CN1538952A - 用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊酰胺及其制备方法和应用 - Google Patents

用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊酰胺及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于合成埃坡霉素及其衍生物的3，5－二羟基－2，2－二甲基－戊酰胺及其制备方法以及在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。

Description

用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的 3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酰胺及其制备方法和应用
背景技术
本发明涉及在权利要求书中表征的主题，即、新的中间产物及其制备方法和应用。制备新的中间产物的方法由经济的起始物开始，以良好的产率产生高对映体纯度、高化学纯度的中间产物，而且能够进行工业规模的制备。
背景技术
本发明是用于天然及合成改性的埃坡霉素或衍生物合成的构建块A。埃坡霉素是16元大环化合物，是由Myxobacterium SorangiumCellosum的培养物中分离出来的，而且是一类经过测试并发现对多种癌细胞系有效而且非常有前途的抗肿瘤药物的代表。其合成的综述性文章见J.Muler等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
Figure A0281523700161
在文献中，除天然的埃坡霉素外，已公开了多种合成的埃坡霉素衍生物，它们主要是在基团M和T内发生变化。在大多数的情况下，M代表杂环基团。天然埃坡霉素以及合成的埃坡霉素衍生物的大部分合成都使用构建块片段A，其代表大环内酯中的碳原子C5-C10。在该构建块A(如下所示)中，C1是大环内酯的C5，而C6是大环内酯中的C10，等等。
Figure A0281523700171
在此，T代表C1-4烷基或烯基，而Sg1和Sg2代表本领域技术人员熟知的保护基，如TBDMS基团。
例如在WO 00/58254中描述了构建块A的可能制备方法。在该文献中公开了β-酮基酯的合成，该酮基酯可通过多个步骤转化为构建块A。根据Noyori的方法，通过不对称氢化β-酮基酯可引入手性：
在此方面中，将酯基转化为酮基只能通过多个步骤来进行。在此情况下，在保护1-羟基和3-羟基后，还原酯基(C-5原子)形成醇，然后氧化为醛，用烷基镁和烷基锂化合物进行烷基的Grignard加成，产生仲醇，接着再对该醇进行氧化。为从酯得到酮，总共需要8个步骤。酯的直接反应不是选择性的，因为中间产生的产物被进一步反应。以下路线图显示了整个合成路径：
Figure A0281523700181
B.Paniker等人在Tetrahedron 200，56，78-59-7868中描述了产生构建块A的一个方法。其描述到，羟醛与手性成分反应产生选择性更低的反应。描述了通过N-甲基硫代乙酰基-噁唑烷酮的弯路，在多步法中通过硼烯醇化物，改进非对映体选择性地合成了手性C3原子。为实现可以使用的非对映体选择性，甲硫基取代是必须的，并在羟醛反应之后断裂硫醚。
另外，现有技术(R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224)还公开了一种方法，其中使用苯基酯。在此情况下所能达到的产率是77％。在A.Fuerstner(Chem.Comm.2001，1057-1059)描述的实施例中，产率达到67％。这些现有技术中的方法的产率明显低于本发明的产率。
在J.Org.Chem.2000，65，7456-7467中，进一步描述了β-酮基酯的不对称合成，其中不对称形式的一个实施方案是以羟醛反应进行的。在该方法中，D-Ts-缬氨酸被用作催化剂，其可由昂贵的氨基酸D-缬氨酸制备。该方法产生90％的ee值。此方面的另一个方法描述在R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224中，其也是不对称的羟醛反应，产率为71％。
制备双TBDMS保护的构建块A-乙基酮的另一个方法最终描述在以下文献中：Nicolaou，Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800。
发明内容
本发明的一个目的是制备可以广泛使用的通式I的起始中间化合物以及通式Ia、Ib的光学纯对映体，以制备应用埃坡霉素全合成的构建块片段A：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表本领域技术人员已知的醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A0281523700192
Figure A0281523700201
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
为此，通式I的化合物如下进行反应：
通式I化合物及其对映体Ia、Ib形成酮AK的反应是根据本领域技术人员已知的标准方法用甲基锂或甲基格氏化合物进行的，用含水介质后处理得到酮。随后用式T-Hal(Hal＝Cl、Br、I或甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基(triflate)等)的烷基卤化物或烯基卤化物借助于碱进行烷基化反应，产生构建块片段A。
但是，化合物A也可通过以下方法直接得到：通式I的酰胺直接与有机金属化合物如锂化合物Li-CH2-T反应，然后以含水形式进行后处理。
原则上，上述反应可顺利地进行并以高产率制得构建块A。
因此，仍需要一种工业规模的方法，其允许制备可广泛使用的用于制备埃坡霉素全合成中的构建块A的中间化合物。
除转化为构建块A的反应中的高产率外，通式I化合物可相对容易地由相对廉价的起始物制得。另外，与文献中已知的酯和酮相反，根据本发明的化合物在储存期间是稳定的，而且大多数是晶体，并可通过结晶进行纯制。以此方式，可得到高化学和光学产率(e.e.＞98％)。
方法I(通过羟醛反应的总制备方法)
a)如果R1和R2代表酮缩醇保护基，或者R1＝R2，则通式I的化合物可由通式II的化合物根据本领域技术人员已知的保护基化学方法来制备：
Figure A0281523700211
其中Y与以上定义相同，
例如，它们的制备和断裂方法参见以下文献：P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及HoubenWeyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984。
b)如果R1和R2不代表酮缩醇保护基，并且是相同或不同的，则通式I的化合物可直接由通式III的化合物直接制备，其中通过文献中已知的方法引入保护基R2(J.Mulzer等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467)。
通式II的化合物可由通式III的化合物制备：
其中Y与以上定义相同，而R1代表如上定义的保护基，其中根据本领域技术人员已知的断裂醇保护基方法(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984)断裂保护基R1。
通式III的化合物可由通式IV的化合物
通过与式V的化合物
Figure A0281523700223
其中Y和R1与以上定义相同，而L代表甲硅烷基保护基，如TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS，按照本领域技术人员已知的方式(C.H.Heathcock，Modern SynthesisMethods，1992(Hrsg.R.Scheffold，VHCA BASEL 1992，p.1-102)通过羟醛缩合反应来制备。
然而，通式IV的化合物的制备对于本领域技术人员是已知的：
R1＝THP，JOC，1984，49，2301-2309
R1＝苄基，J.Chem.Soc.Perk.Trans 1，2000，2429-2454
R1＝TBDMS，JOC，2000，65，7456-7467
式V化合物的合成是新的，并如实施例中所述进行。
方法II(制备通式Ia的旋光性中间产物)
为制备通式Ia的旋光化合物：
制备方法类似于方法I中所述的步骤。由通式IIa和IIIa的旋光中间产物制备通式Ia的化合物。
通式IIa的化合物类似地由通式IIIa的旋光前体化合物制备：
通式IIIa的旋光化合物可如下制得：
1、主要通过SMB技术：A.Seidel-Morgenstern等人，Chromat.A.1998，827/2，175-191，分离手性相中的通式III外消旋化合物(文献：G.Roussel，P.Piras，Chirabase，Pure and Applied Chemistry，1993，65，235-244)。
2、由通式III的外消旋醇起始，根据本领域技术人员已知的酯化法制备通式VI的酯：
其中R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或苄基。
所得的酯用酶促法或者微生物方法对映体选择性地进行皂化。所得的醇与所用的酯在它们的Rf值上有明显的差别，因此例如通过柱色谱可容易地分离这两种物质。
3、通过由手性催化剂介导的羟醛缩合，使用催化量或者化学计量量的手性羟醛催化剂，使通式IV和V的化合物反应：
文献：参见例如J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
4、根据本领域技术人员已知的方法对通式VII的酮进行手性还原：
Figure A0281523700242
文献：Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5850；Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1988，110，629；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-548页。
其中Y和R1为如上定义的通式VII化合物可通过式V的化合物与通式VIII的化合物反应来制备：
其中Nu代表离去基团，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基等。
该反应是按照本领域技术人员已知的方式进行的。文献：Ann.1962，655，90；R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第658-702页。
通式VIII化合物的制备描述在以下文献中：J.Med.Chem.1999，706-721。
在某些情况下，如果通式VII的化合物是由通式II的外消旋醇通过本领域技术人员已知的氧化法(例如Swern氧化、PDC、PCC等)制得的，被证明是有利的。
在某些情况下，如果通式V的化合物与丙内酯反应形成式IX的化合物，被证明是有利的：
式IX的化合物可根据本领域技术人员已知的方法通过引入保护基非常容易地转化为通式VII的化合物(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737页，Thieme Stuttgart 1984)。
但是，由式IX的化合物起始，用化学或者微生物学方法(例如根据JOC 1985，50，127/J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，1368)手性还原酮基化合物，可制得通式IIa的化合物：
Figure A0281523700261
方法III
通式Ia的化合物
Figure A0281523700262
还可根据本领域技术人员已知的用于引入醇保护基的方法由通式X的化合物制得(见以上引用的用于引入保护基的文献)。
通式X的化合物可由通式XI的化合物
其中R4代表甲基、乙基、或苄基，根据本领域技术人员已知的方法(R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第549-551页)通过酯还原来制备。
通式XI的化合物可由通式XII的化合物
Figure A0281523700271
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或苄基，根据本领域技术人员已知的方法通过引入保护基R2来制备(见以上文献)。
通式XII的化合物可由通式XIII的β-酮基酯通过手性还原(化学或酶促)法制得：
Figure A0281523700272
文献：R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-547页。
通式XIII的化合物可通过通式XIV的化合物与式V化合物的反应来制备：
Figure A0281523700273
通式XIV的化合物在文献中是已知的。通式V的化合物是新的，其制备方法可参考以上文献及实施例。
或者通式XIII的化合物可通过通式XIIIa和XIIIb的化合物的反应来制备：
Figure A0281523700281
在此，Nu为如上定义的离去基团，而Q代表氢原子和COOH基团。如果Q是氢原子，则XIIIa用有机碱如LDA脱除质子，然后根据本领域技术人员已知的方法与活化的酸衍生物反应。
如果Q等于COOH，则根据例如在J.Am.Chem.Soc.1999，121，7050-7062/Synth.Commun.1997，27，3227-3234中描述的丙二酸半酯缩合法进行合成。
通式XIIIa的化合物可市售得到(例如Aldrich)。
通式XIIIb的化合物可按照以下文献中描述的方法制备：R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第963-964页。
在某些情况下，在合成通式IIa的二醇时，
直接由通式XII的化合物，
根据上述方法还原酯基，被证明是有利的。
通式II的外消旋二醇也可根据常规用于还原酯和酮的方法通过使用通式XIII的β-酮基酯作为起始物来制备：
方法IV
在某些情况下，为制备通式IIa的旋光二醇，有利的是对通式XIVa和XIVb的非对映异构体酮缩醇进行色谱分离或者结晶：
Figure A0281523700292
其中A代表旋光性酮的基团，例如(-)薄荷酮、(-)樟脑等，然后根据本领域技术人员已知的保护基化学方法脱除酮缩醇基团。
通式XIVa和XIVb的非对映体1，3-二醇-酮缩醇可如下制备：通式II的外消旋二醇根据文献中已知的方法与手性酮反应。文献：T.Harada等人，J.Org.Chem.1992，57，1412-1421。
当然，通式Ib的相应对映体化合物也可使用镜像催化剂或者其他的酶系统来制备。
根据Mitsunobu(文献：Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28)的方法通过羟基的转化，也可得到通式IIIb的中间体的相应对映体：
Figure A0281523700294
对于合成中使用的保护基R1和R2，苄基和TBDMS基团是优选的。如果R1、R2代表酮缩醇保护基，则-(C(CH3)2)-是特别优选的。
基团Y优选代表以下基团：
Figure A0281523700301
但是特别优选为二甲基氨基。
在不同的制备方法中，以下部分步骤对于制备非手性前体化合物是特别优选的。
1、由通式V和VIII的中间化合物制备通式VII的化合物
L是TMS，R1＝苄基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基
2、由通式V和XIV的化合物制备通式XIII的化合物
L是TMS，R4＝乙基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基
3、通过羟醛缩合以及随后的氧化反应制备通式VII的化合物
L是TMS，R1＝苄基，Nu＝Cl，Y＝二甲基氨基
Figure A0281523700311
4、制备通式IX的化合物(其中Y＝二甲基氨基)
Figure A0281523700312
为制备手性前体化合物，以下部分步骤是特别优选的。
1、用手性催化剂进行手性羟醛缩合
Figure A0281523700313
 2、借助于酶的乙酸酯对映体选择性皂化
 3、β-酮基酰胺(Noyori类型)的手性还原
 4、用随后的还原反应对β-酮基酯进行手性还原
本发明化合物的制备优选按照以下步骤进行。
1、制备丙酮缩醇
Figure A0281523700331
2、制备双TBDMS保护的化合物
Figure A0281523700332
具体实施方式
根据本发明的化合物及其制备方法通过以下实施例的描述将更为明显。
实施例1a
1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯
在-35℃和惰性气氛下向0.43mol二异丙基胺在300ml THF中的溶液内滴加294ml(0.45ml)的丁基锂。接着在0℃下添加50g(0.434mol)的N，N-二甲基-2-甲基丙酸酰胺，并在该温度下搅拌30分钟。然后在-35℃下添加60.3ml(0.47mol)的三甲基甲硅烷基氯，并继续搅拌2小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。残留物在65-69℃/30mbar下真空蒸馏。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)，δ＝0.2(s，9H)，1.53(s，3H)，1.63(s，3H)，2.5(s，6H)
元素分析：
 C  H
计算值  57.70  11.30
实测值  58.00  11.40
实施例1b
外消旋N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊酸)酰胺
在500ml的THF中搅拌68.8g(0.367mol)实施例1a的标题化合物1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯、67g(0.4mol)的苄氧基丙醛和5.56g的ZnCl2共1小时。添加13.88g的NH4F和300ml的甲醇，然后在室温下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂，残留物用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用10％柠檬酸溶液洗涤。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行色谱纯制后，得到60.8g的产物(理论值的60％)。
元素分析：
 C  H
计算值  68.79  9.02
实测值  68.80  9.00
实施例1c
N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧基-戊酸)酰胺
在25ml二氯甲烷中将2.47g的草酰氯冷却至-60℃，向其中添加4.4ml DMSO在10ml二氯甲烷中的溶液，继续搅拌15分钟，向其中添加7.26g实施例1b的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊酸)酰胺在20ml二氯甲烷中的溶液，继续搅拌30分钟。添加8.7ml的三乙胺，再搅拌30分钟，同时温热至-20℃。用25ml的水进行水解，并分离有机相。蒸发溶剂后，得到7.18g的产物。进行色谱纯制后，得到3.6g的产物(理论值的50％)以及1.36g的离析物。
元素分析：
 C  H
计算值  69.29  8.36
实测值  69.40  8.50
实施例1d
N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺
500mg实施例1c的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧基-戊酸)酰胺用催化剂(由23.3mg的RuCl2(Ph)2和62.6mg的S-BiNAP根据R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制备的)进行氢化(在40℃/100Bar下2天)。
产量：定量
元素分析：
 C  H
计算值  68.79  9.02
实测值  69.00  9.00
实施例1e
N，N-二甲基-3(S)-(3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向13.13g(47.70mmol)实施例1d的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺在110ml四氢呋喃中的溶液内添加16g的Pearlman催化剂(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室温下氢化7.5小时。过滤出催化剂，并真空蒸发滤液至干。
产量：8.63g(理论值的97％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  57.12  10.12  7.40
实测值  57.10  10.00  7.39
实施例1f
N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
将8.89g(47mmol)实施例1e的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮缩醇中，然后添加546mg的樟脑-10-磺酸。加热15小时至50℃。真空蒸发至干，残留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。所得的油在静置下结晶。
产量：8.30g(理论值的77％)无色晶体
元素分析：
 C  H  N
计算值  62.85  10.11  6.11
实测值  62.90  10.00  6.00
实施例1g
N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺
在0℃下将29.8g(0.11mmol)的N-甲苯磺酰基D-缬氨酸(文献：J.Am.Chem.Soc.1937，59，116-118)溶解在100ml的二氯甲烷中。在0℃下，于30分钟的时间内滴加100ml的BH3-THF溶液(1M)，然后搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃。在-78℃下，添加16.42g(0.1mol)苄氧基-丙醛在100ml二氯甲烷中的溶液和22.4g(0.12mol)实施例1a的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺，在-78℃下搅拌2小时，然后在温热至0℃的情况下再搅拌2小时。
添加5g的氟化铵和100ml的甲醇，然后在室温下搅拌18小时。添加150ml的水进行水解。用200ml的乙酸乙酯萃取，有机相用10％的柠檬酸溶液洗涤。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行色谱纯制后，得到24g的产物(理论值的85％)。
通过HPLC测定对映体纯度，固定相为Chiracel AD 4.6×250mm，UV 208nm，洗脱剂：己烷/异丙醇99∶1，流速：1ml/min，tR(S)＝75min(97％)，tR(R)＝79min(3％)。
元素分析：
 C  H
计算值  68.79  9.02
实测值  68.65  9.08
类似于实施例1e、1f和10转化为2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-丁烷-3-酮后，实施例10化合物的对映体纯度在结晶后升高至99％ee(由己烷、戊烷或者其他烃中结晶)。
实施例2
N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向3.96g(20.95mmol)实施例1e的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加7.31g(104.75mmol)的咪唑和7.9g(52.7mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室温下搅拌16小时。将溶液倾倒在200ml的水中，并分别用50ml的环己烷萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：8.31g(理论值的95％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  60.37  11.34  3.35
实测值  60.40  11.36  3.29
实施例3
N，N-二甲基-(3(S)-3，5-环己烷酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向3.96g(20.95mmol)实施例1e的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在30.21g(0.2095mmol)环己酮-二甲基酮缩醇中的溶液内添加10mg的对甲苯磺酸，然后在100℃下搅拌6小时。将溶液倾倒在200ml的水中，并分别用50ml的环己烷萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：5.08g(理论值的90％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  66.88  10.10  5.20
实测值  66.90  10.20  5.21
实施例4
N，N-二甲基-(3(S)-3，5-苯甲醛二甲基缩醛-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
将31.9g(0.2095mmol)的苯甲醛二甲基缩醛和50mg的对甲苯磺酸添加至3.96g(20.95mmol)实施例1e的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内，然后在100℃下搅拌6小时。将溶液倾倒在200ml的水中，然后分别用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱(己烷/MTB醚)进行纯制。
产量：5.11g(理论值的88％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  69.29  8.36  5.05
实测值  69.30  8.39  5.00
实施例5a
N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊酸)酰胺
在0℃下向30.65g(109.7mmol)实施例1b的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羟基-戊酸)酰胺、14.43g(142.64mmol)的三乙铵和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在128ml MTB醚中的溶液内添加14.56g(142.64mmol)的乙酸酐，然后在室温下搅拌5小时。倾倒在2L的冰水中，然后分别用300ml的MTB醚萃取2次。合并的MTB向用300ml的5％盐酸洗涤1次，再用水洗涤1次。真空蒸发至干。
产量：33.50g(理论值的95％)无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  67.26  8.47  4.36
实测值  67.30  8.50  4.40
实施例5b
N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺
将11.67g(36.31mmol)实施例5a的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊酸)酰胺添加至-缓冲液中，该缓冲液是由0.88g的磷酸二氢钾和1.82g的磷酸氢二钠在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(与Amano有关)，然后在室温下搅拌42.5小时。添加2.062g的磷酸氢二钠，将pH调节为7，并继续搅拌44.5小时。后处理：用400ml的乙酸乙酯萃取5次。有机相合并，然后真空蒸发至干。在硅胶上通过色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)进行纯制。
产量：4.60g(理论值的40％)无色油
元素分析：
 C  H  N
计算值  68.79  9.02  5.01
实测值  68.80  9.00  5.01
实施例5c
N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向13.13g(47.70mmol)实施例5b的标题化合物N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺在110ml四氢呋喃中的溶液内添加16g的Pearlman催化剂(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室温下氢化7.5小时。过滤出催化剂，并真空蒸发滤液至干。
产量：8.72g(理论值的98％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  57.12  10.12  7.40
实测值  57.10  10.10  7.39
实施例5d
N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
将6.62g(35.00mmol)实施例5c的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮缩醇中，然后添加546mg的樟脑-10-磺酸。加热15小时至50℃。真空蒸发至干，残留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。所得的油在静置下结晶。
产量：5.93g(理论值的74％)无色晶体
元素分析：
 C  H  N
计算值  62.85  10.11  6.11
实测值  62.90  10.10  6.10
N-甲基-N-苯基酰胺的合成
实施例6a
1-甲基-1-苯基氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯
在-35℃和惰性气氛下向0.43mol二异丙基胺在300ml THF中的溶液内滴加294ml(0.45ml)的丁基锂。接着在0℃下添加76.92g(0.434mol)的N-甲基-N-苯基-2-甲基丙酸酰胺，并在该温度下搅拌30分钟。然后在-35℃下添加60.3ml(0.47mol)的三甲基甲硅烷基氯，并继续搅拌2小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。残留物在65-69℃/30mbar下真空蒸馏。
产量：70.36g(理论值的65％)油
元素分析：
 C  H
计算值  67.42  9.29
实测值  67.50  9.30
实施例6b
N-甲基-N-苯基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧代-戊酸)酰胺
在500ml的THF中搅拌68.8g(0.367mol)1-甲基-1-苯基-氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯、81.06g(0.401mol)的3-苄氧基丙酰氯和5.56g的ZnCl2共1小时。添加13.88g的NH4F和300ml的甲醇，然后在室温下搅拌18小时。蒸馏除去溶剂，残留物用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用10％柠檬酸溶液洗涤。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行色谱纯制后，得到74.74g的产物(理论值的60％)。
元素分析：
 C  H
计算值  74.31  7.42
实测值  74.29  7.40
实施例6c
N-甲基-N-苯基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺
500mg实施例6b的标题化合物N-甲基-N-苯基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3-氧代-戊酸)酰胺用催化剂(由23.3mg的RuCl2(Ph)2和62.6mg的S-BiNAP根据R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制备的)进行氢化(在40℃/100Bar下2天)。
产量：定量
元素分析：
 C  H
计算值  73.87  7.97
实测值  74.00  8.00
实施例6d
N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向16.29g(47.70mmol)实施例6c的标题化合物N-甲基-N-苯基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺在110ml四氢呋喃中的溶液内添加16g的Pearlman催化剂(在炭上的Pd(OH)2，20％)。在10bar和室温下氢化7.5小时。过滤出催化剂，并真空蒸发滤液至干。
产量：11.98g(理论值的98％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  66.91  8.42  5.57
实测值  66.90  8.40  5.60
实施例6e
N-甲基-N-苯基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
将11.81g(47mmol)实施例6d的标题化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺溶解在27ml的丙酮二甲基酮缩醇中，然后添加546mg的樟脑-10-磺酸。加热15小时至50℃。真空蒸发至干，残留物溶解在200ml的二氯甲烷中，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发至干。所得的油在静置下结晶。
产量：10.54g(理论值的77％)无色晶体
元素分析：
 C  H  N
计算值  70.07  8.65  4.81
实测值  70.00  8.50  4.90
实施例7
N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-环戊烷酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向5.26g(20.95mmol)实施例6d的标题化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在30.21g(0.2095mmol)环戊酮-二甲基酮缩醇中的溶液内添加10mg的对甲苯磺酸，然后在100℃下搅拌6小时。将溶液倾倒在200ml的水中，并分别用50ml的乙酸乙酯萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：5.98g(理论值的90％)无色粘稠油
元素分析：
 C  H  N
计算值  71.89  8.57  4.41
实测值  71.90  8.60  4.50
实施例8
N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二氯二苯基硅烷-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
向5.26g(20.95mmol)实施例6d的标题化合物N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内添加3.14g(46.09mmol)的咪唑和5.83g(23.05mmol)的二氯二苯基硅烷，然后在室温下搅拌16小时。将溶液倾倒在200ml的水中，并分别用50ml的二氯甲烷萃取2次。有机相合并，然后真空蒸发至干。残留物在硅胶上通过快速色谱进行纯制(己烷/MTB醚)。
产量：7.68g(理论值的85％)无色粘稠油
元素分析：
C H N
计算值  72.35  6.77  3.25
实测值  72.37  6.80  3.30
实施例9a
外消旋N，N-二甲基-(3-羟基-3-氧代-戊酸)酰胺
在-50℃下将13ml(26mmol)的2M LDA-THF溶液添加至2.99g(26mmol)N，N-二甲基-2-甲基丙酸酰胺中，然后在该温度下搅拌30分钟。接着添加1.44g(20mmol)的丙内酯，并在温热至室温的情况下继续搅拌20小时。用饱和氯化铵溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。在1mbar下干燥后，得到2.8g实施例9a的标题化合物(理论值的77％)。
元素分析：
 C  H  N
计算值  57.72  9.15  7.47
实测值  58.05  8.95  7.75
实施例9b
N，N-二甲基-3(S)-(3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺
1.87g(10mmol)实施例1c的标题化合物外消旋N，N-二甲基-(3-羟基-3-氧代-戊酸)酰胺用催化剂(由75mg的RuCl2(Ph)2和190mg的S-BiNAP根据R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制备的)进行氢化(在40℃/100Bar下2天)。
产量：定量
元素分析：
 C  H  N
计算值  57.11  10.1  7.4
实测值  57.60  10.3  7.7
实施例10
(S)-3-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-3-甲基-丁烷-2-酮
在-20℃下将35.6ml的甲基锂-溴化锂复合物(1.5M的乙醚溶液)滴加至4.08g(17.79mmol)实施例1f的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml乙醚中的溶液内。在-20℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发有机相至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：2.77g(理论值的78％)油
元素分析：
 C  H
计算值  65.97  10.07
实测值  65.84  10.19
实施例11
(S)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-庚烷-3-酮
在-65℃下将34ml的正丁基锂(15％，1.6M的己烷溶液)滴加至4.08g(17.79mmol)实施例1f的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml THF中的溶液内。在-65℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发浓缩有机相。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：4.13g(理论值的96％)油
元素分析：
 C  H
计算值  69.38  10.81
实测值  69.27  10.96
实施例12
(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-(1，3)二噁烷
在-90℃下将50ml的3-丁烯基锂溶液(根据J.Org.Chem.第56卷21号，6094-6103页(1991)或者J.Chem.Soc.Perkin Trans.1pp.2937(1988)由4-溴-1-丁烯和锂丝或者叔丁基锂制成)滴加至4.08g(17.79mmol)实施例1f的标题化合物N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺在5ml乙醚中的溶液内。在-90℃下搅拌17小时，然后加热至室温。在室温下搅拌过夜共17小时。添加10ml的饱和氯化铵溶液，并在室温下搅拌6小时。分离有机相，并用水洗涤2次。真空蒸发有机相至干。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
产量：2.74g(理论值的70％)油
元素分析：
 C  H
计算值  69.96  10.06
实测值  69.90  10.05
实施例13
N，N-二甲基-2，2-二甲基-戊烷-1，5-二甲酸-1-酰胺-5-乙基酯
在0℃下向1g(5.35mmol)1-二甲氨基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷基-丙烯在3ml THF中的溶液内添加0.81g(5.35mmol)的丙二酸单乙基酯氯化物，添加72mg的无水氯化锌作为催化剂，然后在0℃搅拌2小时。添加至10ml的水中，分别用10ml的乙酸乙酯萃取2次，然后在硅胶上进行色谱纯制。产量为0.958g(理论值的77％)。
MS-Cl/NH3(70eV)，M/Z＝230[M-H]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)，δ＝01.4(s，6H)，2.9(m，6H)，3.48(s，2H)，4.25(m，4H)
所用醚保护基的缩写
TES＝三乙基甲硅烷基
TMS＝三甲基甲硅烷基
TIP＝三异丙基
TBDPS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
MEM＝甲基乙氧基甲基
MOM＝甲氧基甲基
THP＝四氢吡喃基(醚)

Claims (31)

1、通式I的化合物：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370003C1
2、通式Ia的化合物：
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370004C1
3、通式Ib的化合物：
Figure A028152370004C2
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基；
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370005C1
4、通式II的化合物：
Figure A028152370005C2
其中Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
5、如权利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为S。
6、如权利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
7、通式III的化合物：
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，以及
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
8、如权利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为S。
9、如权利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
10、通式XII的化合物：
Figure A028152370006C3
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或苄基，以及Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370007C1
11、如权利要求10所述的化合物，其中仲醇碳原子处的构型为R。
12、如权利要求1-11之一所述的通式I、Ia、Ib、II、III、XII化合物在合成天然及合成埃坡霉素中的应用。
13、制备如权利要求1-3之一所述的化合物的方法，其中由权利要求4-6之-的化合物作为起始物，醇基用保护基R1和R2保护。
14、如权利要求13所述的方法，其中保护基R1和R2代表丙酮酮缩醇和TBDMS基团。
15、制备通式IIIa的旋光化合物的方法：
Figure A028152370007C2
其包括通过酶反应法对映体选择性地皂化通式VI的外消旋酯
Figure A028152370008C1
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370008C2
R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或苄基。
16、如权利要求15所述的方法，其中皂化反应所用的酶是脂酶Amano AY。
17、制备通式IIIa的旋光化合物的方法：
Figure A028152370008C3
其中R1代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370009C1
该方法包括由通式VII的化合物起始，进行手性还原：
其中R1和Y与以上定义相同。
18、如权利要求17所述的方法，其中酮基的手性还原是用Noyori型催化剂通过催化氢化来进行的。
19、如权利要求17所述的方法，其中酮基的手性还原是通过酶促还原来进行的。
20、制备通式XIII的化合物的方法
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基，Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370010C2
该方法包括使通式XIV的化合物
Figure A028152370010C3
其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或苄基，Nu代表离去基团，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基，
与式V的化合物反应
其中L代表甲硅烷基保护基，以及
Y代表基团-NA1A2，其中A1和A2相互独立地代表C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基，或者芳基或芳烷基，如苯基、苄基，OH、OMe、O-苄基，或者代表以下基团：
Figure A028152370011C1
21、N，N-二甲基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
Figure A028152370011C2
22、N，N-二甲基-(3(S)-3，5苯甲醛二甲基缩醛-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
Figure A028152370011C3
23、N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
Figure A028152370011C4
24、N，N-二甲基-(3(S)-3，5-环己烷酮-二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
25、N-甲基-N-苯基-(3(S)-(3，5)-丙酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
Figure A028152370012C2
26、N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-环戊烷酮二甲基酮缩醇-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
Figure A028152370012C3
27、N-甲基-N-苯基-(3(S)-3，5-二苯基硅烷氧基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
28、N，N-二甲基-(3(S)-3，5-二羟基-2，2-二甲基-戊酸)酰胺：
29、N，N-二甲基-(5-苄氧基-2，2-二甲基-3(S)-羟基-戊酸)酰胺：
30、制备通式A的酮的方法
其中R1、R2可以相同或不同，并相互独立地代表醇保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，
或者如果R1和R2桥接在一起，则代表酮缩醇保护基：
Figure A028152370014C1
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，V代表C1-5烷基或烯基，
该方法包括使通式Ia的化合物
Figure A028152370014C2
与通式B的化合物反应
                 M-V            (B)
其中M代表Li或MgCl、MgBr、或MgI，
然后在水解条件下进行后处理。
31、如权利要求30所述的方法，其中通式M-V的化合物优选是MeLi、EtLi、丙基锂、BuLi、CH2＝CH-CH2CH2-Li。
32、如权利要求1所述的通式I化合物、或者如权利要求2所述的通式Ia化合物、或者如权利要求3所述的通式Ib化合物、或者如权利要求4所述的通式II化合物、或者如权利要求7所述的通式III化合物、或者如权利要求10所述的通式XII化合物在制备埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的应用。
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