CN1524111A - 阻燃热塑性模塑组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及热塑性塑料模塑组合物，包含：A)10－97重量％的不同于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的至少一种聚酯a1)，它含有以100重量％A)为基础计的1－50重量％的PETa2)；B)1－30重量％的由以下组分b1)和b2)组成的阻燃性结合物，即基于100重量％B)计的b1)20－99重量％的含卤素阻燃剂和b2)1－80重量％的氧化锑；C)0.01－5重量％的KH2PO4或LiH2PO4，或它们的混合物；D)0.01－3重量％的防滴剂；和E)0－70重量％的其它添加剂，其中组分A)至E)的重量百分比的总和是100％。

Description

阻燃热塑性模塑组合物
本发明涉及热塑性模塑组合物，包含：
A)10-97重量％的不同于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的至少一种聚酯a1)，它含有以100重量％A)为基础计的1-50重量％的PET a2)，
B)1-30重量％的阻燃性结合物，由以100重量％B)为基础计的以下组分组成：
b1)20-99重量％的含卤素的阻燃剂，和
b2)1-80重量％的氧化锑，
C)0.01-5重量％的KH2PO4或LiH2PO4或它们的混合物，
D)0.01-3重量％的防滴剂，和
E)0-70重量％的其它添加剂，其中组分A)至E)的重量百分比的总和是100％。
本发明也涉及本发明的模塑组合物用于生产纤维、膜和模制品中的用途，和涉及任何类型的所得模制品。
US 4,532,290和US 3,953,539公开了PC/聚酯共混物，它含有作为酯基转移的抑制剂或作为颜色稳定剂的磷酸酯类。
EP-A 542,128公开了含有基于磷酸二氢锌或磷酸二氢钙的酯基转移抑制剂的此类共混物，它也可以含有卤代聚碳酸酯。
对于以作为聚酯的阻燃剂使用的含卤素的、尤其低分子量的聚碳酸酯或低聚碳酸酯为基础的模塑组合物的结晶行为和流动性，在工业上仍然有问题。在聚碳酸酯和聚酯之间的酯基转移反应形成了嵌段共聚物，后者具有宽的分子量分布和较差的结晶性能。这尤其在快速熔融结晶温度方面表现明显，因此对于注塑和吹塑有不利影响。
因此，本发明的目的是提供阻燃性聚酯模塑组合物，它在加工过程中具有改进的结晶行为和更好的流动性。
因此我们发现这一目的可通过在开头定义的模塑组合物来实现。在从属权利要求中给出了优选的实施方案。
令人吃惊地，尤其含卤素的低聚阻燃剂与聚酯的这一结合物导致一种结晶行为，其中经过长时间实施反复熔化后保持了高的结晶温度。与这相关的是较短的周期时间和较短的脱模时间，和降低的粘合趋势。
本发明的模塑组合物包含作为组分A)的10-97重量％、优选20-97重量％和尤其30-80重量％的除聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)之外的聚酯，后者包含以100重量％A)为基础计的1-50重量％、优选10-35重量％的PET。
合适的聚对苯二甲酸乙二醇酯(a2)是从脂肪族二羟基化合物乙二醇和芳族二羧酸对苯二甲酸衍生的，和至多10摩尔％的芳族二羧酸在这里已经被其它芳族二羧酸替代，如2，6-萘二羧酸或间苯二酸或它们的混合物，或被脂肪族或脂环族二羧酸替代，如己二酸、壬二酸或环己烷二羧酸。在聚对苯二甲酸乙二醇酯中的乙二醇也可以被至多0.75重量％的例如1，6-己二醇和/或5-甲基-1，5-戊二醇替代，基于所用的聚对苯二甲酸乙二醇酯总重量计。
本发明的聚对苯二甲酸乙二醇酯的粘度值一般是40-120ml/g，优选60-100ml/g(根据ISO1628在苯酚/邻二氯苯混合物(1∶1)的0.5重量％浓度溶液中于25℃测定)。
可使用的聚对苯二甲酸乙二醇酯的羧基端基含量一般是不大于60mval/kg，优选不大于40mval/kg，和尤其不大于30mval/kg。羧基端基含量通常由滴定法(例如用电位测定法)测定。
所使用的聚对苯二甲酸乙二醇酯也可以是在粘度值和羧基端基含量上不同的这些化合物的混合物。
本发明的聚对苯二甲酸乙二醇酯是通过使用能促进酯基转移反应和如果合适的话能促进缩聚反应的催化剂，由已知方法获得。合适催化剂的例子是无机或有机路易斯酸金属化合物，例如以元素周期表的IB、IIB、IVA、IVB、VA、VB或VIIIB族的金属元素为基础的那些。可使用的那些的例子是在US专利3,936,421中提到的催化活性有机和无机钛化合物、锡化合物和锑化合物。有机锡化合物和有机钛化合物是特别合适的，例如四乙基锡、二氯二丁基锡、马来酸二丁锡、月桂酸二丁基锡、正钛酸四丁基酯、钛酸四辛基酯和三乙醇胺钛酸酯。
也理想的是将回用的PET材料(也称作PET碎屑料)与聚酯如聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯例如PBT混合使用。
回用的材料一般是：
1)已知作为工业后回用材料的那些：这些是在缩聚过程中或在加工过程中的生产废料，例如来自注塑的熔渣，来自注塑或挤出的启动材料，或来自挤塑片材或膜的裁边。
2)消费后回用材料：这些是在被最终消费者利用之后收集和处理的塑料制品。用于矿泉水、软饮料和果汁的吹塑PET瓶子容易成为就数量而言占主导地位的制品。
这两种类型的回用材料可以作为磨料或以粒料形式使用。在后一种情况下，粗的回用材料被分离和提纯，然后使用挤出机熔化和造粒。这通常有利于处理和自由流动，和在加工中的附加步骤的计量加料。
所使用的回用材料可以是造粒形式或是再次研磨料形式。边缘长度不应该大于6mm，优选低于5mm。
因为聚酯在加工过程中经历水解分裂(由于痕量的水分)，建议预先干燥回用材料。在干燥之后残留水分优选是＜0.2％，尤其＜0.05％。
不同于常用PET的聚酯a1)是以芳族二羧酸和脂肪族或芳族二羟基化合物为基础的。
第一组的优选聚酯是优选在醇结构部分中具有2-10个碳原子的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯。
这一类型的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯是本身已知的并描述在文献中。它们的主链含有从芳族二羧酸衍生的芳族环。该芳族环也可以有取代基，例如被卤素如氯或溴取代，或被C1-4烷基如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基取代。
这些聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯可以按照本身已知的方式让芳族二羧酸或其酯或其它能成酯的衍生物与脂肪族二羟基化合物进行反应来制备。
应该提及的优选的二羧酸是2，6-萘二羧酸、对苯二甲酸和间苯二甲酸，和它们的混合物。至多30摩尔％、优选不超过10摩尔％的芳族二羧酸可以被脂肪族或脂环族二羧酸替代，如己二酸、壬二酸、癸二酸、十二烷二酸或环己烷二羧酸。
在脂肪族二羟基化合物之中，优选的是具有2-6个碳原子的二醇，尤其1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，6-己二醇，1，4-己二醇，1，4-环己二醇，1，4-环己烷二甲醇，和新戊二醇，和它们的混合物。
特别优选的聚酯(A)是从具有3-6个碳原子的链烷二醇衍生的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯。在这些之中，特别优选的是聚对苯二甲酸丙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯和它们的混合物。也优选的是PPT和/或PBT，它们含有至多1重量％、优选至多0.75重量％的作为其它单体单元的1，6-己二醇和/或2-甲基-1，5-戊二醇。
聚酯(A)的粘度值一般是50-220、优选80-160(在苯酚/邻二氯化苯混合物(1∶1重量比，25℃)中的0.5重量％浓度溶液中测量)，根据ISO 1628测定。
特别优选的是这样一些聚酯，它们的羧基端基含量是至多100mval/kg聚酯，优选至多60mval/kg聚酯，和尤其至多50mval/kg聚酯。制备这一类型的聚酯的一种方法是使用DE-A 44 01 055的工艺。羧基端基含量通常由滴定法(例如用电位测定法)测定。
在A)的特别优选的实施方案中，PBT∶PET比率优选是3∶1至1.5∶1，尤其2.5∶1至2∶1。
应该提及的另一组是从芳族二羧酸和芳族二羟基化合物衍生的全芳族聚酯类的那些。
合适的芳族二羧酸是上面在聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯之下描述的化合物。优选的是从5-100摩尔％间苯二甲酸和0-95摩尔％对苯二甲酸形成的混合物，尤其从约80-50％对苯二甲酸与20-50％间苯二甲酸形成的混合物。
该芳族二羟基化合物优选具有以下结构式与多种生理过程。组织蛋白酶为糖蛋白，在它们的活性位点含有一个必需的半胱氨酸残基，但是它们的一些酶学性质不同，包括底物特异性和pH稳定性。已经鉴定的一些组织蛋白酶有广泛的表达，可能起“管家”的作用，而其他组织蛋白酶(像组织蛋白酶S)具有组织限制性表达并且可能有更专门的功能。
除了组织蛋白酶S、L和F，还鉴定了一些其他参与抗原降解的组织蛋白酶。它们是组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶D和组织蛋白酶E和潜在地组织蛋白酶Z、V和K。由于各种组织蛋白酶的最适pH不同，有些在早期内体中更具活性，而其他的在较迟阶段的抗原加工中起作用。结果，蛋白片段的种群将随着加工途径而变化，而在不同个体的APC中肽的范围也可能不同。除了组织蛋白酶，其他蛋白酶(如天冬酰胺内肽酶，它在加工B细胞摄入的抗原中起关键的作用)也可能参与抗原的降解。
MHC肽复合物的形成
在抗原降解途径后，在HLA-DR、HLA-DQ或HLA-DP分子的结合沟中将出现能结合这些分子的肽。为了使肽结合HLA-DR、HLA-DQ或HLA-DP分子，必须从结合沟中除去称为CLIP(II类相关的Ii肽)的肽。CLIP是衍生自Ii蛋白的肽，它是一种伴侣蛋白分子，将内质网中的HLA-DR、DQ和DP靶定到内吞小泡。由于Ii含有(C末端)三聚区而形成九碱基序列复合物。Ii的胞质区含有信号序列，该信号序列靶定复合物穿过高尔基体，进入内吞途径。这里Ii分子分几个阶段降解。首先，该三聚区被一种非半胱氨酸蛋白酶切下，因此九碱基序列分离得到DRα-DR β-IiP22复合物。一种Cys-蛋白酶从C末端切开CLIP区而除去两个庞大的糖类，留下DRα-DRβ-IiP10。最后，Ii在CLIP肽的N末端切开，留下DRα-DRβ-CLIP。该CLIP肽可以和内体中的其他肽交换。
在肽结合HLA-DR的交换反应中，一种叫做HLA-DM的分子(一种MHC II类编码的酶)通过催化CLIP肽和其他低亲和力的结合DRα-DRβ的肽的交换以得到更稳定地衍生自加工过的抗原的结合肽而起着关键作用[Busch等综述，(2000)，Curr.Op.Immunol. 12，99-106]。HLA-DM对于肽和体外纯化的HLA-DR的交换反应动力学有很大影响，有效刺激一些肽的释放。内体中HLA-DM和HAL-DR的化学计量为1∶5-1∶12，而体外DM的更新为约3-12/min。HLA-DM通过暴露的疏水区和带电残基与HLA-DR分子相互作用。已经就HLA-DM的晶体结构模型提出了相互作用的最可能位点[Mosyak等，(1998)Immunity  9：377-383]。HLA-DM优先结合已经和肽低亲和性结合的HLA-DR复合物。除此之外，HLA-DM还结合空的HLA-DR二聚体，该二聚体不稳定并且在没有HLA-DM时可能聚集。HLA-DM的结合稳定了与肽松散结合或没有肽结合的HLA-DR二聚体的“空态”。通过用这种方式保持HLA-DR结合沟的打开，肽能够竞争结合于该沟。肽的交换也可以在体内没有HLA-DM时发生，尽管交换效率显著下降。CLIP肽的N末端区能在结合沟外和一些HLA-DR同种型结合，从而稳定CLIP肽更可能被释放的构象。也不是绝对需要HA-DM的作用以将HLA-DR复合物运送到质膜。没有HLA-DM时，结合有自身肽的CLIP肽的II类分子仍然能到达细胞表面。
HLA-DM在酸性pH下有最大活力，因此主要在蛋白水解性内体(称作MHC)中有活性。在酸性MHC中，肽稳定地结合在HLA-DR的抗原结合沟中后HLA-DM将被释放。或者，HLA-DM可以和HLA-DR复合物共同运送到细胞表面，细胞表面的中性pH导致HLA-DM的快速释放。实际上，在细胞表面可以发现少量HLA-DM，它们可能在细胞表面具有作用[Arndt等(2000)，EMBO J. 19：6，1241-1251]。然后，含有溶酶体靶信号的HLA-DM被很快内化并重新靶向MHC。
一种叫做HLA-DO的MHC II类编码的蛋白具有调节功能[van Ham等综述，(2000)，Immunogen.51，765-770]，以依赖于pH的方式抑制HLA-DM的活性[van Ham等(1997)，Curr.Biol，7，950-957]。HLA-DM在pH 5时有最大活力，但在pH 6时也有活性。PH 6时HLA-DO的结合使HLA-DM活性丧失。这样，HLA-DO起着HLA-DM活性的pH传感器的作用，在早期内体中抑制HLA-DM的活性而在溶酶体pH时允许其具有活性。实际上，在HLA-DO阴性细胞中，可以发现HLA-DR装载着还没有被完全加工的长肽，而在HLA-DO阳性细胞中不会发生这些肽对HLA-DR的结合。
尽管HLA-DM在所有APC中表达，但是HLA-DO却主要在B细胞中发现。有人建议这是特异性刺激衍生自通过B细胞受体介导的摄取而内化的抗原表位呈递的一条途径。当结合抗体的抗原被B细胞胞内吞后，它们很快被运送到MHC——晚期蛋白加工囊泡。由于酸性pH，HLA-DO在这些区域不起作用，从这些抗原中切除的肽将很快结合到HLA-DR。在早期内体(即其中由于pH的关系，HKA-DM的功能被HLA-DO抑制的内体)中，由被非受体介导的胞饮作用摄入的抗原产生的肽将被阻止与HLA-DR的结合[van Ham等(2000)，J.Exp.Med  191：7，1127-1136]。
HLA-DR、DQ和DP二聚体的结合沟含有一些口袋，抗原肽氨基酸可以结合在这些口袋中。可以结合在这些口袋中的所谓的肽的锚定残基是将肽结合到HLA-DR、DQ和DP的主要决定簇。结合MHC是一种竞争性过程，具有高亲和力的肽比低亲和力的肽的竞争力要强，有助于它们在APC表面上的呈递[Adorni L.等(1988)J.Ex.Med  168：2091；Ii.W.等(1992)Eur.J.Immunol. 22：943]。对于某些肽，亲和力是如此高以至有效组成了不可逆的结合反应[Lanzavecchia A.等(1992)Nature  357：249]。
发明概述
因此，如上所述，希望鉴定并去除任何有治疗价值但最初具有免疫原性的肽、多肽或蛋白的任何给定的T细胞表位或者至少降低其有效性。本发明的一个目标是提供方法，通过这些方法在施用作为治疗分子的蛋白时，必然存在的T细胞表位不会导致对该蛋白的免疫原性应答。因此，在去除或改善治疗蛋白免疫原性可能性的这一主题中，此处提供了多个方法学的备选方案。
概括的讲，本发明涉及下面的论题：
●一种修饰的多肽，其中该修饰破坏了该肽作为MHC II类配体的能力；
●通过MHC II类途径呈递到免疫系统的能力降低的修饰的多肽；
●一种修饰的多肽，当体内使用时其基本上没有免疫原性或者比具有相同的生物学活性的未修饰多肽的免疫原性要小；
●一种据此修饰的多肽，其中修饰是分别用D-异构形式的氨基酸取代多肽链中特定氨基酸残基；
●一种据此修饰的多肽，其中修饰是共价连接一个化学基团；
●一种据此修饰的多肽，其中修饰导入了信号序列，该信号序列能够指导在合适的宿主中多肽的翻译后修饰，并且该翻译后修饰使得该多肽不能连同MHC II类分子一起呈递；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中氨基酸序列的改变在某处进行，未修饰的多肽的该处易于被MHC II类蛋白水解途径的蛋白酶切割；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中氨基酸序列的改变在某处进行，未修饰的多肽的该处不被MHC II类蛋白水解途径的蛋白酶切割；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中所做的氨基酸序列的改变是为了向MHC II类蛋白水解途径的蛋白酶导入一个新的切割位点；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中氨基酸序列的改变在某处进行，未修饰的多肽的该处为T细胞表位，并且由于肽的切割的原因该改变使得T细胞表位不能幸免于MHC II类呈递的加工途径；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中氨基酸序列的改变在某处进行，未修饰的多肽的该处为T细胞表位，并且该改变使得T细胞表位由于失去和Ii的相互作用而不能幸免于MHC II类呈递的加工途径；
●一种特异性的多肽，其中通过氨基酸替代、加入或缺失得到所述免疫原性的丧失，其中氨基酸序列的改变导致该多肽参与HLA-DM催化的肽交换反应的能力降低；
●HLA-DO类似物或衍生物的应用，用于抑制HLA-DM催化的肽交换；
●HLA-DM类似物或衍生物的应用，用于抑制HLA-DM催化的肽交换；
●一种据此改造的多肽，其中改造在被识别为T细胞表位的序列中进行，所述免疫原性的丧失通过氨基酸的替代、增加或缺失得到，该氨基酸序列改变的位置在未修饰多肽中为T细胞表位，该改变使得T细胞表位由于肽的切割而不能幸存于MHC II类呈递的加工途径；
●一种方法，其中目的蛋白的蛋白酶识别位点的知识被用于确定从该蛋白中必须除去哪些潜在的T细胞表位；
●一种含有T细胞表位的多肽，其中所述表位的N-末端和/或C-末端侧面区域的一个或多个氨基酸的改变使得一个或多个蛋白酶识别位点对这些蛋白酶具有抗性；
●一种含有T细胞表位的多肽，其中一个或多个氨基酸的改变使得在该表位中导入一个新的蛋白酶位点；
●一种多肽，其中一个或多个氨基酸的改变产生了B细胞天冬酰胺酰基内肽酶切割位点；
●一种多肽，其中一个或多个氨基酸的改变产生了组织蛋白酶位点；
●一种多肽，其中一个或多个表面暴露的天冬酰胺残基被另外的氨基酸代替；
●一种多肽，其中一个或多个表面暴露的天冬酰胺残基被谷氨酰胺残基代替；
●一种多肽，其中所有表面暴露的天冬酰胺残基被另外的氨基酸代替；
●一种降低多肽免疫原性潜能的方法，包括通过任何方法分析该多肽的蛋白酶切割模式的步骤；
●一种降低多肽免疫原性潜能的方法，包括使用基因数据库研究技术(in silico)分析该多肽的蛋白酶切割模式；
●一种降低多肽免疫原性潜能的方法，包括改变该多肽的蛋白酶切割模式；
●一种降低多肽免疫原性潜能的方法，包括通过向该多肽序列中导入一个或多个额外的切割位点而改变该多肽的蛋白酶切割模式；
●一种降低多肽免疫原性潜能的方法，包括通过除去该多肽中一个或多个切割位点改变该多肽的蛋白酶切割模式；
●一种修饰的多肽，由此上述或下述任何类型的修饰特异地作用而导致一旦该多肽被加工以呈递于APC就失去和MHC II类肽结合沟的结合能力；
●一种通过向治疗蛋白导入一份或多份能有效呈递MHC II类的肽序列而降低该治疗蛋白免疫原性的方法；
●一种通过向治疗蛋白导入一份或多份能有效呈递MHC II类的肽序列而降低该治疗蛋白免疫原性的方法，并且多份拷贝串连，每个肽单元侧面与一个蛋白酶切割位点相接；
●一种特异性的方法，其中附加的肽序列是自身肽；
●一种特异性的方法，其中附加的肽序列是序列为AILEFRAMAQFSRKTD的自身肽；
●一种结构为[X]nY的修饰肽，其中X＝全反应结合多个MHC同种型的自身肽，n＝包括1的任何整数，Y＝治疗蛋白；
●一种特异性的多肽结构，但X＝AILEFRAMAQFSRKTD；
●一种特异性的多肽结构，但X含有C-末端蛋白酶特别是对表1的任何组织蛋白酶的切割位点；
●一种结构为Y-[X]n的修饰多肽，其中X＝全反应结合多个MHC同种型的自身肽，n＝包括1的任何整数，Y＝治疗蛋白；
●一种特异性的多肽结构，但X含有N-末端蛋白酶特别是对表1的任何组织蛋白酶的切割位点；
●一种结构为[X’]n-Y-[ X”]n的修饰多肽，其中X＝全反应结合多个MHC同种型的自身肽，n＝包括1的任何整数，Y＝治疗蛋白；
●一种据此修饰多肽结构，但X’＝X”；
●一种据此修饰多肽结构，但X’含有C-末端蛋白酶切割位点并且X”含有N-末端切割位点；
●一种结构为[X]nY的修饰多肽，其中X＝全反应结合多个MHC同种型的自身肽，n＝包括1的任何整数，Y＝治疗蛋白；
此处和所附权利要求书中所用术语“肽”为包括两个或多个氨基酸的化合物。这些氨基酸通过肽键(下面定义)相连。有20种不同的天然存在的氨基酸参与肽的生物生产，并且任意数目的它们可以以任意顺序连接形成肽链或环。在肽的生物生产中所用的天然存在的氨基酸都为L构型。可用传统合成方法，利用L-氨基酸、D-氨基酸或这两种不同构型的氨基酸的各种组合制备合成肽。有些肽只含有一些氨基酸单元。短肽(例如，具有少于10个氨基酸单元)称为“寡肽”。其他肽含有许多氨基酸残基(例如多达100个或更多)，称为“多肽”。通常，可认为“多肽”是含有三个或更多氨基酸的任何肽链，而通常认为“寡肽”是特定类型的“短”多肽。这样，如此处所用的，任何所提及的“多肽”也包括寡肽。此外，任何提及的“肽”包括多肽、寡肽和蛋白。每个不同的氨基酸排列组成不同的多肽或蛋白。可形成的多肽数目——因此不同蛋白的数目——实际上是无限的。
APC表面上的MHC II类/肽复合物提供了特异性的T细胞受体(TCR)的结合面，该T细胞受体能够识别由该肽暴露的残基和MHC II类分子提供的决定簇。结合MHC II类分子并且使得TCR促进免疫应答的任何肽通常定义为表位，特别是功能性T细胞表位。
发明详述
本发明特别提供了通过MHC II类途径呈递给免疫系统的能力降低的修饰多肽。在第一个实施方案中，通过氨基酸替代修饰该多肽，该替换为将多肽链中的一个或多个特定氨基酸残基改变为它们各自的D-异构形式。
已知将单个D-氨基酸包含于多肽中将破坏对MHC II类结合沟的结合。US 5,679,640表明D-氨基酸的替代需要在肽MHC复合物的关键接触位点进行，非关键位点的替代在MHC/肽复合物中是可以忍受的。本发明的目的是利用D-氨基酸替代破坏MHC II类结合口袋中的结合以便使肽不能呈递给TCR。这和US5,679,640所教导的方法显著不同，US5,679,640中替代发生在非关键结合残基，其策略是用保持对MHC高亲和性但不能识别和结合TCR的自身抗原替代物置换自身抗原肽。
在本领域中有许多描述多肽疗法的例子，并且这些例子的特征在于一级结构中一个或多个D-氨基酸残基。这些例子包括US5,182,261、US5,668,109、US4,764,504、US5,948,764、US5,545,618、US5,877,156、US5,932,545、US6,087,441等，其中均产生了含有一个或多个D-氨基酸残基的全合成肽。通常，这些替代与对N和/或C末端残基的额外修饰结合以通过减小被肽酶降解的可能性而赋予其体内稳定性。D-氨基酸本身不易受到酶的攻击从而具有体内稳定性，但是在上面引用的例子的上下文中，D-氨基酸被包含在特定位置，通常通过使它们对生物靶标的结合增强和阻碍某些具有潜在的或实际的治疗优点的生物学活性而赋予它们的组成性合成肽的拮抗活性。
这样，US5,985,242公开了以D-氨基酸为特征的合成的β淀粉状蛋白肽类似物，提出这些类似物结合存在于淀粉状蛋白产生性疾病如阿尔茨海默氏病中的新生神经原纤维缠结的天然存在的β淀粉状蛋白肽。通过如此结合，该多肽类似物抑制了进一步的聚集。类似地，该申请还描述了含有D-氨基酸的人髓鞘碱性蛋白(MBP)的肽类似物。在US5,948,764中的一个实施方案中描述了至少有7个氨基酸并且优选包含人MBP的86-99位残基的肽。修饰包含87位残基(否则将是L-缬氨酸)的肽以在该位置包含一个D-氨基酸，这样相对于天然MBP87-99，肽类似物对MHC的结合增强。典型的修饰包括将L-缬氨酸替换为D-缬氨酸或另一种D-氨基酸。
在本领域，特别是在合成肽治疗学领域，通常在肽的N和/或C末端包括“帽化”结构以增加该肽的体内半衰期。这样，从上面的例子中，在US5,985,242中，末端修饰除了在序列段中包含D-氨基酸外还包括C-末端酰胺化、烷基化或加入芳基酰胺或羟基基团。也公开了N-末端的修饰方法，包括加入环、杂环、多杂环和/或分支的烷基基团，在本领域中，已经考虑过各种化学基团和化学键旨在使体内环境中多肽的末端稳定。
利用非天然对映异构体形式的氨基酸如D-氨基酸对于通过化学合成制备的治疗剂是可行的策略。不能用重组表达系统将D-氨基酸掺入大分子量的多肽治疗剂中。尽管许多微生物来源的发酵系统和从细菌、真菌和其他生物来源纯化的酶能够互变外消旋的游离氨基酸，但是，根据发明人的知识，在多肽链中使得氨基酸残基外消旋的酶学方法在本领域中还是未知的。在本发明的方案下，这种酶的能力的发现将具有明显的实用性。
本发明的另一个实施方案包括将化学基团共价连接到多肽治疗蛋白上。所附加的基团将阻止一个或多个上面所概述的抗原加工步骤并使该基团所连接的多肽序列的片段呈递于APC表面MHC/肽所有组成成分的倾向减至最小。最优选地，所用的化学基团连接到多肽链的单个目的位点。也考虑备选的构型，由此共价连接修饰发生在许多目的位点和/或由该多肽特定一级结构中指定的位点。
在本领域中存在通过共价连接大化学基团或附件(appendage)如聚糖衍生物、聚乙二醇衍生物脂部分等的修饰多肽的方法[例如见US5,885,570、WO0026230、WO90/13590等]。还公开了其他的修饰方法，如连接单碳乙酰基[WO0035427]，所进行的修饰旨在通过空间阻碍分子上特定受体位点和/或免疫监视逃避的一般化机制增强治疗剂的生物利用度。
这种设想的化学修饰的一个特定的实例是对多肽链增加Asn-连接的糖基化，该化学修饰对于本发明的目的是特别合适的。提供Asn-连接的糖基化的共有信号序列确切定义为Asn-X-Ser/Thr，其中X为除Pro之外的任何氨基酸(三字母密码)。在任何定义的表位中通过单个氨基酸替换产生Asn-X-Ser/Thr基元对于大多数表位实际上是不可能的，因为它们的核心序列将和该基元相去甚远，这是公认的。为此，建议用多个氨基酸的替代产生该信号序列，并且这些氨基酸替代在本发明范围内。
本领域中已知其他糖基化连接，如O-连接的糖基化，包括简单的寡糖链或粘多糖链[Alberts.B.等(1990)Molecular Biology of the Cells第二版，Garland Publishing Inc.New York 433-475页]并且位于本发明范围内。
糖基化肽(例如Asn-连接的聚糖)是稳定的并且不会被TAP(MHC I类加工途径的一个关键组分)从细胞溶胶中输出到内质网腔[Momburg F.M.等(1994)J.Exp.Med. 179：533]。而且，大多数天然加工的肽不含有N-连接的聚糖共有序列，可以合理预期MHC II类途径中的聚糖肽的加工和运输将受到单糖决定簇的影响并且进一步使该肽和MHC II类结合沟结合的不可能性增大。
因此，可以理解多肽的糖基化可以导致糖基化的多肽比未糖基化的多肽(否则具有相同结构)的免疫原性要弱。本发明另一个实施方案提供了多肽，其中糖基化信号或者糖基化位点被除去以至所得多肽比未糖基化肽相对物更具免疫原性。这种情况是例如疫苗分子所需要的，由此旨在关注对特定分子产生免疫应答。
优选使用本发明的多肽的共价修饰发生在最小数目的位点上。特别优选共价修饰定位于多肽一级结构内所限定的残基。将化学连接定位于多肽分子的特定残基或几类氨基酸残基的方法是熟知的，并且根据优选的实施方案，在本发明范围内这些方法可用于修饰。这样，使得靶向连接到Lys残基的酰胺基团或者Asp或Glu残基上的羧基基团或者活化Cys残基上的巯基的化学修饰方法是成熟的[见例如Bioconjugate Techniques，(1996)Hermanson G.T.Academic Press Inc；Aslam M.& Dent A.Bioconjugation(1998)Macmillan，London]并且可用于本发明方案中。类似地，活化和偶联聚合物分子如PEG的方法已在本领域中详细描述[实例见US5,349,001和WO90/13590]并且可鉴定适合在本发明方案中使用的本领域中偶联其他脂质或酰胺或单糖或其他化学物质的类似方案。
本发明涉及降低治疗蛋白免疫潜能的方法，通过第四种通用方法也可以达到该目的，该方法包括这样一个实施方案，即在治疗多肽氨基酸残基序列的一个或多个特定区域对其进行修饰。该修饰可以是替代、缺失或加入氨基酸残基，这种修饰的结果是改变了一个或多个关键蛋白酶对该多肽的识别，这些蛋白酶通过对肽的降解而使加工的肽表位最终可能和MHC II类结合沟结合。
本发明的一个特定实施方案是对被证明或者预测可能结合MHC II类分子HLA-DR、DQ和DP的侧翼肽进行突变或修饰，使得这些肽不能被参与MHC II类途径蛋白加工的蛋白酶从抗原蛋白中切除。
另一个实施方案是对被证明或者预测可能结合HLA-DR、DQ和DP分子的蛋白序列进行修饰，使得这些序列对参与MHC II类加工途径的蛋白酶敏感。这也可以通过改变氨基酸使得产生的基元能被参与MHC II类途径的蛋白酶识别和切割而完成。
在另一个实施方案中，关于目的蛋白中蛋白水解加工位点的信息本身就是有用的数据，可以用于预测以鉴定可能结合HLA-DR、DQ或DP并因此可能在APC的表面发现的肽。
蛋白酶天冬酰胺内肽酶在被B细胞摄入的抗原的加工中起关键作用。已表明该酶在降解人B细胞破坏的溶酶体中的破伤风毒素区中扮演着关键角色[Manouri等，(2000)Nature  396：695-699]。B细胞天冬酰胺酰基内肽酶的切割位点依赖于靶蛋白的序列和结构。已知道所述多肽抗原首先用该蛋白酶消化从而暴露对其他蛋白酶如组织蛋白酶敏感的位点，这些位点对于进一步加工是必须的。天冬酰胺酰基内肽酶对破伤风毒素C片段的加工可以被所述抗原Asn残基的N-糖基化所抑制。该酶在胸腺APC中的蛋白加工中起作用[Mannoury等，(2002)Nat.Immunol  3：169-174；Anderton等，(2002)Nat.Immunol  3：175-181]，在胸腺APC中该酶除去髓鞘碱性蛋白(含有一个中央天冬酰胺)的一个隐含的表位。
因此，通过除去暴露于表面的天冬酰胺残基可以降低本发明方案中多肽的免疫原性。通过氨基酸替代，最方便的是用重组DNA技术(尽管也可考虑其他方案如化学脱酰胺作用或化学合成)完成去除。在第一个实例中，特别好的替代是用谷氨酰胺替换天冬酰胺，尽管可以同样考虑其他替换，如用天冬氨酸或谷氨酸进行替换。
另一个蛋白酶(只在胸腺中发现)是胸腺特异性丝氨酸蛋白酶。编码该蛋白的基因位于MHC I类区。在其他APC中没有观察到该蛋白的表达。该酶的专有表达和胸腺细胞中组织蛋白酶L的特异角色(见上面)表明胸腺细胞中蛋白水解环境是相当独特的。
因为一些上面所提到的蛋白酶也参与其他生理过程，所以也对这些蛋白酶中的某些的机制和特异性进行了分析。表1概述了许多重要的组织蛋白酶的特异性。
表1
组织蛋白酶 关键特征
组织蛋白酶L 半胱氨酸内肽酶。水解蛋白中的肽键并具有广泛的特异性，对在P2位(P2：即相对于切点N末端方向的第二个氨基酸)具有大的疏水侧链的残基优先。不水解P1’位的Val。优先切割肽中Gly-Gly键。相对于组织蛋白酶B，组织蛋白酶L对蛋白底物显示出较高活性，但是对Z-Arg-Arg-NHMec活性微弱，没有肽基-二肽酶活性。
组织蛋白酶S 类似组织蛋白酶L，但对Z-Phe-Arg+NHMec活性弱的多，对Z-Val-Val-Arg+Xaa化合物活性较高。
组织蛋白酶D P1位：优先水解β碳具分支的残基(He和Val除外)；P1’位：强疏水性；P2位：弱疏水性。
组织蛋白酶E 类似组织蛋白酶D，但专一性稍微宽一些。
组织蛋白酶B 水解蛋白中的肽键并具有广泛的特异性。优先切割小分子底物中-Arg-Arg+Xaa键(这样不同于组织蛋白酶L)。除了是内肽酶还具有肽基-二肽酶活性，释放出C-末端二肽。对P2位芳香残基(如Phe)优先。
组织蛋白酶K 宽蛋白水解活性。小分子底物和抑制剂，专一性的主要决定簇为P2，P2位优选Leu、Met＞Phe，非Arg
组织蛋白酶II 水解蛋白，作为氨基肽酶(特别地，切割Arg+Xaa键)以及内肽酶。
本发明的目的是修饰抗原蛋白，使得被参与MHC II类呈递蛋白水解加工途径的蛋白酶加工的位点对这些酶不敏感，导致在抗原呈递细胞表面抗原肽的呈递减少；另一个目的是在抗原蛋白的T细胞表位导入额外的蛋白酶位点，使得这些表位在内吞小泡中被进一步加工而不再被呈递给免疫系统。这些突变和那些除去或破坏表位自身的突变不同，而是导致潜在的MHC II类配基从加工途径中出现并被呈递到APC表面的可能性减小。这样，在本发明方案下，不必突变抗原肽的MHC锚定残基，尽管本发明的突变可以和这种策略组合进行。
以及采用了许多方法鉴定通过此处所概述的MHC II类系统呈递到APC表面的肽的性质。例如，可以从载有抗原的APC表面纯化抗原肽并对提取的肽应用蛋白测序技术。备选地，将构成某种目的蛋白的合成(重叠的)肽文库结合到抗原呈递细胞或纯化的HLA-DR、DQ或DP分子，洗脱后对与这些蛋白相互作用的那些肽进行序列分析。另一个方法是基于HLA-DR分子的共有结合基元或者通过X射线衍射/结构建模或者其他基于基因数据库研究技术如肽对接来预测某种目的蛋白的哪些肽可能结合HLA-DR分子。
原则上，所有这些方法都能够得到可能结合到MHC分子的肽的序列的信息，这些数据可用来在肽或衍生肽的蛋白中产生突变，这样和MHC分子的相互作用就受到严重的阻碍。可以在蛋白中得到的突变通常局限于那些紧密结合于HLA-DR、DQ或DP的肽结合沟中的抗原肽的残基，即所谓的锚定残基。尽管大多数表位的这些突变足够降低抗原性，但是，有些表位较难去除，因为这些位置的突变严重地影响该蛋白的功能活性。本发明将克服该局限。
当使用肽文库选择DR结合肽时，可能发现肽具有结合DR分子的潜力，但是在抗原呈递细胞中从不发生，因为这些细胞中的蛋白水解途径不允许该肽从抗原蛋白中出现。对于用计算机算法预测结合DR或DQ分子的肽也会出现同样的问题。结果，两种方法都导致对可能在对某个蛋白的免疫应答中起作用的肽的数目的过多预测。确定哪些预测的可能T细胞表位很可能被呈递到抗原呈递细胞还需要关于该蛋白中蛋白酶位点的额外信息。
根据本发明，优选的除去蛋白酶加工位点的方法如下：
1.确定给定目的蛋白的(部分)序列。
2.鉴定可能结合HLA-DR、HAL-DQ或HLA-DP分子的肽。
3.分析这些表位两侧伸展的氨基酸已确定存在可以被参与MHC II类加工途径的蛋白酶，特别是表1详述的蛋白酶识别的基元。
4.设计突变，使得蛋白酶不再在这些位置识别并切割。
5.用任何现今的标准分子生物学技术向目的蛋白中导入突变。
6.任选地，重新分析修饰的分子以证实在所希望的区域失去蛋白酶敏感性并且该肽于MHCII类结合而被呈递于细胞表面的能力降低。
在实施上面的方法时，可利用从抗原呈递细胞中提取蛋白水解蛋白时，任选地进行步骤3。将目的蛋白和提取物孵育，这可以在宽范围的条件下(例如多个pH点)进行。可以例如用HPLC纯化各种片段，然后用Edman降解和/或质谱鉴定它们的序列来分析目的蛋白的消化产物。根据该方案，所发现的片段的序列与目的蛋白序列的对比表明蛋白酶切割的位点使得可以设计合理的突变而使蛋白酶不再识别这些位置并在这些位置切割。
根据本发明，优选的通过导入额外的加工位点而降低免疫原性的方法如下：
1.确定给定目的蛋白(部分)的序列。
2.鉴定可能结合HLA-DR、HAL-DQ或HLA-Dp分子的肽。
3.在鉴定为T细胞表位的肽中设计导入蛋白酶识别基元突变，这样可以在T细胞表位的第一个和最后一个锚定残基之间用该蛋白酶消化。
4.用任何现今的标准分子生物学技术向目的蛋白中导入突变。
5.任选地，重新分析修饰的分子以证实在所希望的区域失去蛋白酶敏感性并且该肽与MHC II类结合而被呈递于细胞表面的能力降低。
在可检测到多个重叠T细胞表位的情况下特别优选上面的方法。根据上面方法的步骤3，由此在某个定义的表位的第一个和最后一个锚定残基之间导入从头加工位点，定义的要求可能是行不通的，除非已经非常详细的绘出了足以可以鉴定关键的九碱基序列的表位图。实践中，应该考虑许多MHC II类同种异型(特别是HLA DR)，一种同种异型的nonomer序列可能“逃避”与结合同样的表位具有类似同种异型特异性的nonomer序列的登记，在长度超过9个残基的序列中可以定义一系列重叠nonomer。在这种情况下，在步骤3中定义的从头切割位点可能落在表位第一个和最后一个锚定残基之间的区域的外面，然而切割仍然导致通过MHCII类的肽呈递的丧失。认为这种突变改变在本发明范围内。
在另外一个实施方案中，关于目的蛋白中蛋白水解加工位点的信息本身是有用的数据，可用于预测可能结合HLA-DR、DQ或DP的肽。如上所描述的，T细胞表位预测算法和重叠肽文库中能结合HLA-DR、DQ或DP分子的肽的选择将几乎不可避免的导致T细胞表位数目的过多预测。当预测潜在T细胞表位含有被参与MHC II类加工途径的蛋白酶切割的识别基元时，在自然界中发现该表位的机会减少了，所以不必从目的蛋白中除去该表位。同样，当预测潜在T细胞表位两侧没有蛋白酶识别位点时，这个表位从蛋白中切除并被呈递到抗原呈递细胞表面的机会减少了，所以不必从目的蛋白中除去该表位。
根据本发明的这个进一步的实施方案，优选的靶定以除去的关键T细胞表位的方法如下：
1.测定给定目的蛋白的序列。
2.预测序列中潜在的T细胞表位。
3.仔细检查所有潜在的T细胞表位以确定在结合区中存在的基元能够被参与MHC II类蛋白水解途径的蛋白酶识别。
4.认为所有发现在潜在T细胞表位的N末端或C末端10个氨基酸中含有蛋白酶切割位点的潜在T细胞表位对于表位去除都是关键的。认为所有缺乏这些基元的潜在表位都是较不关键的，并且可以从需要从目的蛋白中除去的表位组中排除。
本发明涉及降低治疗蛋白免疫潜能的方法，通过第四种通用方法也可以达到该目的，该方法包括这样一个实施方案，即在治疗多肽氨基酸残基序列的一个或多个特定区域对其进行修饰。该修饰可以是替代、缺失或加入一个氨基酸残基，这种修饰的结果是改变了关键HLA-DM催化反应的效率，在该反应中加工的肽表位和MHC II类结合沟结合。
尽管HLA-DM催化的表位的肽交换的主要决定簇是该肽对HLA-DR的亲和力，但是越来越多的证件表面不决定对HLA-DR结合亲和性的氨基酸残基也对交换反应有影响。已经表明用合成肽进行的与HLA-DR-CLIP的体外肽交换反应中HLA-DM的存在对置换CLIP肽的选择有很大影响。Lightstone等[Lightstone等(1997)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA  94：9255-9260]比较了正常Ii-、HLA-DM-和HLA-DM/Ii-抗原呈递细胞表面上自身肽的表达，注意到有或没有HLA-DM表达的呈递于细胞上的肽阵列中的显著的差异。Kropshofer等[Kropshofer等(1996)；EMBO J. 15：6144-6154]用亲和纯化方法从EBV-转化的类淋巴母细胞中得到了HLA-DR分子(DR2和DR3同种异型)并在有或没有HLA-DM的情况下，在pH5孵育这些分子16小时。将保持复合的肽洗脱下来并用质谱分析。当比较光谱时，明显发现一些肽被HLA-DM有效地除去，而另一些肽不受影响。在另一个实验中，当原先从HLA-DR1洗脱的6种不同的自身肽的混合物进行结合分析测试时，在没有DM时它们中的5种有效结合DR1，存在DM时，只有两种保持结合。从这些及其他实验得出这样一个观点：HLA-DM可能起肽编辑器的在于，它选择某些肽的亚群呈递于细胞表面。很明显除了这些肽对HLA-DR的亲和力，一些其他因素也起作用：复合物的动力学稳定性。虽然稳定性和亲和力是相关的(KD＝Koff/Kon)，但是Koff对HLA-DM催化的交换反应的效率有深远的影响。这可通过CLIP肽来例证，该肽具有异常高的Kon和高koff。因此，亲和力相对较高，但稳定性(在DM存在时)却较低。这样HLA-DM的角色可描述为动力学校正型。
已经进行了多种尝试来分析潜在表位一些位置的哪些氨基酸将影响HLA-DM催化的交换反应的效率。Kropshofer等[Kropshofer等(1996)；EMBO J. 15：6144-6154]分析了HA肽锚定位置(307-319)的突变对体外结合HLA-DR1的影响。1位锚定残基的丝氨酸非常适于结合沟的第一个口袋。用天冬氨酸替换使得不能结合。在该位用甲硫氨酸或缬氨酸替换后仍然结合良好，但是在HLA存在时结合减弱。所以可以选择抗HLA-DM的锚定位置的(亚)最优残基。对口袋9位残基也进行了类似的观察。在口袋6中观察到适度相反的效果：HLA-DM能使不利于其不存在的残基结合。HLA-DM还选择抗少于11个氨基酸的表位，反映了自然界中发现的DR-结合肽的大小。
Raddrizzani等[Raddrizzani等(1999)；Eur.J.Imnunol.29，660-668]表明(合成)肽最可能被富含甘氨酸和脯氨酸残基的HLA-DM体外从HLA-DR释放出来。可能的解释是甘氨酸和脯氨酸对肽的二级结构有相对较大的影响。实际上，当将对HLA-DR1有高亲和力的肽与甘氨酸或脯氨酸或者导入或者除去的变异肽相比较时，观察到体外HLA-DM催化的交换反应的显著影响。
将前述作为本发明另一个重要的实施方案进行了介绍，在该实施方案中有一种修饰多肽的方法，该修饰使得一种或多种从多肽抗原加工而来的肽被阻止参与HLA-DM催化的肽交换反应或者至少参与反应的能力下降。这可通过突变目的蛋白使得能结合HLA-DR、DQ和DP的一些肽在该交换反应中失利。
在本发明该实施方案下的一般性方法如下：
1.确定给定目的蛋白(部分)序列。
2.鉴定可能结合HLA-DR、HLA-DQ或HLA-D分子的肽。
3.在这些(潜在的)T细胞表位中设计突变，该突变将降低HLA-DM催化的和HAL-DR-CLIP复合物的交换反应的效率。
4.用现今标准的分子生物学技术向目的蛋白中导入突变。
可以在(潜在的)T细胞表位的任何位置进行降低HLA-DR催化的和结合HLA-DR复合物的CLIP肽的交换反应效率的突变。这包括可能结合在HLA-DR抗原结合沟的口袋中的位置。这些位置的某些突变可能不影响肽对HLA-DR的亲和力，但是可能降低HLA-DR催化的交换反应的效率。此外，某些突变可以在非锚定位置进行。
在本发明的再一个实施方案中，并且作为操纵肽序列以影响HLA-DM催化的交换反应的备选方案，可以通过操纵或模拟HLA-DM或HLA-DO分子自身改变这种交换。例如，通过外源HLA-DO(或其模拟物)的胞吞作用或通过导入编码HLA-DO的基因或通过活化停留HLA-DO基因将HLA-DO分子或模拟HLA-DO作用的其他分子导入APC而不是B细胞(如果它们存在的话)。实践中可以修饰(如通过氨基酸的改变)这些HLA-DO分子，该修饰改变HLA-DO pH依赖的行为使得例如，该分子可能在pH5或更低的pH下抑制HLA-DM活性从而阻碍HLA-DM催化的肽的交换。类似地，可以向APC中导入HLA-DM分子或其他模拟HLA-DM作用的分子以提高肽交换的效率，或者通过对HLA-DM进行合适的修饰来抵抗HLA-DO的抑制作用或者改变被HLA-DM结合的肽的特异性或者改变HLA-DM的pH敏感性。这样，操纵或者模拟HLA-DO或HLA-DM能够增强特定肽在HLA-DP、DQ或DR上的呈递或者减弱/除去这种呈递。
在本发明的再一个实施方案中，可以在临近或者在特定HLA结合肽中包括特异性蛋白酶识别位点，使得该蛋白酶位点对于不同APC中的切割具有不同的敏感性。通过该方法，肽可以被特定APC从蛋白序列中优先释放出来以影响从接下来的在APC上的肽的呈递从而影响T细胞应答。例如，和巨噬细胞中通过相同蛋白的加工诱导的细胞应答相比，从树突细胞优先释放的肽(例如通过优先包含侧翼组织蛋白酶S位点)可能诱导不同类型的细胞应答(例如TH1偏向的)。这样，由相同蛋白诱导的TH0、TH1和TH2应答的平衡可能被明智地包含侧翼或内部蛋白酶位点所影响。类似地，不同APC中蛋白酶的不同模式可被用来影响APC中肽的运输。扰乱APC表面肽呈递动力学的一个特别有利的方案是在治疗性多肽抗原中提供肽序列，这些序列通过它们的序列和丰度能够通过MHC系统优先呈递于外表面。为此，这些优先呈递的肽将胜过那些存在于抗原蛋白中的其他肽，这样那些肽将不能被用来启动免疫应答。这种方法有用性的关键是优先呈递的肽本身不能诱发免疫应答。因此，在该方案的设计中暗含使用自身肽抗原，即来自宿主生物的肽，该生物对该肽具有高水平的免疫耐受性。
除了需要自身耐受序列，可被定义为“免疫抑制”的、在该方案中有效的肽还应该具有对宽范围的MHC、优选HLA-DR同种异型由高亲和性，在HLA-DM存在时还具有高的动力学稳定性的特征。具有上面提到的特征的肽定义为自身肽SP3，其单字母密码序列为：AILEFRAMAQFSRKTD。
在本发明方案中，SP3或功能等价的肽序列被连接到治疗性目的蛋白的C末端和/或N末端。优选在肽的每侧连接有一个识别基元，该基元被参与MHC II类加工途径的蛋白酶如表1所描述的任何或更多的蛋白酶所识别。该肽可以串连重复连接到治疗蛋白的N和/或C末端。设计该构建体的方法在本领域中可容易地得到，可以设想具有任何数目重复单元特征的结构并且这些结构都位于本发明范围之内。

Claims (10)

1.一种热塑性模塑组合物，包含：
A)10-97重量％的不同于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的至少一种聚酯a1)，它含有以100重量％A)为基础计的1-50重量％的PET a2)，
B)1-30重量％的阻燃性结合物，由基于100重量％B)计的以下组分组成：
b1)20-99重量％的含卤素的阻燃剂，和
b2)1-80重量％的氧化锑，
C)0.01-5重量％的KH2PO4或LiH2PO4，或它们的混合物，
D)0.01-3重量％的防滴剂，和
E)0-70重量％的其它添加剂，
其中组分A)至E)的重量百分比的总和是100％。
2.根据权利要求1所要求的热塑性模塑组合物，其中组分a1)是由在烷基结构部分中具有2-10个碳原子的聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯组成。
3.根据权利要求1或2所要求的热塑性模塑组合物，包含1-50重量％的纤维状或颗粒状填料E)，或它们的混合物。
4.根据权利要求1-3中任何一项所要求的热塑性模塑组合物，其中b2)是由三氧化锑或五氧化二锑或它们的混合物组成。
5.根据权利要求1-3中任何一项所要求的热塑性模塑组合物，其中组分b2)是以在热塑性塑料中的母料形式添加。
6.根据权利要求5所要求的热塑性模塑组合物，其中该热塑性塑料是聚烯烃。
7.根据权利要求1-6中任何一项所要求的热塑性模塑组合物，其中组分D)是由具有基于D)计55-76重量％的氟含量的乙烯聚合物组成。
8.根据权利要求1-7中任何一项所要求的热塑性模塑组合物用于生产纤维、膜或模制品的用途。
9.可从根据权利要求1-7中任何一项所要求的热塑性模塑组合物获得的模制品。
10.可从根据权利要求1-7中任何一项所要求的热塑性模塑组合物获得的线圈罩，线圈架，线圈支撑体，电容器凹槽，插塞接头，多点连接器，旋塞桥，芯片载体，印刷电路板，灯部件，灯座，起动机壳，变压器壳体，电池组壳体，冷却风扇轮，冷却风扇轮的壳体，灯插头，灯的防护罩，灯架，照明开关，小型电气装置，衣服熨斗的壳体，转换系统，断路器，充电器，塞孔，马达的组件，发电机的组件，或输出终端拉丝。
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