ST)的影响，经十二指肠给药，党参黄芪组合物1.2g生药/kg剂量组、2.4g生药/kg剂量组均有减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用，且6g生药/kg剂量组优于3g生药/kg剂量组。党参黄芪组合物2.4g生药/kg剂量组动物药前∑-ST为293.80±97.91mv，药后5min即发挥作用，15imn~180min，心肌缺血程度逐渐下降，180min时∑-ST为151.40±59.54mv，下降了45.70±26.23％，与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.05和P＜0.01)；1.2g生药/kg剂量组动物∑-ST从给药后30min起开始下降，药物作用随给药时的延长而增加，180min时，动物∑-ST由366.80±144.99mv降至前212.40±92.77mv，下降了40.00±18.60％，与药前及与对照组比较均差异显著(P＜0.05和P＜0.01)。
对犬心肌缺血范围(N-ST)的影响
对照组给入生理盐水后，心肌缺血范围(N-ST)无明显改变。党参黄芪组合物2.4g生药/kg剂量组有明显减小心肌缺血范围(N-ST)的作用，药后120min、180min，N-ST分别由药前29.40±0.89个标测点，降至26.60±2.70和26.20±2.28个标测点，分别下降了9.62±7.52％和10.33±6.51％，与给药前及对照组相比有明显差异(P＜0.05)。
以上结果表明，党参黄芪组合物对实验性急性犬心肌缺血有明显的改善作用，可显著减轻心肌缺血程度(∑-ST)及缺血范围(N-ST)。
对犬急性心肌梗塞范围(N-BT染色法测定)的影响
见表1
表1.各给药组对犬急性心肌梗塞范围的影响(n＝5，
X±SD)
| 组别 | 剂量/kg | 心脏面积mm2 | 心室面积mm2 | 梗塞区面积mm2 | 梗塞区/心脏 | 梗塞区/心室 |
| 生理盐水合贝爽丹参注射液参芪扶正参芪扶正参芪扶正 | 3ml0.5mg0.6g1.5g3.0g6.0g | 13185.9±1947.711838.0±2981.111309.1±1882.311777.1±±2011.712042.9±1735.313561.6±±3297.9 | 4455.2±985.13883.1±859.84622.8±±582.24188.2±±234.04042.1±528.14994.0±691.8 | 919.80±224.7281.30±159.9***487.50±158.0**556.80±180.1*478.21±106.1**484.30±113.2** | 6.94±1.202.27±0.73***4.54±2.144.73±1.43*3.94±0.45***3.65±0.85*** | 21.53±2.987.44±2.61***10.99±3.58**11.13±4.24**12.32±2.60**10.43±2.14*** |
注：与对照组比较：*P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
对犬急性心肌梗塞范围(N-BT染色法测定)的影响，见表1。以定量组织学N-BT染色法显示心肌梗塞范围，生理盐水对照组动物心肌梗塞区分别占心脏及心室的6.94±1.20％和21.53±2.98％；党参黄芪组合物三个剂量组可减少动物心肌梗塞区面积，其中2.4g生药/kg组心肌梗塞区面积分别占心脏及心室的3.65±0.85％、10.43±2.14％，分别较生理盐水对照组降低47.40％和51.55％，与生理盐水对照组比较均有非常显著性差异(均P＜0.001)。合贝爽注射剂组梗塞区占心脏及占心室的百分比亦有显著缩小。
对实验性心肌缺血犬冠脉血流量的影响
结扎麻醉犬冠状动脉形成心肌缺血后，冠脉血流量有短时间代偿性增加，增加幅度15％左右。合贝爽和党参黄芪组合物药后有显著增加缺血心脏冠脉血流量的作用，2.4g生药/kg剂量组药后15～180min冠脉血流量均有增加，其中180min冠脉血流量增加了23.13±23.22％，与生理盐水组比较，有明显差异(P＜0.05)。
对实验性心肌缺血犬动、静脉血氧含量及心肌耗氧量的影响
对照组生理盐水给药前后动脉、冠状静脉窦血氧含量及心肌耗氧量均无显著变化；合贝爽和党参黄芪组合物药后有不同程度的增加静脉窦血氧含量的作用趋势，而无统计学意义。党参黄芪组合物三个剂量组动物心肌耗氧量亦未见明显变化，硫氮酮药后15min则显著降低心肌耗氧量。
对实验性心肌缺血犬血液生化学指标的影响
1.对犬血清肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活性的影响
心肌缺血前血清CK、LDH含量分别为491.70±201.29u/L和86.73±30.01u/L(n＝25)，结扎冠脉形成急性心肌缺血后，血中CK、LDH含量明显升高，分别为669.37±239.09u/L和100.30±31.29u/L。与缺血前比较CK含量增加了43.98％，LDH含量增加了25.55％，CK、LDH活性随着冠脉结扎时间的延长进一步增加；合贝爽和党参黄芪组合物2.4g生药/kg剂量组能明显抑制心肌缺血、心肌梗塞引起的CK、LDH活性升高，与对照组生理盐水比较有显著性差异(P＜0.05)。
2.对犬血浆内皮素(ET)、血栓素(TXB2)及6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1a)活性的影响
持续结扎犬冠状动脉过程中，生理盐水对照组动物血浆内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)含量明显升高；6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1a)及6-酮-前列腺素/血栓素B2比值明显下降。合贝爽和党参黄芪组合物对心肌缺血、心肌梗塞引起的血浆内皮素(ET)活性有明显抑制作用，与对照组生理盐水比较有显著性差异，同时可明显升高6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1a)及6-酮-前列腺素/血栓素B2的比值。
本实验采用心外膜电图标测心肌缺血范围及程度，定量组织学(N-BT染色法)测定心肌梗塞范围，同时测定冠脉血流量、心肌耗氧量及血清CK、LDH和血浆ET、TXB2、6-Keto-PGF1α活性的变化，研究了党参黄芪组合物消化道给药对实验性犬急性心肌缺血、心肌梗塞及相关指标的影响。
实验结果证实，党参黄芪组合物具有明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，减轻由心外膜电图标测的心肌缺血程度(∑-ST)，减小通过N-BT染色所显示的梗塞区。
由不同病因造成局部冠状动脉狭窄或冠状动脉闭塞形成心肌缺血或心肌梗塞时，其它冠状动脉分支代偿性扩张和开放，可使心肌缺血或心肌梗塞得到缓解。当心肌发生大面积缺血和广泛性梗塞、这种代偿能力“得不偿失”时，则造成心肌坏死和不可逆损伤，发生生命危险。实验观察到党参黄芪组合物可明显增加心肌缺血和心肌梗塞时的冠脉血流量，表明其可促进侧支循环开放和建立，同时增加心肌的供氧。
肌酸磷酸激酶(CK)广泛存在于胞浆中，尤以心肌细胞为多。当心肌细胞损伤时CK溢出，使其在血清中活性提高，血清CK活性越高，反映心肌损伤越重。乳酸脱氢酶(LDH)在心肌梗塞时从组织细胞内大量释放于体液中，测定冠状静脉窦血中其活性，亦反映心肌损伤的程度。本实验观察到持续结扎犬冠状动脉CK和LDH活性持续增加。实验证明党参黄芪组合物可部分抑制犬实验性心肌损伤时血清CK、LDH的溢出，降低血清CPK、LDH的活性。
前列环素(prostacyclin，PGI2)、内皮素(endothelin，ET)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)均为内皮细胞分泌的血管活性物质，其中PGI2为舒血管物质，ET和TXA2为缩血管物质。本实验通过测定ET、PGI2的终末代谢产物6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)及TXA2的代谢产物TXB2等活性物质，观察持续结扎犬冠状动脉形成心肌缺血和心肌梗塞过程中的变化以及观察药物对其影响。结果表明，党参黄芪组合物对心肌缺血、心肌梗塞引起的血浆血栓素(TXB2)活性升高有明显抑制作用，同时可提高血浆6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1a)的水平。
上述结果表明，党参黄芪组合物可明显改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的病理表现，减轻心肌缺血的程度，减小心肌梗的范围。
实施例3
党参黄芪组合物对缺血再灌注所致心肌梗塞的影响
Wistar种大鼠56只，雄性，体重260～280g，北京医科大学动物部提供，合格证号：医动字第01-3056号。
药物：党参黄芪组合物：5ml/支，2g生药/ml；合贝爽注射剂(盐酸地尔硫注射剂)：10mg/支，天津田边制药有限公司生产(批号：0003003)；丹参注射液：10ml/支，1.5g/ml，浙江杭州市正大青春宝药业有限公司生产(批号：0003132)；硝基蓝四唑(N-BT)：解放军军事医学科学院药材供应站(批号：971120)。
实验方法：动物随机分为6组：假手术组(取血清作正常对照)，模型组，合贝爽1.0mg/kg组，丹参注射液1.6g/kg组，党参黄芪组合物8、4、2g生药/kg组。药物以生理盐水稀释至所需浓度，给药体积为4ml/kg，给药途径为左股静脉。
动物以戊巴比妥钠腹腔麻醉(45mg/kg)，仰位固定，心电图机(ECG-6511型CardiofaxX，上海)以标准II导联监测动物心电图；切开气管，插入气管插管，接呼吸机(SC-3型，上海)行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；开胸，断3~5肋，打开心包膜，暴露心脏，于冠状动脉左前降支根部穿线(0号缝合线)，备结扎用；穿线后稳定10分钟，将一塑料凹管与血管并列，结扎(无ST段及T波改变者淘汰)，给入受试药物；40分钟后，沿凹槽剪断结扎线，使前降支实现再灌注；缝合胸壁，恢复自主呼吸。
打开结扎2小时后，腹主动脉取血，测定血清SOD、MDA含量；心脏结扎线以下横切5片，N-BT染色，采用多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500型，北京)以固定取象距离测量正常心肌及梗塞心肌面积，观察心肌梗塞程度；结果进行统计学处理(t检验)。
实验结果
对心肌梗塞程度的影响见表2
表2.党参黄芪组合物对心肌梗塞程度的影响(
X±s)
| 分组 | N | 剂量/kg | 正常心肌面积mm2 | 梗塞心肌面积mm2 | 梗塞区重量g | 梗塞区占心室％ | 梗塞区占心脏％ |
| 模型组合贝爽组丹参组参芪扶正组参芪扶正组参芪扶正组 | 888888 | 1.0mg1.6g8g4g2g | 293.42±20.87287.98±23.54301.72±41.84298.31±30.99303.12±17.23308.18±32.31 | 92.49±11.0961.72±9.68**66.20±10.96**66.59±8.97**66.93±7.66**74.44±8.73** | 0.242±0.0480.154±0.027**0.165±0.022**0.186±0.020**0.179±0.029**0.206±0.027 | 31.5±2.821.6±4.3**22.2±4.2**22.3±1.5**22.1±2.5**25.1±2.1** | 25.3±3.916.6±2.6**17.8±2.9**18.9±1.6**17.6±2.7**20.86±2.3* |
*、**：与模型组比较P＜0.05、P＜0.01.
实验结果证实，模型组梗塞区占心室及心脏百分比分别为31.5及25.3％；对照药合贝爽及丹参注射液组梗塞面积明显减小，梗塞区重量减轻，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.01、)；党参黄芪组合物8、4g/kg组梗塞面积减小，梗塞区重量减轻，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)；2g/kg组梗塞面积减小，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。
对血清SOD及MDA含量的影响见表3
表3.党参黄芪组合物对血清SOD及MDA含量的影响(
X±s)
| 分组 | 剂量/kg | SOD(ng/ml) | MDA(μmol/L) |
| 假手术组模型组合贝爽组丹参组参芪扶正组参芪扶正组参芪扶正组 | 1.0mg1.6ml/kg8g/kg4g/kg2g/kg | 643.2±167.7492.8±53.1#660.9±159.7*586.3±92.2*508.0±89.4553.5±87.5520.3±82.7 | 1.93±0.412.95±0.46##2.35±0.07**3.55±1.912.31±0.37*2.33±0.35**2.47±0.91 |
注：##与正常对照组比较P＜0.01；*、**与模型组比较P＜0.05、P＜0.01.
实验结果证实，模型组SOD值明显降低，MDA值明显增加，与假手术组比较均有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)；阳性对照药合贝爽SOD值增加，MDA值降低；丹参注射液组SOD值明显增加，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05～P＜0.01)，党参黄芪组合物8.0及4.0g/kg组MDA值明显降低，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
研究证实，心肌缺血后一定时间造成心肌损伤后，再灌注可加重缺血性损伤，从而导致心肌梗塞。
本实验以大鼠心肌缺血再灌注损伤模型观察药物作用。实验观察到，缺血再灌注导致心肌细胞膜损伤，模型组血清SOD活性明显降低，MDA含量明显增高，间接反映了氧自由基的产生对心肌损伤的进一步加重。
党参黄芪组合物明显缩小心肌梗塞面积，梗塞区重量减轻，与对照药合贝爽及丹参注射液作用相似，MDA含量明显降低，对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。
实施例4
党参黄芪组合物对犬心脏血流动力学及心耗氧量的影响
健康成年犬30只，雌雄兼用，体重14.10±0.22kg，由北京市通利实验动物养殖厂提供[京动许字(2000)第010号]。
实验药物：党参黄芪组合物：5ml/支，2g生药/ml；合贝爽注射剂(盐酸地尔硫注射剂)：10mg/支，天津田边制药有限公司生产(批号：0003003)；0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股分有限公司生产(批号：000320332)；丹参注射液：10ml/支，1.5g/ml，浙江杭州市正大青春宝药业有限公司生产(批号：0003132)。
实验分组：(1)空白对照组，生理盐水3ml/kg，n＝5；(2)合贝爽注射剂组，0.5mg/kg，n＝5；(3)丹参注射液0.6g/kg剂量组，n＝5；(4)党参黄芪组合物0.6g/kg剂量组，n＝5；(5)党参黄芪组合物1.2g/kg剂量组，n＝5；(6)党参黄芪组合物2.4g/kg剂量组，n＝5。
实验药物用生理盐水配制成同体积(50ml)，电脑微量注射泵(AJ-5803型，上海)以5ml/min的速度经股静脉给入所试药物。
实验方法：实验动物用戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接电动人工呼吸机(SC-3型，上海)。施左侧第四肋间开胸术，暴露心脏，剪开心包，做心包床，分离冠状动脉左旋支及主动脉根部，放置电磁流量计(MF-1100型，日本光电)探头，分别测量冠脉血流量及心输出量。左心室尖部插管，连接压力换能器(MPU-0.5A)，经载波放大器(AP-601G)测定左室内压，再经微分器(ED-601G)计算左室内压上升最大速率(dp/dtmax)。颈外静脉插管至冠状静脉窦，颈动脉插管，以血氧仪(AVL912型，瑞士)分别测定冠状静脉窦血氧含量及动脉血氧含量，计算心肌耗氧量。股动脉插管测定动脉血压，以肢体导联观测标准II导心电图计算心率及相关心电图参数。公式计算其它血流动力学指标：心搏出量、耗氧指数、心脏指数、冠脉阻力、总外周阻力及氧利用率等。将上述各项指标同步记录于多道生理记录仪(RM-6000型，日本光电)。
手术完毕，待所观察指标稳定后，记录药前值，给入所试药物。并于药中5min、药后即刻、药后1、3、5、10、15、30、60min进行记录。将各项观测指标及推导参数进行统计学处理，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较，其变化百分率进行组间比较，以t检验判断其显著性。
实验结果
对犬动脉血压、心率及心电图的影响
合贝爽注射剂药后有明显降低血压和减慢心率的作用；党参黄芪组合物1.2g生药/kg和2.4g生药/kg两个剂量组药中及药后短时间内(1min)均可降低动脉血压；党参黄芪组合物也可减慢心率。药后动物标准II心电图PR间期、QRS间期、QT间期及T波等参数均无明显变化。
对犬冠脉血流量及冠脉阻力的影响
生理盐水给药前后冠脉血流量、冠脉阻力均无明显变化。党参黄芪组合物0.6g生药/kg组药后冠脉血流量有所增加，其余两组作用不明显。党参黄芪组合物三个剂量组均可降低冠脉阻力，给药过程中冠脉阻力降低并持续至药后60min，幅度在15％左右。钙拮抗剂合贝爽注射剂亦可明显增加冠脉血流量和降低冠脉阻力。
对左室收缩力、左室作功的影响
各实验组药后动物左室收缩力和左室作功未见明显变化。
对犬左室内压、左室内压最大上升速率的影响
党参黄芪组合物三个剂量组药后左室内压、左室内压最大上升速率(dp/dtmax)与对照组比较均无显著性差异。
对犬心输出量、心搏出量及总外周阻力的影响
党参黄芪组合物2.4g生药/kg剂量组药后，心输出量逐渐增加，5min时作用最明显，与药前及与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.05～0.01)；同时可明显降低外周阻力；硫氮酮则明显增加心搏出量，减少外周阻力。
对犬动脉血氧含量、静脉血氧含量的影响
党参黄芪组合物2.4g/kg剂量组动物药后5至15min，冠状静脉窦血氧含量明显增加，与药前及生理盐水对照组比较均有明显差异(P＜0.05-0.001)。
对犬心肌耗氧量、耗氧指数及氧利用率的影响
党参黄芪组合物组心肌耗氧量和氧利用率无明显改变；给药过程中和药后短时间内可明显降低心肌耗氧指数。
本实验观察了党参黄芪组合物对正常麻醉犬心脏血流动力学、心肌耗氧量的影响，用合贝爽注射剂做为阳性对照药，证实实验方法及所取指标的可靠及灵敏性。
实验结果显示，党参黄芪组合物有扩张冠脉血管、增加冠状静脉窦血氧含量的作用，从而改善心肌的供血供氧；同时改善左室作功，增加心输出量，调整心脏血管的顺应性，对心血管系统起到一定的调整和改善作用，为临床治疗缺血性心脏病提供了实验依据。
实施例5
党参黄芪组合物对大鼠体外血栓形成及血液粘度的影响
药物：党参黄芪组合物：5ml/支，2g生药/ml；丹参注射液：10ml/支，1.5g/ml，浙江杭州市正大青春宝药业有限公司生产(批号：0003132)；注射用赖氨匹林(0.9g/瓶，相当于阿司匹林0.5g)：安徽省蚌埠来比林制药厂生产(批号：000116)；0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股分有限公司生产(批号：000320332)。
健康雄性Wistar大鼠60只，体重248.9±16.9g，由中国中医研究院医学实验动物中心提供，合格证号：医动字第01-3067号。体外血栓形成仪，SDZ-A1型，江苏无锡县电子仪器厂产品。血液粘度测定仪，LG-R-20型，北京世帝科学仪器公司产品。
实验方法：将60只大鼠随机分为6组(每组10只)：①对照组(0.9％氯化钠注射液，4ml/kg)，②党参黄芪组合物大剂量组(8g生药/kg)，③党参黄芪组合物中剂量组(4g生药/kg)，④党参黄芪组合物小剂量组(2g生药/kg)，⑤丹参注射液组(1.6g生药/kg)，⑥赖氨匹林组(90mg/kg)。各组动物按所述剂量以4ml/kg的注射量经尾静脉注射给药，每日一次，连续给药3日，末次给药后30min，用戊巴比妥钠(30.0mg/kg)麻醉，从腹主动脉取血2ml用于体外血栓形成测定，取血3ml(肝素抗凝)用于血液粘度测定。
体外血栓形成测定：按照Chandler体外法，立刻将血注入旋转环内，注入的血量充满旋转环1/2以下(1.8ml)，迅速密封，置血栓形成仪上，旋转10min(实验温度为37℃)，倾出血栓，生理盐水洗涤，测量长度，称量湿重，将血栓条置80℃烘箱3h，恒重后称其干重。
血液粘度测定：从3ml血(肝素抗凝)中取0.8ml用于全血粘度测定，余血于650×g离心10min，取上清0.8ml用于血浆粘度测定。
实验结果
对体外血栓形成的影响见表4
表4.党参黄芪组合物对大鼠体外血栓形成的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | 动物数(n) | 血栓 | ||
| 长度(mm) | 湿重(mg) | 干重(mg) | |||
| 对照组党参黄芪组合物党参黄芪组合物党参黄芪组合物丹参注射液赖氨匹林 | 8g4g2g1.6g90mg | 101010101010 | 22.0±1.218.6±1.2***20.2±1.5**21.3±1.420.4±1.2**18.8±1.5*** | 118.7±11.998.0±11.8**109.1±12.2119.0±12.9106.1±7.8*100.1±12.5** | 21.6±1.319.1±2.2**20.5±1.821.8±1.420.1±1.2*18.9±1.4*** |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由表4可见，与对照组比较，党参黄芪组合物大剂量组的血栓长度显著缩短(P＜0.001)、血栓湿重及干重均显著减轻(P＜0.01)；中剂量组的血栓长度明显缩短(P＜0.01)，血栓湿重及干重有减轻趋势；小剂量组的血栓长度、湿重及干重与对照组比较均无明显差异。与对照组比较，丹参注射液组的血栓长度显著缩短(P＜0.01)、血栓湿重及干重均明显减轻(P＜0.05)；赖氨匹林组的血栓长度显著缩短(P＜0.001)，血栓湿重及干重均显著减轻(P＜0.01~0.001)。
对血液粘度的影响见表5
表5.党参黄芪组合物对大鼠血液粘度的影响(n＝10，
X±SD)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 全血粘度(CP) | 血浆粘度(100S-1) | |||
| 高切(200S-1) | 中切(100S-1) | 中切(30S-1) | 低切(5S-1) | ||||
| 对照组党参黄芪组合物党参黄芪组合物党参黄芪组合物丹参注射液赖氨匹林 | 8g4g2g1.6g90mg | 101010101010 | 4.23±0.863.65±0.393.69±0.644.16±0.803.35±0.32**3.37±0.58* | 5.41±1.644.08±0.42*4.19±0.954.67±0.943.72±0.38**3.81±0.91* | 6.68±2.265.11±0.68*5.54±1.946.00±1.334.68±0.55*4.71±0.95* | 9.90±4.216.89±1.13*8.13±4.148.48±2.116.43±0.88*6.35±1.03* | 2.69±1.332.41±1.182.60±1.471.98±1.212.12±1.202.38±1.12 |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表5可见，党参黄芪组合物大剂量组大鼠的全血粘度在切变率100S-1、30S-1及5S-1下均明显低于对照组(P＜0.05)，在切变率200S-1时有下降趋势；党参黄芪组合物中剂量组大鼠的全血粘度在切变率为100S-1下有下降趋势，在高切与低切时与对照组比较无明显差异；党参黄芪组合物小剂量组的全血粘度在各切变率下与对照组比较无明显差异。丹参注射液组大鼠的全血粘度在各切变率下均明显低于对照组(P＜0.05～0.01)。赖氨匹林组大鼠的全血粘度在各切变率下均明显低于对照组(P＜0.05)。各给药组大鼠的血浆粘度与对照组比较均无明显差异。
上述结果表明：给大鼠连续3天静脉注射给药，党参黄芪组合物8g生药/kg显著缩短血栓长度(P＜0.001)、明显减轻血栓湿重和干重(P＜0.01)；明显降低切变率100s-1、30s-1、5s-1下的全血粘度(P＜0.05)。提示党参黄芪组合物具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用。
实施例6
党参黄芪组合物对家兔血小板聚集的影响
药物：党参黄芪组合物：5ml/支，2g生药/ml；丹参注射液：10ml/支，1.5g/ml，浙江杭州市正大青春宝药业有限公司生产(批号：0003132)0.9％氯化钠注射液：北京双鹤药业股分有限公司生产(批号：000320332)；注射用赖氨匹林(0.9g/瓶，相当于阿司匹林0.5g)：安徽省蚌埠来比林制药厂生产(批号：000116)。二磷酸腺苷(ADP)二钠盐：中国科学院上海生物化学研究所生产(批号：9209258)，用生理盐水配制成1.0mM/L的溶液，4℃保存备用。花生四烯酸(AA)：Fluka AG产品，临用时用1.0M/L NaOH配制成钠盐，浓度为5.0g/L。胶原(100μg/ml)：KOKEN公司产品。
动物：48只健康雄性日本大耳白家兔，体重2.75±0.15kg，由中国兽药监察所实验动物中心提供，合格证号：京动管质字(1999)第004号。血小板聚集仪，BS634型，北京生化仪器厂产品。
实验方法：给药前穿刺耳中动脉取血测定血小板聚集率，根据血小板聚集率水平及体重将48只家兔随机分为6组(每组8只)：①对照组(0.9％氯化钠注射液，2.5ml/kg)，②党参黄芪组合物大剂量组((5g生药/kg)，③党参黄芪组合物中剂量组(2.5g生药/kg)，④党参黄芪组合物小剂量组(1.25g生药/kg)，⑤丹参注射液组(1g生药/kg)，⑥赖氨匹林组(45mg/kg)。给药组按所述剂量经耳缘静脉注射给药，对照组注射等体积0.9％氯化钠注射液，每日一次，连续给药3日，末次给药后30min，穿刺耳中动脉取血，测定血小板聚集率。
血小板聚集率测定方法：用硅化注射器穿刺耳中动脉取血，3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(血∶抗凝剂＝9∶1)，200×g离心8分钟，取上清部分即富血小板血浆(PRP)，剩余部分2200×g离心10分钟，取上清部分即贫血小板血浆(PPP)。PRP中血小板计数为4.0×105/mm3左右。按照Born氏比浊法，将盛有200ulPRP及1小磁棒的比浊管置于血小板聚集仪中，37℃保温1分钟，经PPP标定后，在搅拌情况下加入诱导剂诱导聚集。所用诱导剂的终浓度为：ADP(47.6μM/L)、AA(782.0μM/L)、胶原(4.8mg/L)。根据仪器自动打印出来的聚集曲线及最大聚集率分析药物对血小板聚集的影响。最大聚集率计算公式如下：
其实验结果见表6
表6.党参黄芪组合物对家兔血小板聚集率的影响
| 诱导剂 | 组别 | 剂量/kg | 动物数 | 聚集率(％， X±SD) | ||
| 药前 | 药后 | 差值 | ||||
| ADP | 对照组参芪扶正参芪扶正参芪扶正丹参注射液赖氨匹林 | 5g2.5g1.25g1g45mg | 888888 | 65.23±8.7666.56±6.5665.23±8.3665.26±7.9865.72±10.9666.62±7.09 | 66.42±8.6459.08±6.2660.90±6.9361.13±3.8257.57±6.4357.78±6.01 | 1.19±7.09-7.48±8.18*-4.33±11.95-4.13±8.67-8.15±9.48*-8.85±6.37** |
| AA | 对照组参芪扶正参芪扶正参芪扶正丹参注射液赖氨匹林 | 5g2.5g1.25g1g45mg | 888888 | 65.67±8.6368.00±5.4267.19±9.2464.62±7.2263.99±5.4663.90±7.06 | 67.28±10.0655.46±6.9457.95±4.7563.13±9.4654.86±4.600.24±0.69 | 1.61±9.61-12.54±6.01**-9.25±9.57*-1.50±10.58-9.12±8.29*-63.65±7.05*** |
| 胶原 | 对照组参芪扶正参芪扶正参芪扶正丹参注射液赖氨匹林 | 5g2.5g1.25g1g45mg | 888888 | 68.82±6.7968.11±5.8869.36±7.0468.01±6.4067.06±7.6766.49±3.83 | 68.00±10.2764.84±9.1966.74±6.5866.05±7.8963.44±3.9545.29±5.72 | -0.82±9.95-3.26±10.61-2.62±6.41-1.96±5.77-3.61±9.69-21.19±4.24*** |
注：1.与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.001。
2.差值＝给药后聚集率-给药前聚集率
由表6可见：①当ADP诱导聚集时，给药前各组间血小板聚集率无明显差异；给药后党参黄芪组合物大剂量组和丹参注射液组的血小板聚集率均明显低于对照组(P＜0.05)，赖氨匹林组的血小板聚集率明显低于对照组(P＜0.01)，党参黄芪组合物中剂量组和小剂量组的血小板聚集率与对照组比较有下降趋势。②当AA诱导聚集时，给药前各组间血小板聚集率无明显差异；给药后党参黄芪组合物大剂量组和中剂量组的血小板聚集率均明显低于对照组(P＜0.05~0.01)，党参黄芪组合物小剂量组的血小板聚集率与对照组比较无明显差异；丹参注射液组的血小板聚集率明显低于对照组(P＜0.05)；赖氨匹林组的血小板聚集率显著低于对照组(P＜0.001)。③当胶原诱导聚集时，给药前各组间血小板聚集率无明显差异，给药后赖氨匹林组的血小板聚集率显著低于对照组(P＜0.001)，其它各组的血小板聚集率与对照组比较均无明显差异。
上述结果表明：连续3天静脉注射给药，党参黄芪组合物5g生药/kg明显降低二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的家兔血小板聚集率(P＜0.05～0.01)，党参黄芪组合物2.5g生药/kg明显降低AA诱导的家兔血小板聚集率(P＜0.05)。提示党参黄芪组合物具有抑制血小板聚集的作用。
以上以实施例的方式对本发明进行了说明。但应该理解的是，上述实施例仅仅是为了阐明本发明，而非限制本发明，在本发明所附的权利要求范围内可以作多种修改和变动，而这些修改和变动也在本发明的范围之内。
Claims (5)
1.一种党参黄芪组合物在制备治疗缺血性心脏病的药物中的用途，其中党参和黄芪的重量比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在所述组合物是以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液、悬浮剂或乳剂的形式使用。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的缺血性心脏病包括冠心病、心肌梗塞、心肌炎和由心肌缺血、心肌缺氧导致的其它心脏病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的缺血性心脏病包括由血小板粘稠度增加导致血小板聚集和/或血栓形成引起的心脏病。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的缺血性心脏病包括由缺血再灌注性损伤引起的心脏病。
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