CN86100221A - 氨基丙烯酸衍生物制备方法 - Google Patents

氨基丙烯酸衍生物制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN86100221A
CN86100221A CN198686100221A CN86100221A CN86100221A CN 86100221 A CN86100221 A CN 86100221A CN 198686100221 A CN198686100221 A CN 198686100221A CN 86100221 A CN86100221 A CN 86100221A CN 86100221 A CN86100221 A CN 86100221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
chloro
fluoro
reaction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN198686100221A
Other languages
English (en)
Inventor
弗里茨·莫勒
克劳斯·格罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN86100221A publication Critical patent/CN86100221A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

下式的氨基丙烯酸衍生物和其中间体，式中：
R是烷基，
R1是烷氧基羰基，
R2是烷基、环烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
这些化合物可转化成已知的具有抗菌活性的氧代喹啉羧酸衍生物。

Description

本发明是关于新的氨基丙烯酸衍生物，氨基丙烯酸衍生物的制备方法和它们作为制备氧代喹啉羧酸衍生物中间体的用途。
已知氧代喹啉羧酸衍生物可通过用氨基丙烯酸衍生物作为中间体得到。但是，这些氨基丙烯酸衍生物的制备是昂贵的，并且是分几步进行的（参见例如EP-OS（欧洲公开说明书）78，362）。
本发明是关于：
1、式（Ⅰ）的新的氨基丙烯酸衍生物
Figure 86100221_IMG12
式中：
R代表烷基，
R1代表烷氧基羰基，
R2代表烷基、环烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
2、式（Ⅰ）的新的氨基丙烯酸衍生物的制备方法
Figure 86100221_IMG13
式中：
R代表烷基，
R1代表烷氧基羰基，
R2代表烷基、环烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其特征在于式（Ⅱ）的丙烯酸衍生物
Figure 86100221_IMG14
式中：
R和R1具有在上面1中给定的含义，
R3代表烷氧基
和式（Ⅲ）的胺反应，
R2NH2（Ⅲ）
式中R2具有在上面1中给定的含义，
在合适时，该反应在惰性稀释剂存在下进行。
3、式（Ⅱ）的丙烯酸衍生物
Figure 86100221_IMG15
式中：
R、R1和R3具有在上面2中给定的含义。
4、式（Ⅱ）的新的丙烯酸衍生物的制备方法，
Figure 86100221_IMG16
式中：
R、R1和R3具有在上面2中给定的含义，其特征在于在乙酸酐存在下，在合适时，在稀释剂存在下，式（Ⅳ）的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯
Figure 86100221_IMG17
式中：
R具有上面给定的含义，
R4代表烷基，
和式（Ⅴ）的原甲酸酯反应，
HC（R3）3（Ⅴ）
式中R3具有上面给定的含义。
5、式（Ⅳ）的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯，
Figure 86100221_IMG18
式中R和R4具有在上面4中给定的含义。
6、式（Ⅳ）的新的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯的制备方法，
Figure 86100221_IMG19
式中R和R4具有在上面4中给定的含义，
其特征在于在强碱存在下式（Ⅵ）的苯乙酮类
Figure 86100221_IMG20
式中R具有在上面5中给定的含义，
和式（Ⅶ）的碳酸二烷基酯反应，
R4-O-CO-OR4（Ⅶ）
式中R4具有上面5中给定的含义。
7、式（Ⅵ）的苯乙酮类
Figure 86100221_IMG21
式中R具有上面5中给定的含义。
8、式（Ⅵ）的苯乙酮类的制备方法，
式中R具有在上面5中给定的含义，
其特征在于在酸性接受体和稀释剂存在下，式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基苯乙酮
Figure 86100221_IMG23
和下列化合物反应：
α）式（Ⅸ）的烷基卤
R-Hal    （Ⅸ）
式中R具有上面给定的含义
Hal代表卤素
或
β）式（Ⅹ）的硫酸二烷基酯
RO-SO2-OR （Ⅹ）
式中R具有上面给定的含义。
9、式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基苯乙酮
Figure 86100221_IMG24
10、式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于在酰化催化剂存在下，在合适时在稀释剂存在下，式（Ⅺ）的3-氯-4-氟苯酚
Figure 86100221_IMG25
和式（Ⅻ）的酰化剂反应
Figure 86100221_IMG26
式中W代表卤素或CH3-COO-基。
11、根据上面1的式（Ⅰ）化合物用于制备氧代喹啉羧酸衍生物，其特征在于使式（Ⅰ）的化合物环化，然后，用已知的方法使其转化成氧代喹啉羧酸衍生物（参见例如EP-OS（欧洲公开说明书）78，362）。
通过根据本发明式（Ⅰ）的化合物，氧代喹啉羧酸衍生物可用比现有技术中已知的方法（参见EP-OS（欧洲公开说明书）78，362）较简单因而花费较少的方法意想不到地制备出来。根据现有技术，取代的苯甲酰基乙酸乙酯制备如下：皂化例如三卤甲苯衍生物，用亚硫酰氯将酸转化成相应的苯甲酰氯，接着在乙醇镁存在下，使后者与丙二酸二乙酯反应，得到苯甲酰基丙二酸酯衍生物。然后，通过部分皂化和在水介质中用催化活性量的对甲苯磺酸脱羧生成苯甲酰基乙酸乙酯。苯甲酰基乙酸乙酯的进一步转化开头用与原甲酸酯反应（与EP-OS（欧洲公开说明书）78，362中指出的方法相似），接着与胺反应进行。接着在酸接受体存在下进行环化同时除去乙醇。然后，这些化合物可用已知的方法进一步反应，得到相应的氧代喹啉羧酸衍生物（参见例如EP-OS（欧洲公开说明书）78，362）。
本发明涉及的式（Ⅰ）的优选化合物是这些化合物，
式中：
R代表C1-C4-烷基，
R1代表C1-C4-烷氧基羰基，
R2代表C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基或＝-（C1-C4）-烷基氨基。
式（Ⅰ）的这些化合物是特别优选的，
式中：
R代表甲基、乙基或正丙基，
R1代表甲氧基羰基、乙氧基羰基或正丙氧基羰基，
R2代表甲基、乙基、环丙基、氨基、（C1-C2）-烷基氨基或＝-（C1-C2）-烷基氨基。
如果用例如3-乙氧基-2-（4-氯-5-氟-2-乙氧基-苯甲酰基）-丙烯酸乙酯和环丙基胺作为根据本发明制备式（Ⅰ）化合物的方法（2）的起始化合物，则该反应可以下面反应式表示：
Figure 86100221_IMG27
用作根据本发明的方法（2）的原料的丙烯酸衍生物通常定义为（Ⅱ）。在该式中，优选的R和R1代表上面式（Ⅰ）指出的基团。在该式中的R3代表烷氧基。优选的R3代表C1-C4-烷氧基。
式（Ⅱ）的化合物是新的。这些化合物可根据上面4的方法制备。
下列化合物可作为式（Ⅱ）化合物的例子：
表1
R R1R3R R1R3
CH3-COOCH3OCH3CH3-COOCH3OC2H5
C2H5-COOCH3OCH3C2H5-COOCH3OC2H5
正-C3H7-COOCH3OCH3正-C3H7-COOCH3OC2H5
异-C3H7-COOCH3OCH3异-C3H7-COOCH3OC2H5
正-C3H9-COOCH3OCH3正-C4H9-COOCH3″
异-C4H9-COOCH3OCH3异-C4H9-COOCH3″
仲.-C4H9-COOCH3OCH3仲.-C4H9-COOCH3″
叔.-C4H9-COOCH3OCH3叔.-C4H9-COOCH3″
CH3-COOC2H5OCH3CH3-COOC2H5″
C2H5″ ″ C2H5″ ″
正-C3H7″ ″ 正-C3H7″ ″
异-C3H7″ ″ 异-C3H7″ ″
正-C4H9″ ″ 正-C4H9″ ″
异-C4H9″ ″ 异-C4H9″ ″
仲.-C4H9″ ″ 仲.-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 叔-C4H9″ ″
CH3-COOC3H7-正 OCH3CH3-COOC3H7-正 ″
C2H5″ ″ C2H5″ ″
正-C3H7″ ″ 正-C3H7″ ″
异-C3H7″ ″ 异-C3H7″ ″
表1（续）
R R1R3R R1R3
正-C4H9″ ″ 正-C4H9″ ″
异-C4H9″ ″ 异-C4H9″ ″
仲.-C4H9″ ″ 仲.-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 叔.-C4H9″ ″
CH3-COOC3H7-异 OCH3CH3-COOC3H7-异 ″
C2H5″ ″ C2H5″ ″
正-C3H7″ ″ 正-C3H7″ ″
异-C3H7″ ″ 异-C3H7″ ″
正-C4H9″ ″ 正-C4H9″ ″
异-C4H9-COOC3H7-异 OCH3异-C4H9-COOC3H7-异 OC2H5
仲.-C4H9″ ″ 仲-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 叔.-C4H9″ ″
CH3-COOC4H9-正 CH3-COOC4H9-正 ″
C2H5″ ″ C2H5″ ″
正-C3H7″ ″ 正-C3H7″ ″
异-C3H7″ ″ 异-C3H7″ ″
正-C4H9″ ″ 正-C4H9″ ″
异-C4H9″ ″ 异-C4H9″ ″
仲.-C4H9″ ″ 仲.-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 叔.-C4H9″ ″
CH3-COOCH3″ CH3-COOC3H7-正OC3H7-正
C2H5″ ″
C2H5″ ″ 正-C3H7″ ″
异-C3H7″ ″
正-C3H7″ ″ 正-C4H9″ ″
异-C3H7″ OC3H9-正 异-C4H9″ ″
″ 仲.-C4H9″ ″
正-C4H9″ ″ 叔.-C4H9″ ″
″ CH3-COOC3H7-异 ″
异-C4H9″ ″ C2H5″ ″
″ 正-C3H7″ ″
仲.-C4H9″ ″ 异-C3H7″ ″
″ 正-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 异-C4H9″ ″
″ ″ 仲.-C4H9″ ″
表1（续）
R R1R3R R1R3
CH3-COOC2H5OC3H7-正 叔.-C4H9-COOC3- OC3H7-正
H7-异
C2H5″ ″ CH3-COOC4- ″
H9-正
正-C4H7″ ″ C2H5″ ″
异-C3H7″ ″ 正-C3H7″ ″
正-C4H9″ ″ 异-C3H7″ ″
异-C4H9″ ″ 正-C4H9″ ″
仲.-C4H9″ ″ 异-C4H9″ ″
叔.-C4H9″ ″ 仲.-C4H9″ ″
叔.-C4H9
用作根据本发明的方法（2）的另一类原料胺通常定义为式（Ⅲ）。在该式中，优选的R2代表上面式（Ⅰ）中指出的基团。
式（Ⅱ）的化合物通常是有机化合物。
下列化合物可作为式（Ⅲ）化合物的例子：甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异戊胺、仲丁胺、叔丁胺、环丙胺、环戊胺和环己胺;肼、甲肼、1，1-二甲肼、乙肼和1，1-二乙肼。
根据本发明制备式（Ⅰ）的新化合物的方法（2）优选用稀释剂实施。实际上任何惰性有机溶剂可用作稀释剂。
这些稀释剂特别包括脂肪烃、芳香烃和任意卤化的脂肪烃和芳香烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、石脑油、饱和轻汽油馏分、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻二氯苯，醚，例如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷;和醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和乙二醇。
根据本发明的方法（2）通常在温度-20℃到+50℃下实施。温度范围-10℃到30℃是优选的。反应通常在常压下进行。
为了实施根据本发明的方法，原料通常以大约等摩尔量应用。某个反应组分过量没有任何显著的优点。用通常的方法处理。
在例如用4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基乙酸甲酯和原甲酸三乙酯作为根据本发明制备式（Ⅱ）化合物的方法（4）的原料时，该反应可用下列反应式表示：
用作根据本发明的方法（4）的原料的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯通常定义为式（Ⅳ）。在该式中优选的R代表上面对式（Ⅰ）指出的那些基团。
在该式中R4代表烷基。优选的R4代表C1-C4-烷基，特别优选的R4代表甲基、乙基、异丙基或丁基。
式（Ⅳ）的化合物是新的。这些化合物可根据上面6制备（见下文）。
下列化合物可作为式（Ⅳ）化合物的例子。
Figure 86100221_IMG30
表2
R R4R R4R R4
CH3CH3CH3C2H5CH3正-C3H7
C2H5″ C2H5″ C2H5″
正-C3H7″ 正-C3H7″ 正-C3H7″
异-C3H7″ 异-C3H7″ 异-C3H7″
正-C4H9″ 正-C4H9″ 正-C4H9″
异-C4H9″ 异-C4H9″ 异-C4H9″
仲.-C4H9″ 仲.-C4H9″ 仲.-C4H9″
叔.-C4H9″ 叔.-C4H9″ 叔.-C4H9″
用作根据本发明方法（4）的另一类原料的原甲酸通常定义为式（Ⅴ）。在该式中R3代表烷氧基。优选的R3代表C1-C4-烷氧基。
式（Ⅴ）的化合物通常是已知的有机化合物。
下列化合物可作为式（Ⅴ）化合物的例子：原甲酸甲酯、原甲酸乙酯和原甲酸丙酯。
根据本发明制备式（Ⅱ）的化合物的方法（4）通常在没有稀释剂情况下实施。
根据本发明的方法（4）通常在温度80℃到180℃下实施。温度范围100℃到160℃是优选的。反应通常在常压下进行。
为了实施根据本发明制备式（Ⅱ）的化合物的方法（4），使用1摩尔式（Ⅳ）的化合物，1到2摩尔，优选1.3到1.7摩尔式（Ⅴ）的原甲酸酯和2到3摩尔，优选2到2.5摩尔乙酸酐。反应产物用通常的方法处理。反应产物也可不进行进一步提纯而直接用于下一步反应。
在例如用2-乙氧基-4-氯-5-氟-苯乙酮和碳酸二甲酯作为根据本发明方法（6）的原料时，该反应可用下面反应式表示：
Figure 86100221_IMG31
用作根据本发明方法（6）原料的苯乙酮类通常定义为式（Ⅵ）。在该式中优选的R代表上面式（Ⅰ）指出的那些基团。
式（Ⅵ）与化合物是新的。这些化合物可根据上面8制备（见下文）。
下列化合物可作为式（Ⅵ）化合物的例子：4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-乙氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-正丙氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-异丙氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-正丁氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-异丁氧基-苯乙酮、4-氯-5-氟-2-仲丁氧基-苯乙酮和4-氯-5-氟-2-叔丁氧基-苯乙酮。
用作根据本发明方法（6）另一类原料的碳酸二烷基酯通常定义为式（Ⅶ）。在该式中R4代表烷基。优选的R4代表C1-C4-烷基。
式（Ⅶ）的化合物是已知的有机化合物。
下列化合物可作为式（Ⅶ）化合物的例子：碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸二正丙酯。
根据本发明制备式（Ⅳ）的化合物的方法（6）优选在无稀释剂条件下实施。优选在过量的式（Ⅶ）的碳酸二烷基酯存在下实施。
根据本发明的方法（6）在强碱存在下实施。已经证明特别适合的碱有碱金属醇化物，例如甲醇钠和甲醇钾，或乙醇钠和乙醇钾和叔丁醇钾，和碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。
为了实施根据本发明的方法（6），每摩尔式（Ⅵ）的化合物使用1到3摩尔，优选1到2摩尔强碱和5到30摩尔，优选10到25摩尔式（Ⅶ）的碳酸二烷基酯。用通常的方法处理。反应通常在温度0℃到140℃下进行。温度范围20到120℃是优选的。反应通常在常压下进行。
在用例如式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基-苯乙酮和碘代甲烷或硫酸二甲酯作为根据本发明方法（8）的原料时，该反应可用下面反应式表示：
Figure 86100221_IMG32
用作根据本发明方法（8）的起始化合物的式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基苯乙酮是新的化合物。该化合物可根据上面10制备（关于详细描述见下文）。
用作根据本发明方法（8）另一类原料的烷基卤或硫酸二烷基酯通常分别定义为式（Ⅸ）和式（Ⅹ）。在这两个式中优选的R代表上面式（Ⅰ）指出的那些基团。
式（Ⅸ）和式（Ⅹ）的化合物通常是已知的有机化合物。下列的化合物可作为式（Ⅸ）烷基卤的例子：氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷、溴代乙烷、碘代乙烷、溴代正丙烷、碘代正丙烷、溴代异丙烷、碘代异丙烷、溴代正丁烷、碘代正丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷、溴代仲丁烷、碘代仲丁烷、溴代叔丁烷和碘代叔丁烷。
下列化合物可作为式（Ⅹ）硫酸二烷基酯的例子：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二正丙酯。
根据本发明制备式（Ⅵ）化合物的方法（8）优选在水或极性有机溶剂存在下实施。在这里可用的优选的极性有机溶剂有酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮;腈，例如乙腈和丙腈;酰胺，例如二甲基酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮;醚，例如乙醚、二丁醚烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷。
在实施根据本发明的方法（8）时可优选强碱性的而又弱亲核的物质用作酸接受体。优选的例子是氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾以及碳酸钙和二氮二环辛烷（DABCO）、二氮二环壬烯（DBN）和二氮二环+一烯（DBu）。
在根据本发明制备式（Ⅱ）新化合物的方法（8）中，反应温度可在相当宽的范围内变化。通常使用的温度是0℃到+100℃，优选0℃到80℃。根据本发明的方法（8）通常在常压下进行。
为了实施根据本发明的方法（8），每1摩尔式（Ⅷ）的化合物使用1到1.5摩尔，优选1到1.2摩尔式（Ⅸ）或式（Ⅹ）的烷基化剂和1到1.5摩尔，优选1到1.2摩尔酸接受体。
该反应通常在合适的稀释剂中进行，在合适时，在酸接受体存在下进行。用通常的方法处理。
在用例如3-氯-4-氟苯酚和乙酰氯作为根据本发明方法（10）的原料时，该反应可用下面反应式表示：
Figure 86100221_IMG33
式（Ⅺ）的化合物3-氯-4-氟苯酚用作方法（10）的起始化合物。
3-氯-4-氟苯酚通常是已知的有机化合物。
用作方法（10）的另一类原料的乙酰化剂通常定义为式（Ⅻ）。在该式中W代表卤素，例如特别是氟、氯或溴，或CH3COO-基。
式（Ⅻ）的化合物通常是已知的有机化合物。
下列化合物可作为式（Ⅻ）化合物的例子：乙酰氟、乙酰氯、乙酰溴和乙酸酐。
乙酰化在已知的乙酰化催化剂存在下进行。可用于方法（10）的优选的乙酰化催化剂是弗瑞德-克来福特催化剂（Friedel-CraftS    CutaIyStS）。这些催化剂包括卤化铝，例如三氯化铝和三氟化硼。
根据本发明的方法（10）优选在没有稀释剂条件下实施。
根据本发明的方法（10）通常在温度0℃到120℃下实施。温度范围20℃到100℃是优选的。该反应通常在常压下进行。
为实施根据本发明的方法（10），每1摩尔式（Ⅺ）的3-氯-4-氟苯酚使用1到2.2摩尔，优选1到1.8摩尔式（Ⅻ）的乙酰化剂和1到3.5摩尔，优选1到2.8摩尔乙酰化催化剂。
用通常的方法进行对所得产物进行处理，例如在反应终止以后用把冰或冰水加入反应混合物中，用抽吸过滤出冷却的产物。
式（Ⅰ）的化合物可用作合成具有突出的杀菌活性的氧代喹啉羧酸衍生物的中间体（参见例如EP-OS（欧洲公开说明书78，362）。这些化合物可根据下面反应式从式（Ⅰ）化合物制备：
Figure 86100221_IMG34
Figure 86100221_IMG35
y＝H，烷基
式（Ⅰ）化合物环化得到已知的式（ⅩⅢ）的化合物反应，在稀释剂和酸接受体存在下，在温度60℃到300℃，优选80℃到180℃下进行。
所用的稀释剂可是二噁烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜、六甲基磷酸三胺和优选的N，N-二甲基甲酰胺。
可用于该反应的酸接受体是叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、苯基溴化镁、甲醇钠、氢化钠和特别优选的是碳酸钾或碳酸钠。
在进行环化时，每1摩尔式（Ⅰ）的化合物使用1到1.6摩尔，优选1到1.3摩尔酸接受体。
反应产物用通常的方法处理。式（ⅩⅢ）化合物的进一步反应得到已知的式（ⅩⅣ）和式（ⅩⅤ）的化合物已经描述（参见例如EP-OS（欧洲公开说明书）78，362和EP-OS（欧洲公开说明书）113，092）。
制备实施例
实施例1
在搅拌和冰冷却下，将2克（0.034摩尔）环丙基胺逐滴加入含10.3克（0.034摩尔）2-（4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基）-3-甲氧基-丙烯酸甲酯的40毫升乙醇溶液中，混合物在20℃再搅拌2小时。沉淀物用抽吸完全过滤出来，用少量乙醇漂洗。
得到5.5克（理论量的48.6%）2-（4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸甲酯，熔点128℃-132℃。
式（Ⅱ）化合物的制备
实施例（Ⅱ-1）
9.6克（0.037摩尔）4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基乙酸甲酯，5.5克（0.054摩尔）原甲酸三甲酯和8.7克（0.087摩尔）乙酸酐的混合物在回流下加热3小时。然后，在常压下蒸馏并在120℃到130℃在水泵真空下最后在高真空下蒸馏出挥发性组分。
得到10.3克粗的2-（4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基）-3-甲氧基-丙烯酸甲酯。该产物不再处理可直接用于下一反应步骤。
式（Ⅳ）化合物的制备
实施例（Ⅳ-1）
Figure 86100221_IMG38
从210毫升碳酸二甲酯和8.9克（0.165摩尔）甲醇钠的混合物中蒸馏出30毫升碳酸二甲酯，然后，将含有30.4克（0.15摩尔）4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯乙酮的75毫升碳酸二甲酯溶液在沸点温度下在3小时内逐滴加入反应混合物中。在这期间反应中生成的甲醇通过蒸馏柱蒸馏出去。加完后继续回流3小时，然后用真空蒸馏出溶剂。将残余物溶解在500毫升水中，在10℃加入浓盐酸直到PH值达到6为止，然后，混合物分别用200毫升二氯甲烷萃取两次。有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发，在120℃用高真空进行部分蒸馏。用这种方法回收2.4克4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯乙酮。
以残余物形式得到32克（理论量的89%）4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基乙酸甲酯，浅棕色粉末，熔点61℃。
式（Ⅵ）化合物的制备
实施例（Ⅵ-1）
Figure 86100221_IMG39
7.5克（0.04摩尔）4-氯-5-氟-2-羟基-苯乙酮，8.3克（0.06摩尔）碳酸钾，50毫升乙腈和6.3克（0.044摩尔）碘代甲烷的混合物在55℃搅拌7小时。然后，过滤反应混合物，滤液真空蒸发。残余物用50毫升水研制，用抽吸过滤出固体。
得到7.4克（理论量的92%）4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯乙酮，米黄色粉末，熔点80℃。
式（Ⅷ）化合物的制备
Figure 86100221_IMG40
将9.5克（0.12摩尔）乙酰氯在20℃到30℃逐滴加入11.8克（0.08摩尔）3-氯-4-氟苯酚和26.8克（0.2摩尔）氯化铝的混合物中。混合物在95到100℃搅拌1小时，然后，趁热倒入300克冰和100毫升水的混合物中。30分钟后用抽吸过滤沉淀的产物，用水充分洗涤。
得到12.9克（理论量的86%）4-氯-5-氟-2-羟基-苯乙酮，米黄色粉末，熔点72℃。
式（ⅩⅢ）化合物的制备
Figure 86100221_IMG41
将5.2克（0.016摩尔）2-（4-氯-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基）-3-环丙基氨基-丙烯酸甲酯（实施例1），2.6克（0.019摩尔）碳酸钾和25毫升二甲基甲酰胺的悬浮液加热2小时到大约150℃。然后，将反应混合物倒入冰中，用抽吸过滤沉淀物，用水漂洗。在真空干燥箱内于100℃干燥后，得到3.6克粗产物。
从乙醇中重结晶得到3.1克（理论量的66%）7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉羧酸甲酯，熔点244℃-245℃。

Claims (5)

1、制备新的式(I)的氨基丙烯酸衍生物的方法
Figure 86100221_IMG2
式中：
R代表烷基，
R1代表烷氧基羰基，
R2代表烷基、环烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其特征在于式(Ⅱ)的丙烯酸衍生物
Figure 86100221_IMG3
式中：
R和R1具有上面给定的含义，
R3代表烷氧基，
和式(Ⅲ)的胺反应
R2NH2(Ⅲ)
式中R2具有上面给定的含义，
在合适时，该反应在惰性稀释剂存在下进行。
2、式（Ⅱ）的丙烯酸衍生物的制备方法
Figure 86100221_IMG4
式中：
R代表烷基，
R1代表烷氧基羰基，
R3代表烷氧基，
其特征在于式（Ⅳ）的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯
Figure 86100221_IMG5
式中：
R具有上面给定的含义，
R4代表烷基，
和式（Ⅴ）的原甲酸酯
HC（R3）3（Ⅴ）
式中R3具有上面给定的含义，
在乙酸酐存在下，在合适时在稀释剂存在下反应。
3、新的式（Ⅳ）的2-烷氧基-4-氯-5-氟-苯甲酰基乙酸酯的制备方法
Figure 86100221_IMG6
式中：
R代表烷基，
R4代表烷基，
其特征在于式（Ⅵ）的苯乙酮类
Figure 86100221_IMG7
式中R具有上面给定的含义，
和式（Ⅶ）的碳酸二烷基酯
R4O-CO-OR4（Ⅶ）
式中R4具有上面给定的含义，
在强碱存在下反应。
4、式（Ⅵ）的苯乙酮类的制备方法
Figure 86100221_IMG8
式中R代表烷基，
其特征在于式（Ⅷ）的4-氯-5-氟-2-羟基-苯乙酮
Figure 86100221_IMG9
和下列化合物在酸接受体和稀释剂存在下反应：
α）式（Ⅸ）的烷基卤
R-HaL  （Ⅸ）
式中：
R具有上面给定的含义
HaL代表卤素，
或
β）式（Ⅹ）的硫酸二烷基酯
RO-SO2-OR （Ⅹ）
式中R具有上面给定的含义。
5、式（ⅩⅢ）的4-氯-5-氟-2-羟基苯乙酮的制备方法，其特征在于式（Ⅺ）的3-氯-4-氟苯酚
Figure 86100221_IMG10
和式（Ⅻ）的乙酰化剂
Figure 86100221_IMG11
式中W代表卤素或CH3-COO-基，
在酰化催化剂存在下，在合适时在稀释剂存在下反应。
6、根据上面1的式（Ⅰ）化合物用于制备氧代喹啉羧酸衍生物，其特征在于将式（Ⅰ）的化合物环化，然后，用已知的方法将其转化成氧代喹啉羧酸衍生物。
CN198686100221A 1985-01-16 1986-01-16 氨基丙烯酸衍生物制备方法 Pending CN86100221A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853501247 DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1985-01-16 Aminoacrylsaeure-derivate
DEP3501247.1 1985-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN86100221A true CN86100221A (zh) 1986-07-16

Family

ID=6259970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN198686100221A Pending CN86100221A (zh) 1985-01-16 1986-01-16 氨基丙烯酸衍生物制备方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4695646A (zh)
EP (1) EP0188194B1 (zh)
JP (1) JPS61167639A (zh)
CN (1) CN86100221A (zh)
AT (1) ATE54306T1 (zh)
DD (1) DD242222A5 (zh)
DE (2) DE3501247A1 (zh)
DK (1) DK18186A (zh)
ES (1) ES8802485A1 (zh)
FI (1) FI860167A (zh)
GR (1) GR860080B (zh)
HU (1) HU199400B (zh)
IL (1) IL77575A (zh)
NO (1) NO860121L (zh)
PT (1) PT81804B (zh)
ZA (1) ZA86293B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138088A (en) * 1988-06-17 1992-08-11 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Nitrobenzoyl-3-cyclopropylaminoacrylates and a process for the preparation thereof
KR910003634B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 니트로벤조일-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 및 그 제조방법
US6759780B2 (en) * 2001-05-08 2004-07-06 Delphi Technologies, Inc. Fractional-slot winding motor
US6803469B2 (en) * 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
EP4059923A1 (en) * 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2007102499A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
AU2007223260C1 (en) 2006-03-06 2011-02-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
CN105315154A (zh) * 2006-09-12 2016-02-10 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
US8092778B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Eden Energy Ltd. Method for producing a hydrogen enriched fuel and carbon nanotubes using microwave assisted methane decomposition on catalyst
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462536A (en) * 1960-07-22 1969-08-19 Merck & Co Inc Method of inhibiting decarboxylase
US3843710A (en) * 1970-10-16 1974-10-22 Miles Lab Substituted beta-arylamidoacrylic acids
US3869513A (en) * 1972-06-12 1975-03-04 Buckman Labor Inc Dinitro-dialklyamino-acetophenones
US3950408A (en) * 1974-02-15 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Process for preparing [1-oxo-2-cyclopentyl (or 2-isopropyl)-2-methyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy] acetic acid
US4243406A (en) * 1978-12-26 1981-01-06 Monsanto Company 5-Aryl-4-isoxazolecarboxylate-safening agents
US4245106A (en) * 1979-07-05 1981-01-13 Monsanto Company Process for the preparation of 1-alkyl-3-aryl-4-pyrazolecarboxylates
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3426486A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61167639A (ja) 1986-07-29
FI860167A (fi) 1986-07-17
DE3501247A1 (de) 1986-07-17
DD242222A5 (de) 1987-01-21
ZA86293B (en) 1986-09-24
GR860080B (en) 1986-04-29
HUT40614A (en) 1987-01-28
EP0188194A2 (de) 1986-07-23
ES550924A0 (es) 1988-07-01
EP0188194A3 (en) 1987-08-26
DE3672352D1 (de) 1990-08-09
PT81804A (en) 1986-02-01
DK18186A (da) 1986-07-17
ATE54306T1 (de) 1990-07-15
FI860167A0 (fi) 1986-01-14
IL77575A (en) 1988-12-30
DK18186D0 (da) 1986-01-15
ES8802485A1 (es) 1988-07-01
NO860121L (no) 1986-07-17
HU199400B (en) 1990-02-28
US4695646A (en) 1987-09-22
EP0188194B1 (de) 1990-07-04
PT81804B (pt) 1988-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1096454C (zh) 苯并呋喃酮衍生物的制备方法
CN1237068C (zh) 氢化硅烷化反应的催化剂
CN1257861A (zh) 苯胺衍生物和其生产方法
CN1819986A (zh) 1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的制备
CN1675253A (zh) 活性自由基聚合物的制造方法和聚合物
CN1487943A (zh) 制备氯吡格雷的方法
CN1930105A (zh) 由氨基芳族胺化合物制备氟代芳族化合物的方法
CN101050157A (zh) 一种联苯类化合物的制备方法
CN1111627A (zh) 3-芳基苯并呋喃酮的制备方法
CN1382133A (zh) 制备苯并呋喃或苯并噻吩类型化合物的方法
CN1120825C (zh) 芳族化合物的酰化方法
CN86100221A (zh) 氨基丙烯酸衍生物制备方法
CN1103064A (zh) (e)-烷氧基亚氨基或羟基亚氨基乙酰胺化合物及其中间体的制备方法
CN1628087A (zh) 链烯酮的制备方法
CN1022407C (zh) 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法
CN1231456C (zh) 制备旋光的环丙羧酸衍生物的方法
CN1079745A (zh) 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯
CN1221504C (zh) 全氟异丙基苯衍生物
CN1232510C (zh) 制备苯并三唑类化合物的方法
CN1538954A (zh) 用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用
CN1095840C (zh) 2－(10,11－二氢－10－氧代二苯并[b,f]噻庚英－2－基)丙酸的制备方法及其中间体化合物
CN1182915C (zh) 手性铜络合催化剂组合物及用其进行不对称制备的方法
CN1028863C (zh) 3-环烷基-丙-2-烯酰胺衍生物
CN1246298C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1025674C (zh) 取代的联苯

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication