CN1535714A - 用于预防及治疗骨质疏松症的医药组合物与制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于骨质疏松症的医药组合物与制备方法,该医药组合物是由蛇床子及菟丝子组成,经纯化后含香豆素类和黄酮类高含量有效成分的医药组合物。利用菟丝子搭配蛇床子所获得的医药组合物,可明显提高骨矿密度及增加骨灰中的钙、磷含量,此外本发明还降低了蛇床子的口服毒性。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防及治疗骨质疏松症的医药组合物及其制备方法,尤其涉及与老年人及/或更年期妇女有关的骨质疏松症。
背景技术
骨质疏松症是一种骨组织量减少、骨组织显微结构改变,骨负载能力减少,骨折危险性增加的全身性疾病。骨质疏松症多发生于老年人和停经后的妇女。初期表现为全身疼痛或腰腿痛,后期随着骨质疏松症加剧,引起脊柱畸形,在轻微外力作用下便会发生骨折,或因胸廓畸形使肺活量减少,影响心肺功能。
随着生活水平的提高和人口老龄化社会的到来,骨质疏松症的防治已经成为一个迫切问题。因此,对于从中药开发出用于预防和治疗骨质疏松症的一种安全、有效、使用方便的现代中成药剂型,以达到提高老年人及停经后妇女的生活质量,便具有一定的需求性。
就现有技术而言,用于治疗骨质疏松症的药物主要有三类。第一类是抑制骨吸收,主要有雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮、钙剂;第二类是促进骨形成的药物,主要有活性维生素D、氟化物、合成类固醇、甲旁素(PTH);这两类的功效都是终止骨量的进一步丢失,并使骨量有一定程度的增加。不过,上述两类都因为副作用较多,或长期使用会引起并发症,或价格昂贵,或疗效不确切等缺点,都不是治疗骨质疏松症的理想药物。
用于治疗骨质疏松症药物的第三类是基于中药“肾主骨”理论。根据中医肾主骨理论,认为骨质疏松症与中医肾虚的关系非常密切。肾虚骨痛为其主要症状,表现有腰背疼痛,胫膝酸软等,这些症状也恰是骨质疏松症的主要症状。因此,治疗骨质疏松症,必须以补肾为主要治疗原则。中药防治骨质疏松症的机制可能是通过对机体的全身性、多环节、多通路的调节作用来实现的。
现代医学也发现,雌激素水平的高低与肾阴阳平衡有一定关系。通过补肾疗法可以纠正免疫系统功能低下,恢复下丘脑——垂体——目标器官(target organ)的功能活动,促进骨钙的沉积,同时具有抑制骨吸收和加快骨形成的作用,不但可以延缓骨量丢失,甚至可以增加骨量。
在现有技术中,蛇床子(Fructus cnidii)为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cuss.的干燥成熟果实,属果实中药材,所含有效化学成分是香豆素类中的蛇床子素(osthole)和欧前胡内酯(imperatorin)。而蛇床子在中医药理学上有补肾壮阳的作用,另外也可预防停经后妇女的骨质疏松症,实验证明蛇床子及其总香豆素对去卵巢大鼠的骨质疏松和类固醇性大鼠的骨质疏松有明显预防作用;其主要活性成分蛇床子素可通过抑制骨吸收和骨形成,阻止去卵巢后的骨质转换,防止骨质流失,保持骨量的正常水平。
近年来以含有蛇床子的复方制剂用于临床的报告很多,但主要是在妇科病及皮肤病等方面的应用。
不过,现有技术中由于中医对骨质疏松症的辨证施治的分型较多,汤剂较多使其服用不方便,成药的剂型也很落后等缺点,使其应用受到了一定的限制。
发明内容
考虑到现有技术中存在副作用多、并发症的引发、价格昂贵、或剂型不方便等缺点,如果有一个毒副作用小、疗效确切及服用方便、可以长期服用的产品,那么该产品在现有骨质疏松症药物市场中就能占有一席之地,而产生巨大的经济效益。
蛇床子的总香豆精小鼠口服急性半致死剂量LD50为2.44±0.05g/kg(见中华本草第五册,931页,大陆国家中医药管理局出版,1999年5月),因为毒性可能危害生命,因此蛇床子用于治疗时,必须作精密的剂量控制。
本发明的目的是要提供一种用于骨质疏松症的医药组合物及方法,该医药组合物是由一种中草药材料搭配蛇床子的组合物,该中草药材料可以降低蛇床子的毒性,但不致影响蛇床子对于骨质疏松症的疗效。
本发明的另一目的是提供一种由菟丝子搭配蛇床子的医药组合物及方法,是具有预防及治疗骨质疏松的疗效。
本发明的医药组成物是由蛇床子、菟丝子2味中药组成的混合物,经由纯化后,而产生含高量有效成分(即香豆素类和黄酮类)的医药组合物,其中所含的有效成分香豆素类和黄酮类已被世界公认是植物中具激素作用,而成为当今骨质疏松药研究的热点之一。
本发明的菟丝子搭配蛇床子的医药组合物,是具有明显提高骨矿密度(Bone MineralDensity,BMD),及明显增加骨灰中的钙、磷含量的功效。另外,比起单独使用有效成分蛇床子,本发明的医药组合物的口服毒性没有安全顾虑。
具体实施方式
依照本发明的一个实施例,该医药组合物包含蛇床子和菟丝子两味中药,其中蛇床子和菟丝子的原药材资源非常丰富,价格较便宜,有效成分含量较高,质量容易控制。
从发明人的研究中,菟丝子(Semen cuscutae)为旋花科植物菟丝子Cuscuta chinensis Lam.干燥成熟的种子,属果实中药材,所含有效化学成分是黄酮类中的槲皮素(quercetin)和山奈酚(Kaempferol)。而菟丝子在药理学上有滋补肝肾的作用,治疗黄体功能不足和调理女性生殖内分泌紊乱。所以,本发明使用菟丝子来搭配蛇床子,是考虑到中医药理上,骨质疏松症是与肾虚有关,菟丝子含的黄酮类有雌激素功能,有补肾的功效,而增进蛇床子的疗效。
本发明的较佳实施例
取蛇床子粉末250g,菟丝子粉末150g于5L的容器内,并加入混合粉末4-10倍体积的20%-80%乙醇(或其它极性溶剂),较佳实施例为2800ml的50%乙醇,加热回流10小时,之后即冷却过滤。接着,把滤液减压浓缩至呈糊状,再加入5%的赋形剂后(也可使用喷雾干燥或冷冻干燥),干燥粉碎即得粉末状萃取物。
在本发明进一步的实施例中,基于上述实施例所得到的粉末状萃取物溶于适量的水中,倒入预处理好的D101大孔树脂柱(聚苯乙烯非极性管柱)的顶端,依次用水(10L),10%乙醇(10L),和50%乙醇(10L)冲洗,水洗脱物弃去,从醇洗脱物中,分别得到蛇床子和菟丝子中有效成分的产物14.4g、9.6g。之后,把产物经过减压浓缩后,得到含有效成分的产物。
接下来,把该产物用高压液相色谱仪(Agilent 1100),以甲醇及水做为移动相进行分析,结果本发明的医药组合物的有效成分纯度高达50%以上。
在上述的纯化过程中,大孔树脂是一种除掉杂质、浓缩有效成分的一种纯化精制方法,在其内进行洗脱,吸附其中的有效成分,再经洗脱回收,而分离出有效成分。
进一步地,适当的动物实验显示本发明的医药组合物能明显地提高鼠腰椎骨的骨矿密度(Bone Mineral Density,BMD),也能明显增加股骨骨灰中的钙、磷含量。
最重要的是,本发明的医药组合物经过动物模型的安全性测试,包括体内(in vivo)的毒性测试,发现并无口服急性半致死剂量LD50,因口服剂量达到2000mg/kg时,尚未达到它的最大值,也未有任何受试动物死亡。将动物处死,尸检心、肝、脾、肺、肾、胃肠道等重要脏器,肉眼没有发现明显异常变化。这显示比起单独使用有效成分蛇床子,本发明医药组合物的口服毒性没有安全的顾虑。
为了测量本发明医药组合物在鼠体内(strain Sprague-Dawley)对于骨质疏松症状的功效,将其浓度分为三种剂量,分别为100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg,并与作为阳性控制组的骨疏康(中国东港市康晨制药有限公司,其主要成分为淫羊藿、熟地黄、黄芪、丹参)中药(95卫药准字第Z-08号)比较。实验选用三月龄雄性大鼠灌服维A酸(Retinoic Acid,RA)导致骨质疏松的动物模型。
依照本发明的动物模型实验,把64只三月龄的雄性大鼠分成8组,每组8只。阴性对照组(亦即正常组)是给予0.5%CMC-Na溶液,而未给予维A酸的骨质健康大鼠。其它各组则是在实验开始后15日内给予维A酸诱导骨质疏松大鼠,自实验开始后每日按照三种情况口服给药:10ml/kg的病理模型组(0.5%羧甲基纤维素钠溶液(0.5%CMC-Na溶液))、3g/kg的阳性对照组(骨疏康)、以及根据体重给予100、200或400mg/kg的本发明医药组合物。每一只的量也可以通过胃管协助给药。连续五周后,测定每一只老鼠腰椎骨和股骨中的骨矿密度及钙、磷含量。
骨矿密度的分析结果如表一所示。经过连续五周后,病理模型组与阴性对照组(骨质健康)比较,发现大鼠的腰椎与股骨骨矿密度明显降低。在治疗效果方面,本发明医药组合物在连续给药五周后,200mg/kg、400mg/kg剂量组与病理模型组比较,则明显发现可提高腰椎骨的骨矿密度;另外对于提高股骨骨矿密度方面,本发明的医药组合物也具有明显功效。
表一:本发明医药组合物对维A酸诱导骨质疏松大鼠的
腰椎骨和股骨矿密度的影响(n=6,
x±SD)
治疗方式 | 剂量 | 腰椎(g/cm2) | 股骨(g/cm2) |
阴性对照组(骨质健康,注射0.5%CMC-Na溶液) | 10ml/kg | 0.315±0.050* | 0.459±0.070* |
病理模型(注射0.5%CMC-Na溶液) | 10ml/kg | 0.258±0.018 | 0.376±0.027 |
本发明医药组合物本发明医药组合物 | 100mg/kg200mg/kg | 0.274±0.0290.293±0.025* | 0.408±0.015*0.408±0.024 |
本发明医药组合物 | 400mg/kg | 0.280±0.006* | 0.405±0.012* |
阳性对照组(骨疏康) | 3000mg/kg | 0.285±0.031 | 0.429±0.034 |
*p<0.05与病理模型组相比较
另外,骨矿含量的分析结果如表二所示。经过连续五周后,病理模型组与阴性对照组(骨质健康)比较,发现骨灰重系数(灰重/干重)没有看见明显的变化,不过,骨灰中的钙、磷含量均明显降低。在治疗功效方面,本发明医药组合物在连续给药五周后,发现200mg/kg、400mg/kg剂量组明显提高股骨骨灰中的钙、磷含量。
表二:本发明医药组合物对维A酸诱导骨质疏松大鼠的股骨灰重系数及骨矿含量的影响
治疗方式 | 剂量 | 灰重系数(g/g) | 钙含量(g/g) | 磷含量(g/g) |
阴性对照组(骨质健康,注射0.5%CMC-Na溶液) | 10ml/kg | 0.588±0.068 | 0.142±0.011* | 0.125±0.013* |
病理模型(注射0.5%CMC-Na溶液) | 10ml/kg | 0.568±0.020 | 0.129±0.008 | 0.112±0.005 |
本发明医药组合物本发明医药组合物 | 100mg/kg200mg/kg | 0.576±0.0200.576±0.014 | 0.129±0.0310.150±0.010* | 0.116±0.0260.133±0.008*** |
本发明医药组合物 | 400mg/kg | 0.594±0.059 | 0.151±0.013** | 0.133±0.013*** |
阳性对照组(骨疏康) | 3000mg/kg | 0.574±0.015 | 0.148±0.010** | 0.128±0.012** |
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001与病理模型组相比
关于本发明医药组合物的口服急性毒性试验,选用20只昆明种小鼠,雌雄各半。禁食12小时后灌服此医药组合物0.8ml/20g(最大给药容量)后,观察14日内老鼠的活动行为,之后并解剖分析内脏情况。结果显示,灌服后活动减少,而2个小时后即恢复正常活动;另外,解剖发现心、肝、脾、肺、肾、胃肠道等重要器官,肉眼未见异常变化。经实验结果显示,本发明的医药组合物口服剂量为2000mg/kg时尚未达到它的最大值。因此可以推论小鼠的最大耐受量大于2000mg/kg。
因此,在上述骨质疏松症的动物模型中,本发明的医药组合物具有提高骨矿密度、增加骨灰中的钙、磷含量,以及毒性低的特性。本发明的医药组合物因此具有骨质疏松症的医疗功效。
在医药组合物中的蛇床子,较佳的比例是20至80重量%,最好是30至70重量%;而菟丝子的较佳比例是20至80重量%,最好是30至70重量%。在本发明中的医药组合物也可以另外添加赋形剂、载体、稳定剂等,其数量按照业界常用即可。
虽然以上描述了本发明的具体实施例,但该描述只是应用本发明的一个范例,并不能用来做为限制条件。任何改造、省略或组合,都将包含于本发明之中,因此本发明的保护范围应当以权利要求书所确定的范围为准。
Claims (7)
1.一种用于预防及治疗骨质疏松症的医药组合物,其中包含蛇床子和菟丝子混合液的萃取物,以及一种或多种以上药理学上可接受的助剂、载体及/或赋形剂。
2.如权利要求1所述的医药组合物,其中所述萃取物是由蛇床子和菟丝子混合液,经乙醇或其它极性溶剂萃取及过滤后,经浓缩成粉末状的萃取物。
3.如权利要求1所述的医药组合物,其中蛇床子的比例是20至80重量%。
4.如权利要求3所述的医药组合物,其中蛇床子的比例较佳的是30至70重量%。
5.如权利要求1所述的医药组合物,其中菟丝子的比例是20至80重量%。
6.如权利要求5所述的医药组合物,其中菟丝子的比例较佳的是30至70重量%。
7.一种用于骨质疏松症的医药组合物的制备方法,包含:
(a)将一定量的蛇床子粉末与一定量的菟丝子粉末混合;
(b)加入20%-80%的乙醇加热回流后;
(c)冷却过滤;
(d)干燥、粉碎后取得萃取物;
(e)将所述萃取物溶于水中后,倒入预处理好的大孔树脂柱内;
(f)依次于大孔树脂柱内加入水与乙醇不同比例溶液进行解吸,以获得用于骨质疏松症的医药组合物。
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