CN1492924A - 编码新蛋白水解酶的新基因 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新鉴定的编码可从黑曲霉(Aspergillus niger)获得的新蛋白酶的基因序列。本发明描述了新基因的全长基因序列、其cDNA序列及全长的功能蛋白质及其片段。本发明也涉及在工业过程中使用这些酶的方法和诊断真菌感染的方法。本发明同样包括用根据本发明的DNA转化的细胞和在其中对根据本发明的蛋白酶进行遗传修饰以增强或减少其活性和/或表达水平的细胞。

Description

编码新蛋白水解酶的新基因
                    发明领域
本发明涉及新鉴定的多核苷酸序列,该序列包含编码从黑曲霉(Asperillus niger)中分离的新蛋白酶的基因。本发明描述了新基因的全长核苷酸序列、包含新蛋白酶的全长编码序列的cDNA序列及全长功能蛋白质的氨基酸序列及其片段和变体。本发明也涉及在工业过程中使用这些酶的方法和诊断真菌感染的方法。同样包括在本发明中的是用根据本发明的多核苷酸转化的细胞和在其中根据本发明的蛋白酶被遗传修饰以增强或减少其活性和/或表达水平的细胞。
                    发明背景
蛋白水解酶
可将蛋白质视为由以肽键连接的氨基酸构建块组成的杂聚物。蛋白质中的重复单位是具有氨基基团和羧基基团的中心α碳原子。除甘氨酸之外,所谓的氨基酸侧链替代了两个剩余的α碳氢原子中的一个。氨基酸侧链使得中心α碳原子不对称。通常,在蛋白质中发现的是氨基酸的L-对映异构体。下面的术语描述了多种类型的多聚氨基酸。肽是具有确定序列的氨基酸残基短链。尽管对于残基的数目实际上没有最大值,但该术语通常指示其性质主要由其氨基酸组成确定且不具有固定的三维构象的链。术语多肽通常用于更长的链、通常具有确定的序列和长度且原则上具有适当的长度以折叠为三维结构。蛋白质指天然存在且展示确定三维结构的多肽。倘若蛋白质主要发挥催化化学反应的功能,那么它通常被称为酶。蛋白酶是催化(多)肽和蛋白质中肽键水解的酶。
在生理学条件下,蛋白酶催化肽键的水解。国际生物化学和分子生物学协会(International Union of Biochemistry andMolecular Biology)(1984)推荐对于肽键水解酶亚型(亚类E.C3.4.)使用术语肽酶。术语蛋白酶与肽水解酶与肽酶是同义的且也可用于此处。蛋白酶包含2类酶:内肽酶和外肽酶,它们分别在蛋白质内的位点切割肽键和连续地从N或C-末端去除氨基酸。蛋白酶用作内肽酶的同义词。肽键可发生于2-、3-、4-肽、肽、多肽、或蛋白质的情况下。通常,天然肽和多肽的氨基酸组成包含20个不同的氨基酸,该氨基酸展示L-构型(除不具有手性中心的甘氨酸之外)。然而蛋白酶的蛋白水解活性不局限于仅含有20个天然氨基酸的肽。在所谓的非天然氨基酸之间的肽键及在修饰的氨基酸或氨基酸类似物之间的肽键也可被切割。一些蛋白酶的确接受某些位置的氨基酸的D-构象。通常,蛋白酶显著的立体选择性使得它们在化学分解的过程中是非常有用的。许多蛋白酶展示有趣的副活性,如酯酶活性、巯基酯酶活性和(脱)酰胺酶活性。这些副活性通常不仅局限于氨基酸,且可证实为在精细化学药品领域的生物转化中是非常有用的。
丝状真菌、真核微生物具有特殊的重要性有许多原因。如果不适当地进行控制,那么蛋白质中肽键水解切割的基本过程代价很大,且对生物潜在有害。对蛋白水解作用的所需限制是通过蛋白酶的特异性、通过使蛋白酶和底物在细胞内的区室化、通过对底物进行修饰以使得其能被个别的蛋白酶识别、通过由酶原活化和特定抑制剂存在或不存在的调节、以及通过对蛋白酶基因表达的调节而实现。在真菌中,蛋白酶也涉及其他基本的细胞过程,该过程包括细胞内蛋白质更新、加工、转位、孢子形成、萌发和分化。事实上,已将构巢曲霉(Aspergillus nidulans)和粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)用作分析生理学和发育过程范围的分子基础的模式生物。它们的遗传特性使得在确定的养分和培养条件下能够直接进入生物化学和遗传学研究。此外,已分离了大量使人、牲畜和农作物致病的真菌,且已认为蛋白水解在它们的致病性(宿主侵入,在感染中对抗宿主的防御机制和/或营养)中起作用。蛋白酶也经常用于实验、临床和工业过程中;微生物和非微生物的蛋白酶两者均广泛应用于也可见  食品工业(烘焙、酿造、干酪制造、肉类嫩化)、鞣革工业和生物去污剂的制造中(Aunstrup,1980)。开发某些丝状真菌,尤其是黑曲霉属作为同源或异源蛋白质两者的生产宿主的商业重要性最近使真菌蛋白酶的重要性恢复了(van Brunt,1986ab)。蛋白酶在真菌的蛋白质异源表达和同源过量表达中经常引起问题。特别是,异源表达受同源蛋白酶对表达产物的蛋白水解降解的妨碍。这些商业利益导致对蛋白水解谱和蛋白酶缺陷品系构建的详细研究,并改进了有关这些生物中蛋白酶表达及调节的知识。随后就很需要在丝状真菌中鉴定和消除新蛋白酶。
微生物如真菌在大规模蛋白质生产中特别有用。特别地当这种蛋白质分泌到培养基中时。蛋白水解酶在这些生产过程中起作用。在一方面,通常具体的蛋白水解酶对于目标蛋白质的正确加工和生产宿主的代谢健康是必需的。另一方面,蛋白水解降解可显著减少分泌的蛋白质的产量。在分泌途径中的不良折叠可导致被细胞内蛋白酶降解。这对生产异源蛋白质可能是一个特别的问题。蛋白水解过程的详情并不完全已知,该过程负责降解从真菌分泌过程中转移的蛋白质。在真核生物中,细胞蛋白质的降解是由蛋白酶体实现的,并通常涉及对要降解的蛋白质进行泛素标记。在真菌中蛋白酶体的和液泡蛋白酶也可能对不良折叠的分泌蛋白质进行蛋白水解降解。该蛋白水解降解可能在胞质中,但不可排除常驻于内质网的蛋白酶。从生产宿主品系改进的方面看,蛋白水解系统可为基因工程和生产品系改进的有趣目标。蛋白酶基因的额外拷贝、某些蛋白酶的过量表达、转录控制的修饰及使蛋白酶基因缺失的基因敲除程序可对给定蛋白酶的功能提供更详细的认识。为了改进同源及异源蛋白质的产量,蛋白酶编码基因的缺失是宿主品系改进的有价值的策略。
真核微生物蛋白酶已由North(1982)进行了综述。更近地,Suarez Rendueles和Wolf(1988)已综述了酿酒酵母(S.cerevisiae)蛋白酶及其功能。
除对键的水解切割之外,蛋白酶也可应用于键的形成中。这里的键不仅包括肽和酰胺键也包括酯键。蛋白酶是催化特定键的切割还是形成的确首先依赖于该反应的热力学。酶如蛋白酶不影响反应平衡。该平衡依赖于反应所发生的特别的条件。在生理学条件下,反应的热力学由于产生的兼性离子在热力学上非常稳定的结构而有利于肽的水解。通过应用物理-化学原理以影响平衡,或者通过操纵反应物和产物的浓度或特性,或者通过利用酶反应的动力学参数,可能将蛋白酶用于肽键合成的目的。水混合有机溶剂的加入减少了羧基成分的电离程度,借此增加了反应可用的底物的浓度。经常采用两相系统、水模拟物(water mimetics)、反向微团(reverse micelles)、无水介质或修饰的氨基和羧基基团以引起产物的沉淀来增加产量。当具有正确性质的蛋白酶可利用时,该蛋白酶在合成中的应用提供了实质的优点。由于蛋白酶是立体选择性及区域选择性的,所以反应物上的敏感基团通常不需保护,且反应物不需为光学纯的。由于酶促合成的条件是温和的,所以可避免不稳定的反应物或产物的外消旋化和分解。除氨基酸之间的键之外,其他展示伯氨基基团、巯基基团或羧基基团的化合物也可由适当选择的蛋白酶进行连接。此外,酯、巯基酯和酰胺可由某些蛋白酶进行合成。已显示蛋白酶在单、二-和三-糖、核苷和核黄素的酰化作用中展示区域选择性。在有时的苛刻反应条件下稳定性的问题可由适当的制剂来预防。胶囊化和固定不仅稳定了酶,而且使得从反应培养基中回收和分离便利。广泛的交联、用醛进行处理或用某些多聚体如葡聚糖、聚乙二醇、聚亚胺(polyimines)覆盖表面本质上可延伸生物催化剂的寿命。
蛋白酶的天然作用
传统上,蛋白酶被视为降解酶,该酶能够将蛋白质切割为小肽和/或氨基酸,且其作用为消化养分蛋白质或参与细胞蛋白质的更新。此外,已显示蛋白酶通过以有限蛋白水解进行选择性修饰的机制也在广泛的细胞过程中起关键的作用,并因而具有基本的调节功能(Holzer和Tschensche 1979;Holzer和Heinrich,1980)。蛋白酶的特异性被认为与其生理学功能和其表达模式紧密相关。至于具体蛋白酶的功能,其定位经常是非常重要的;例如,许多液泡和周质蛋白酶参与蛋白质降解,而许多膜结合蛋白酶在蛋白质加工中很重要(Suarez Rendueles和Wolf,1988)。在许多细胞过程中的蛋白酶的不同作用可分为4个主要的蛋白酶功能:1)蛋白质降解,2)翻译后加工和特定蛋白质的(失)活化,3)形态发生,和4)发病机理。
利用蛋白质作为养分来源的生物中蛋白酶的明显作用是对养分的水解。在真菌中,这将包括由细胞外的广泛特异性的蛋白酶在细胞外进行的降解。蛋白质降解对于细胞蛋白质的快速更新也重要,并使得细胞能够去除异常蛋白质及对于变化的生理学条件适应性改变其蛋白质的补充。通常地,为了保护细胞免受除正确目标蛋白质之外的随机降解,具有相当广泛特异性的蛋白酶也应进行非常好的控制。
与水解相反,多肽的合成在体内通过ATP驱动的过程在核糖体上发生。最后氨基酸连接的序列由源自基因组的信息支配。该过程已知为翻译。初级翻译产物经常比最终的功能产物长,且在翻译后这种蛋白质前体通常必需由蛋白酶进一步加工。蛋白酶在这种前体蛋白质成熟以获得最终的功能蛋白质中起关键的作用。与完全受控制的蛋白质修剪和重构形相反,蛋白酶也可为非常破坏性的,并可将多肽完全降解为肽和氨基酸。为了避免蛋白水解活性在需要之前释放,对蛋白酶进行了广泛的调控。许多蛋白酶是作为已知为酶原的前体合成的,该前体当需要时变为活化的。该活化显著地总是通过蛋白水解而发生。除直接涉及该过程之外,单个蛋白质的选择性活化和失活是众所周知的由特定蛋白酶催化的现象。
有限蛋白水解的选择性显得更直接地存在于蛋白酶-底物的相互作用中。特异性可源自仅识别特定氨基酸靶序列的蛋白水解酶。另一方面,它也可为“加工位点”在某些条件如pH、离子强度或次级修饰下的选择性暴露的结果,因而使得另外的非特异性蛋白酶催化高度特异性的事件。液泡酶原由有限蛋白水解的活化给出了后一类型的例子。
形态发生或分化可定义为受调控的一系列事件,该事件导致生物体从一个状态改变到另一个状态。尽管在许多情况下不能确立蛋白酶和形态结果之间的直接关系,但现在的证据认为在真菌形态发生中有显著的蛋白酶的参与;除观察到分化中广泛的蛋白质更新、孢子形成和孢子萌发之外,认为蛋白酶直接参与正常过程,如菌丝尖端分枝和隔片形成(Deshpande,1992)。
曲霉属物种特别是烟曲霉(A.fumigatus)和黄曲霉(A.flavus)可能是人和动物中称为曲霉病的许多疾病的病原体(Bodey和Vartivarian,1989)。已多次认为蛋白酶与烟曲霉和黄曲霉的毒性有关,其如同有许多研究将分泌的蛋白酶与细菌的毒性相联系。事实上,大多数曲霉感染的人的特征在于其主要由胶原蛋白和弹性蛋白构成的肺实质被广泛降解(Campbell等人,1994)。研究已集中于所分泌的蛋白酶在烟曲霉和黄曲霉毒性中的假定作用上,该烟曲霉和黄曲霉是主要的人病原体,并已知具有弹性蛋白裂解活性(elastinolytic)和胶原蛋白酶(collagenic)活性(Kolattukudy等人,1993)。这些弹性蛋白裂解(elastinolytic)活性在体外显示与对小鼠的感染性相关(Kothary等人,1984)。已知两种分泌型蛋白酶由烟曲霉和黄曲霉生产,即碱性丝氨酸蛋白酶(ALP)和中性金属蛋白酶(MEP)。在烟曲霉中,将编码这些蛋白酶的两个基因进行分离、特征记述和破坏(Reicherd等人,1990;Tang等人,1992,1993;Jaton-Ogay等人,1994)。然而,当与野生型品系相比时,alp mep双突变体在致病性上不显示差异。因此,可得出肯定结论认为在体外鉴定的分泌型烟曲霉蛋白酶对于组织侵入不是必须因子(Jaton Ogay等人,1994)。尽管烟曲霉仅占空气传播的霉菌孢子的一小部分,但它是从肺和隔片中最经常分离的真菌(Schmitt等人,1991)。对真菌毒性的其他解释可为支气管中的条件(温度和养分)有利于烟曲霉的寄生生长。结果,当宿主的致病防御被免疫抑制处理和疾病如AIDS消弱时,侵入性曲霉病则可为依照情况的事件。
已知有4个主要的蛋白酶种类,且该种类以其活性位点的主要功能基团来命名:‘丝氨酸’、‘巯基’或‘半胱氨酸’、‘天冬氨酸’或‘羧基’和‘金属’蛋白酶。对这些蛋白酶的主要种类、次要种类和未分类的蛋白酶详细的当前综述可见酶学方法(Methodsin Enzymology)的第244和248部分(A.J.Barrett ed,1994和1995)。
蛋白酶的特异性
除蛋白酶的催化机制之外,蛋白水解酶的其他重要方面是蛋白酶的特异性。蛋白酶的特异性显示该蛋白酶可能水解哪一种底物。20个天然氨基酸提供了构成肽的很多可能性。例如用20个氨基酸人们可构成400个二肽和800个不同的三肽等。关于更长的肽,可能的数目将变为几乎无限的。某些蛋白酶仅在非常特定的位置水解特别的序列。蛋白酶与肽底物的相互作用可包含肽底物的1至10个氨基酸残基。关于大的蛋白质底物有甚至更多的与蛋白酶相互作用的底物的残基。然而,这可能包含在活性位点结合裂缝(cleft)之外与蛋白酶残基的较低特异性的相互作用。通常,特异性识别是限定于线形肽的,该肽在蛋白酶的活性位点结合。
描述底物与蛋白酶相互作用的命名法已由Schechter和Berger于1967年提出(Biochem.Biophys.Res.Com.,1967,27,157-162),且现在广泛用于文献中。在该系统中,认为多肽底物的氨基酸残基在活性位点与所谓的亚位点(sub-sites)结合。按惯例,这些蛋白酶上的亚位点被称为S(代表亚位点),而相应的氨基酸残基被称为P(代表肽)。将易裂的键的N-末端侧的氨基酸残基编号为P3、P2、P1,且将那些C-末端侧的氨基酸残基编号为P3’、P2’、P1’。P1和P1’是位于靠近易裂的键处的氨基酸残基。然后可将切割位点周围的底物残基编号为直到P8。将与底物结合残基互补的蛋白酶上相应的亚位点编号为S3、S2、S1、S1’、S2’、S3’等。肽结合位点中亚位点的优选性确定了对在特别的位点切割某些特定的氨基酸序列的蛋白酶的优选性。底物的氨基酸序列应该与由亚位点展示的优选性一致。对某些底物的特异性明显依赖于对底物的结合亲和力和随后易裂的键水解速度两者。因此,蛋白酶对某些底物的特异性通常由其kcat/Km比例显示,该比例更好地已知为特异性常数。在该特异性常数中,kcat代表转换率,且Km是解离常数。
除参与催化和结合的氨基酸残基之外,蛋白酶含有许多其他的必要氨基酸残基。一些残基在折叠中是关键的,一些残基维持蛋白酶总的三维结构,一些残基可能涉及蛋白水解活性的调节,且一些残基可使蛋白酶定位于特别的位置。许多蛋白酶在活性位点之外含有一个或多个金属离子的结合位点。这些金属离子经常起使结构稳定的作用。此外,分泌的真核微生物蛋白酶可广泛糖基化。N-和O-连接的糖基化两者均有发生。糖基化可辅助蛋白质的折叠、可增加可溶性、防止聚集及稳定成熟蛋白质。此外,糖基化的程度可影响分泌以及蛋白质的水结合。
蛋白水解活性的调节
相当数目的蛋白酶的蛋白水解活性受到广泛调节以避免不利的蛋白水解损害。在某些程度上,该调节发生于转录水平。例如在真菌中,分泌型蛋白酶基因的转录对于外部的碳和氮源敏感,而编码细胞内蛋白酶的基因却不敏感。细胞外pH由真菌感觉,且一些基因由pH调节。在该过程中,转录调节物蛋白质起关键的作用。这种调节物蛋白质的蛋白水解过程经常是使调节物蛋白质开启或关闭的开关。
将蛋白酶进行分子内及分子间调节。这意味着蛋白水解酶分子中的某些氨基酸对于这种调节是必须的。蛋白酶一般以较大的已知为酶原的前体合成,该前体催化上无活性。通常使得前体蛋白酶无活性的肽链在蛋白酶的氨基末端延伸。该前体更好地已知为前蛋白质(pro-protein)。许多由这种途径加工的蛋白质将从细胞分泌出,所以它们另外含有一个信号序列(前序列),从而完全的前体以前蛋白质原形式合成。除使得蛋白酶无活性之外,前肽对于介导有效的折叠经常是必须的。蛋白酶的例子包括丝氨酸蛋白酶(α裂解蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、aqualysin、激素原转化酶)、巯基蛋白酶(组织蛋白酶L和克鲁蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶(蛋白酶A和组织蛋白酶D)和金属蛋白酶。此外,前肽可单独地或与信号肽一起在细胞转运中起作用。它可促进与细胞侣伴蛋白的相互作用或它可促进跨膜的转运。前体前蛋白质原的延伸的大小在短肽和多肽的范围内变动有相当程度的变化,其中的多肽可作为自主折叠的单位而存在。特别地,经常观察到这些较大的延伸即使在蛋白酶切割之后仍然是强的蛋白酶抑制剂。观察到即使在切割之后,这种前肽也可辅助蛋白酶的正确折叠。可认为这种前肽发挥分子侣伴蛋白的功能,且这种前肽的分离或额外的共表达对于蛋白酶的生产可能有利。
在分泌到培养基中的蛋白酶和保持在细胞内的蛋白酶之间的调节水平上有实质的差异。分泌到培养基中的蛋白酶通常在活化后不再进行控制,并因此通常在其由一个球状模块组成的分子结构上是相对简单的。对细胞内蛋白酶必须进行连续的控制以避免对细胞的损害。与分泌型蛋白酶的酶原相反,在更复杂的调节性蛋白酶中,可将非常大的多肽区段插入在蛋白水解模块的信号和酶原活化结构域之间。结构功能研究显示这种非蛋白酶部分可参与与宏观结构、膜、辅因子、底物、效应物、抑制剂、离子的相互作用,这些相互作用调节蛋白水解模块或其(它们的)酶原的活性和活化。非蛋白水解模块在大小和结构上展示显著变化。许多模块可不依赖于蛋白水解模块而存在。因此可认为这种模块相应于折叠自主的独立的结构和功能单位。这种模块组织的价值是新模块的获得可赋予受体蛋白质新的结合特异性,且可导致其活性、调节和靶向中的显著变化。为了形成新的相互作用、调节、特异性和/或靶向可通过模块改组,应用分子生物学工具来充分利用模块组织蛋白水解酶的原理。尽管通常这种额外的模块为N或C末端延伸,也已观察到在催化结构域的外部环中的大段的插入。人们认为同样在这种情况下,蛋白酶的主要折叠仍然代表形成功能蛋白水解实体的基本拓扑结构,且可将该插入看作是折叠在蛋白水解模块表面的亚结构。
分子结构
原则上较大蛋白质的模块组织本质上具有一般规律。特别在较大的多模块构架中,一般的蛋白水解模块显示平均大小为100~400个氨基酸。这与分泌到培养基中的大多数球状蛋白水解酶的大小一致。如在上面所讨论的,多肽模块是多肽片段,该片段可折叠并发挥独立实体的功能。这种模块的另一个术语是结构域。然而结构域在比模块更广的情况中使用。如在此处所用的术语结构域通常指多肽链的一部分,该多肽链在三维结构中描述了一般的折叠拓扑结构。在一个蛋白质中,结构域在多种程度上相互作用,但比结构域中的结构元件的相互作用较不广泛。其他的术语如亚结构域和折叠单位也用于文献中。同样地,可观察到许多具有同一特别功能性的蛋白质可具有相同的结构域。这种结构域可从显示某些序列模式的一级结构中识别,该序列模式对于特别的结构域是典型的。典型的例子为单核苷酸结合折叠、纤维素结合结构域、螺旋-转角-螺旋DNA结合基元、锌指、EF手、膜锚形体。模块指那些预期能够折叠和自主发挥功能的结构域。本领域的技术人员知道如何从其他生物或物种中通过应用对该结构和同源序列通常可用的计算机软件在一级结构中鉴定特别的结构域。
尽管多模块或多结构域蛋白质可呈现为一串珠子,但已经观察到实质上更复杂的结构的装配。在多种珠子位于相同多肽链上的情况下,这些珠子通常被称为模块或结构域。当珠子不位于一个和相同的多肽链上,而是通过非共价相互作用形成集合时,那么将术语亚基用于指该珠子。亚基可由一个或相同的基因转录,或者由不同的基因转录。该多模块蛋白质在导致多个亚基的转录之后可变为蛋白水解加工的。单独的亚基可由多个结构域组成。一般地,100-300个氨基酸的较小的球状蛋白质通常仅由一个结构域组成。
蛋白水解酶的分子分类
通常蛋白酶根据其分子性质或根据其功能性质进行分类。分子分类基于蛋白酶的一级结构。蛋白质的一级结构代表其氨基酸序列,该序列可源自相应基因的核苷酸序列。广泛探索一级结构中的相似性可注意到催化机制和其他性质中的相似性,这甚至可延伸到功能性质。术语家族用于描述一组蛋白酶,这些蛋白酶基于其一级结构间的相似性而显示进化关系。人们认为这样一个家族的成员通过从相同的祖先通过趋异的进化而出现。在一个家族中,基于序列更精细的一级结构比较进一步划分出了亚家族。根据三维折叠的分类蛋白酶可包含二级结构、三级结构和四级结构。通常,二级结构上的分类局限于二级结构元件的含量和总方向。三级结构的相似性已导致对超家族或特异集团的识别。超家族或特异集团认为是具有共同祖先的一组家族,这是因为它们都显示共同的3-维折叠。通常,三级结构比一级结构更保守。结果,一级结构的相似性不总反映相似的功能性质。事实上,功能性质可基本地趋异从而导致有趣的新性质。目前四级结构尚未用于对多种蛋白酶进行分类。这可能是由于结构数据库对于简单的球状蛋白质的偏爱。进行活化、调节或复杂反应级联的许多蛋白水解系统可能由多个结构域或亚基组成。这种蛋白酶系统的结构组织中的一般规律可导致新型的分类。
根据特异性的分类
在不存在序列信息时,已将蛋白酶进行了多种类型的功能分类。参考所催化的反应对酶进行的分类和命名是酶命名法中的一般原则。该方法也是对酶的EC编号中(酶命名法(EnzymeNomenclature),1992 Academic Press,Orlando)的根本原则。在酶命名法(Enzyme Nomenclature) 1992中可识别两类蛋白酶(EC3.4),即那些外肽酶(EC 3.4.11-19)和那些内肽酶(EC 3.4.21-24,3.4.99)。内肽酶在远离末端的肽链内部区域切割肽键。外肽酶仅从肽链的末端切割残基。在N-末端作用的外肽酶可释放一个氨基酸残基、一个二肽或一个三肽,并各自被称为氨基肽酶(EC3.4.11)、二肽基肽酶(EC 3.4.14)和三肽基肽酶(EC 3.3.14)。从羧基末端开始肽加工释放一个氨基酸的蛋白酶被称为羧肽酶(EC3.4.16-18)。肽基二肽酶(EC 3.4.15)从羧基末端去除一个二肽。外-和内-肽酶成为一体则为二肽酶(EC 3.4.13),它在其氨基酸半分子中仅特定地切割二肽。ω肽酶(EC 3.4.19)去除替代、环化或由异肽键连接的末端残基。
除了蛋白酶切割肽链的位置之外,对于每一个类型的蛋白酶,可基于底物中优选的氨基酸残基的特性的进一步的区分。通常人们可区分具有广泛的、中等的和狭窄的特异性的蛋白酶。一些蛋白酶简单地以它们水解的特定蛋白质或多肽而命名,如角蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶。狭窄的特异性可约束为分别去除或切割的一个特别的氨基酸或一个特别的序列。当蛋白酶对P1或P1’位置的一个氨基酸显示特别的优选性时,该氨基酸的名字可为限定者(qualifier)。例如,脯氨酰氨肽酶从肽的氨基末端去除脯氨酸(脯氨酸是P1残基)。当切割了脯氨酸的亚氨基侧的键时使用了X-Pro或脯氨酸(脯氨酸是P1’残基),如脯氨酸羧肽酶从羧基末端去除脯氨酸。脯氨酰内肽酶(或Pro-X)在脯氨酸后面进行切割,而脯氨酸内肽酶(X-Pro)在脯氨酸前面进行切割。易裂的肽键前面的氨基酸残基指使羧基基团对肽键有贡献的氨基酸残基。易裂的肽键后面的氨基酸残基指使氨基基团对肽键有贡献的氨基酸残基。根据通常的惯例,氨基酸链为从氨基末端(起始)到羧基末端(终止)并从而进行编号。内切蛋白酶对于P1和P1’位置的特别的氨基酸也显示明显的优选性,如甘氨酰内肽酶、肽酰赖氨酸内肽酶、谷氨酰内肽酶。此外蛋白酶可对共享某些类似之处的某组氨基酸显示优选性。这样一组优选的氨基酸可包含疏水氨基酸、仅仅体积大的疏水氨基酸、小的疏水或仅为小的氨基酸、大的正电荷的氨基酸等。除对P1和P1’残基的优选性之外,由蛋白酶上其他亚位点优选的残基也存在特别的优选或排除。这些多重优选可导致仅对那些同时可满足多重结合需要的序列非常特异性的蛋白酶。通常应该认识到蛋白酶是相当混杂的酶。即使非常特异性的蛋白酶也可能切割不遵从通常观察的该蛋白酶的优选性的肽。此外,应该认识到环境条件pH、温度、离子强度、水活性、是否存在溶剂、竞争性底物或抑制剂这些都可影响蛋白酶的优选性。环境条件不仅影响蛋白酶,而且影响蛋白质底物呈现给蛋白酶的途径。
以催化机制分类。
蛋白酶可在其催化机制的基础上进行细分。需知对于上述分类所基于的每一种催化机制,特异性都导致对每一类机制的进一步细分。已知有4个主要的蛋白酶种类,并通过其活性位点的主要功能基团进行命名:丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21内肽酶,EC 3.4.16羧肽酶)、巯基或半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22内肽酶,EC 3.4.18羧肽酶)、羧基或天冬氨酸蛋白酶(EC 3.4.23内肽酶)和金属蛋白酶(EC 3.4.24内肽酶,EC 3.4.18羧肽酶)。对蛋白酶每一个催化类型的成员都有特有的抑制剂。这些小的抑制剂不可逆地修饰蛋白酶活性位点的氨基酸残基。例如,丝氨酸蛋白酶被与活性丝氨酸反应的苯甲基磺酰氯(PMSF)和二异丙基氟磷酸(DFP)失活,然而氯甲基酮(chloromethylketone)衍生物与催化三联体的组氨酸进行反应。磷酰二肽和1,10二氮杂菲一般抑制金属蛋白酶。由胃蛋白酶抑制通常显示为天冬氨酸蛋白酶。E64特异性地抑制巯基蛋白酶。氨肽酶抑制剂和苯丁抑制素抑制多种氨肽酶。即使在一个催化种类中也观察到了蛋白酶对抑制剂的易感性的相当变化。在某种程度上,这可与蛋白酶的特异性相关。在结合位点结构防止基于机制的抑制剂接近催化位点的情况下,这种蛋白酶从抑制中逃脱,且阻止了对基于抑制作用的机制类型的鉴定。例如胰凝乳蛋白酶抑制剂是具有胰凝乳蛋白酶样活性的丝氨酸蛋白酶的有力的抑制剂,弹性蛋白酶抑制剂抑制弹性蛋白酶如丝氨酸蛋白酶而不与胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶反应,4酰胺PMSF(APMSF)仅抑制具有胰蛋白酶样特异性的丝氨酸蛋白酶。对抑制剂在蛋白酶分类中用途的广泛说明包括Barret和Salvesen,蛋白酶抑制剂(Proteinase Inhibitors),Elsevier Amstardam,1986;Bond和Beynon(eds),蛋白水解酶,一种实际的方法(Proteolytic Enzymes,A Practical Approach),IRL Press,Oxford,1989;酶学方法(Methods in Enzymology),eds E.J.Barret,1994年244卷和1995年248卷;E.Shaw,半胱氨酰蛋白酶及其选择性失活(Cysteinyl proteinase and their selectiveinactivation),Adv Enzymol.63:271-347(1990)。
根据最适作用条件分类
蛋白酶的催化机制和其构象完整性的需要主要地决定了该蛋白酶可在何种条件下使用。在应用条件下发现最适作用的蛋白酶是一个主要的挑战。通常蛋白酶必须作用的条件不是最适的,且的确代表了具体应用的理想条件和蛋白酶的最适条件之间的折中。除蛋白酶的特别性质之外,应认识到蛋白质底物的呈递也依赖于条件,并同样也确定了何种条件对于蛋白水解最有效。与应用有关的酶的规格包含如pH依赖性、温度依赖性、对金属离子的灵敏度或依赖性、离子强度、盐浓度、溶剂相容性。主要重要性的另一个因素是蛋白酶的特异性活性。蛋白酶的特异性活性越高,特定的转变所需酶越少。较低的酶需要意味着较低的成本和较低的蛋白质污染水平。
pH是确定应用中蛋白酶性能的一个主要的参数。因此,pH依赖性是分类蛋白酶的重要参数。认识到的主要类群为酸性蛋白酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶和高碱性蛋白酶。最适的pH仅与蛋白水解机制匹配一定程度,如天冬氨酸蛋白酶经常在酸性时显示最适值,金属蛋白酶和巯基蛋白酶经常在中性pH到微碱性时最适地发挥,丝氨酸蛋白酶主要在碱性和高碱性区域为活性的。对于每一个种类均已知有例外。此外,系统的总的水活性起作用。蛋白酶的pH最适值定义为一个pH范围,在该范围内,蛋白酶在特别的条件下的特别环境中对大多数其底物展示最适的水解速率。该范围可为狭窄的,如一个pH单位,以及相当宽的3-4个pH单位。通常pH最适值也依赖于蛋白质底物的特性。转换率及特异性两者可作为pH的函数而变化。对于确定的功效,可以在远离其最适值时使用蛋白酶,因为不想要的肽的生产被避免了。不想要的肽可为如非常短的肽或导致苦味的肽。此外,更狭窄的特异性可为选择条件的原因,该条件在关于转化率上偏离最适的条件。依赖于pH,特异性可为狭窄的,如仅在一个特别的氨基酸前或后的一个特别的位置切割肽链,或者是较宽的,如在多个位置切割肽链或在更多不同类型氨基酸的前或后进行切割。事实上,pH依赖性可为在应用中调节蛋白水解活性的重要工具。在pH在过程中变化的情况下,蛋白水解可自发地停止,而无需进一步处理以使蛋白酶失活。在一些情况下,蛋白水解本身可为pH变化的驱动物。
对蛋白酶的应用非常关键的是其处理和操作的稳定性。由于蛋白酶稳定性受工作温度强烈影响,所以通常也将稳定性称为热稳定性。通常蛋白酶的稳定性显示在多长时间内蛋白酶在特别的条件下保持其蛋白水解活性。特别的条件可包含发酵条件、在酶的分离和下游加工中的条件、贮藏条件、制剂和操作或应用条件。当特别的条件包含升高的温度时,稳定性通常指热稳定性。除酶失活的一般原因如化学修饰、解折叠、聚集等之外,蛋白酶的主要问题是它们易于进行自降解。尤其对于蛋白酶的利用,温度最适值是蛋白酶分类的有关标准。尽管有不同的定义,但商业上最有用的定义是蛋白酶在某些应用中最有效的温度或温度范围。蛋白酶生产力是稳定性和转换率两者的函数。在此升高的温度通常将增加转换率,快速的失活将抵消转换率的增加,并最终导致低的生产力。在给定过程的条件中蛋白酶的构象稳定性将确定其操作温度最大值。蛋白酶放松其活性构象时的温度即显示为解折叠或熔点,可根据多种方法确定,如NMR、圆二色性、光谱学、差异扫描量热器等。对于蛋白酶,解折叠通常伴随自降解速率的极大增加。
在需要低温的应用中,蛋白酶可以在低到中等温度时高的内在活性而进行选择。因为在这种条件下失活是相对低的,所以在这种条件下活性可在很大程度上确定其生产力。在仅在短的时期内需要蛋白酶活性的过程中,蛋白酶的稳定性可用作使该蛋白酶关闭的开关。在这种情况下,可优选更不稳定的而不是非常热稳定的蛋白酶。
其他可在选择适当的蛋白酶中起作用的环境参数可为其对盐的敏感性。与金属离子的相容性对于某些应用是关键的,该金属离子经常以低的浓度发现于多种天然材料中。特别地就金属蛋白酶而言,某些离子可替代催化性金属离子并减少或甚至完全破坏活性。在一些应用中,为了防止与蛋白酶配位的金属离子的冲失,必须故意地加入金属离子。众所周知的是为了酶稳定性和寿命,必须提供钙离子以防止蛋白质结合的钙的解离。
多数微生物显示适应环境条件变化的某些耐受性。结果至少该生物能够产生的蛋白水解谱就可能显示相似的耐受性。这样一种蛋白水解谱可由许多蛋白水解酶一起覆盖或者只由少数具有广泛水解谱的蛋白酶覆盖。考虑微生物的全部蛋白水解谱,非常重要的是考虑位置。
蛋白水解过程和降解的细胞内定位和特征记述
从工业视点看,从细胞分泌的蛋白酶具有大规模生产力和应激耐受性的特定的优点,这是因为它们必须在不受细胞保护下存活。大组的细胞蛋白酶可进一步细分为可溶性的和膜结合的。膜结合的可包含位于膜内侧及外侧的蛋白酶。细胞内可溶性蛋白酶可根据它们所发生的特定细胞区室进行进一步的细分。由于细胞在一些程度上将蛋白酶与环境进行屏蔽,且因为细胞控制细胞内的条件,所以细胞内蛋白质对于大的环境变化更敏感,且其最适值可与特定的细胞内条件更相关。获知蛋白酶所存在的细胞区室的条件可显示其优选性。当细胞外蛋白酶在从细胞分泌之后通常不再需要任何调节,细胞内蛋白酶则经常受到复杂的控制和调节。
关于特别的蛋白酶的功能,其定位经常是非常重要的;例如,许多液泡和周质蛋白酶参与蛋白质降解,而许多膜结合蛋白酶在蛋白质加工中是重要的(Suarez Rendeules和Wolf,1988)。
对蛋白酶生物学性质和进化的详尽的综述已发表于van denHombergh:Thesis Landbouwuniversiteit Wageningen:在曲霉属中为改进蛋白质生产而对蛋白水解系统的分析(An analysis of theproteolytic system in Aspergillus in order to improveprotein production)ISBN 90-5485-545-2,在此处将其整体引用作为参考。
蛋白酶问题
对微生物蛋白酶感兴趣的一个重要原因是蛋白酶相关的表达问题,该问题发现于几个用于生物加工工业中的表达宿主中。异源宿主通过重组DNA技术对于蛋白质生产增加的利用最近已将这个问题带到焦点上,这是因为看来异源蛋白质是更易被蛋白水解掉(Archer等人,1992;van den Hormbergh等人,1996b)。
在酿酒酵母中,在[20世纪]80年代早期已经认识到了蛋白酶问题和几个蛋白酶的参与,因而使定向基因破坏方法复杂化以解决该问题。在分泌中,蛋白质暴露于存在于分泌途径中的几种蛋白水解活性中。此外,在原养型微生物如曲霉属中,分泌的蛋白质可暴露于几种细胞外蛋白水解活性中。
异源表达的蛋白质降解的问题在曲霉属中进行了很好的证明(van den Hombergh:Thesis LandbouwuniversiteitWageningen:在曲霉属中为改进蛋白质生产而对蛋白水解系统的分析(An analysis of the proteolytic system in Aspergillus inorder to improve protein production)ISBN 90-5485-545-2),且已经报道了母牛凝乳酶原、人干扰素α-2 tPA、GMCSF、IL6、乳铁蛋白、鸡蛋清溶菌酶(lysosyme)、猪plA2、黑曲霉果胶溶解酶(lysase)B、大肠杆菌(E.coli)肠毒素B和β-glucoronidase和胡萝卜软腐欧文氏菌(Erwinia carotovora)果胶酸盐溶解酶(pectate lysase)3的表达中的这类问题。
蛋白水解的问题可在蛋白质生产的几个阶段进行解决。生物加工工程师可通过在低温进行下游加工、通过早期分离产物和蛋白酶或通过使用蛋白酶抑制剂而解决蛋白水解问题。这些可都导致成功地减少该问题。然而问题当然没有消除,这是因为在蛋白质生产过程中在体内发生了许多水解。
理解蛋白水解在细胞内是如何控制的,主要的问题涉及触发蛋白水解的识别机制。在何种程度上将蛋白水解易感的(异源的)蛋白质因为错折叠而识别为异常,或者如果正确折叠了却因为它们不拥有宿生特异的对稳定性很关键的性质而被识别为“外源的”。已知增加蛋白水解速率的因素包括养分缺乏和多种其他类型的逆境压力(即温度的升高、渗透压力、毒性物质和某些异源蛋白质的表达)。为了在体内处理蛋白水解相关的表达问题,如将在下文描述的几个方法已证明是成功的。然而,我们必须牢记真正的“非蛋白水解的细胞”不存在,这是因为由细胞内蛋白酶的蛋白水解参与许多基本的代谢和“管家(housekeeping)”反应。因此在减少蛋白水解的过程中,必须分析导致蛋白水解减少的遗传背景潜在的次级作用,该次级作用可导致蛋白质生产减少(如生长速率减少或孢子形成)。
在丝状真菌表达宿主中破坏蛋白酶
Berka及其同事(1990)描述了泡盛曲霉(A.awamori)pepA基因的克隆和破坏。最近,已描述了黑曲霉中3个破坏的天冬氨酰蛋白酶。对主要细胞外天冬氨酰蛋白酶和主要液泡天冬氨酰蛋白酶两者的破坏剂(disruptant)进行了描述。通过重组生成了二重和三重破坏剂,并检验了黑曲霉果胶溶解酶PELB蛋白质的蛋白酶谱和表达和分泌,该PELB蛋白质对于蛋白水解降解非常易感(van denHombergh等人,1995)。pepA和pepB的破坏导致细胞外蛋白酶的活性分别减少80%和6%。在ΔpepE破坏剂中,同样其他的(液泡的)蛋白酶活性也由于对其他液泡蛋白酶的蛋白水解级联而受到严重的影响。减少的细胞外活性与减少的PELB体外降解和pelB改进的体内表达相关(van den Hombergh等人,1996f)。
蛋白酶缺陷型(prt)突变体丝状真菌
已研究了几种曲霉属蛋白酶缺陷型突变体中蛋白质生产是否得到改进。Archer及其同事描述了母鸡蛋清溶菌酶在由Mattern及其同事(1992)生成的黑曲霉prt双突变体上清液中减少的蛋白水解,并推断尽管降解仍然存在,但该降解显著地减少了。Van denHombergh等人(1995)显示黑曲霉PELB的体外降解在他们分离的所有7个prt互补群中均减少了。事实上在prtB、prtF和prtG突变体中未观察到降解。最近,在6个检验的互补群(prtA-F)中均显示pelB基因表达的改进,且在prtB、prtF和prtG突变体中观察到了最大的表达水平。除单一突变体之外,其含有与野生型活性相比在2-80%的残留的细胞外蛋白水解活性,通过重组和通过另一轮诱变生成双突变体。经过这种方法,对几个prt双突变体进行了选择和进一步的特征记述,这显示与其亲代品系相比PELB降解的进一步减少。
不经过破坏或诱变消除蛋白酶活性,减少蛋白水解也可通过对相干蛋白水解活性减量调节来实现。这可通过遗传地改变启动子或基因的其他调节序列而实现。如由Fraissinet-Tachet及其同事(1996)所示,黑曲霉的细胞外蛋白酶全部由碳分解代谢物抑制和氮代谢物抑制调节。营养缺乏也导致细胞内总的蛋白水解速率激烈增加,这也适用于缺乏养分但拥有蛋白质的细胞,其在饥饿条件下不需要或仅需要较少量营养。在使得在含有高的葡萄糖和铵浓度的培养基上能够高表达的表达策略中已报道了蛋白水解的减少。几个组成型糖酵解启动子(gpd和pkiA)在这些条件下高度表达,并也可用于驱动连续发酵中的(异源的)基因表达。所强加的养分缺乏类型可以变化的程度影响不同的蛋白酶,这意味着在给定过程中养分条件的重要性依赖于涉及的蛋白水解的类型。因此特定的蛋白水解可由底物限制的条件进行诱导,该底物限制经常用于许多大规模发酵过程。
蛋白酶问题现在可部分地由一种上述或多种策略来解决。然而,仍未鉴定的蛋白水解酶残留的蛋白水解活性仍然构成了本领域中的主要问题。为了进一步减少不利的蛋白水解的水平,本领域中非常需要对新的蛋白酶进行鉴定,该蛋白酶负责同源和异源表达的蛋白质的降解。本发明提供了这种编码蛋白酶的新蛋白酶基因序列。一旦已知新蛋白酶基因的一级序列,则可采用一种或多种上述的重组DNA策略以生产(基因敲除)减少蛋白水解活性的突变体。
尽管蛋白酶在大多数工业过程中有广泛应用,但是现有的酶也在至少一种下述性质中具有显著缺点。
当加入到动物饲料中时,现有的蛋白酶不足以抵抗存在于如猪和家禽胃肠(GI)道中的消化酶。
在另一方面,现有可用的酶在挤出或粒化过程中不足以抵抗采用的特定的(高)温度和(高)压力条件。
同样,现有的酶在pH范围3-7时不具有足够的活性,该条件在许多食品、饮料产品及在大多数动物的GI道中是普遍的。
根据另外一个方面,现有可用的蛋白酶的特异性非常有限,这导致现有的酶不能降解或溶解某些“蛋白酶抗性”蛋白质,从而导致肽或氨基酸产量低。此外,具有新特异性的蛋白酶使得新肽能够合成。
现有可用的酶的另外一个缺点是其低的特异性活性。
因此对于大量的应用显然存在对蛋白酶的大量需要,该蛋白酶对消化酶、高温和/或压力更具有抗性,且表现对其水解位点的新的特异性。本发明提供这种酶。
                        发明目的
本发明目的是提供编码新蛋白酶的新的多核苷酸。进一步的目的是提供天然和重组生产的蛋白酶及生产这些酶的重组菌株。这种菌株也可用于更快地或以更高的产量生产传统的发酵产物。本发明的另外一个目的是提供在生产根据本发明的蛋白酶中有缺陷的丝状真菌菌株。这种菌株可用于更有效地生产异源或同源蛋白质。同样抗体和融合多肽以及制备和使用根据本发明的多核苷酸和多肽的方法是本发明的部分。
                        发明概述
本发明提供了编码新蛋白酶的新的多核苷酸。
更具体地,本发明提供多核苷酸,该多核苷酸具有(优选地在高度严紧性条件下)与根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的序列杂交的核苷酸序列。因此,本发明提供核酸,该核酸与根据选自SEQ IDNO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQ ID NO:58~SEQ IDNO:114的序列的序列具有约60%、优选为65%、更优选为70%,更加优选为75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的同源性。
在一个更加优选的实施方案中,本发明提供了分离的多核苷酸,该多核苷酸可从丝状真菌中,优选地为曲霉属中获得,特别优选黑曲霉。
在一个实施方案中,本发明提供分离的多核苷酸,该多核苷酸包含编码多肽的核酸序列,该多肽具有选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171或其功能等价物的氨基酸序列。
在进一步优选的实施方案中,本发明提供分离的多核苷酸,该多核苷酸编码根据选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171或其功能等价物的序列的多肽的至少一个功能结构域。
在一个优选的实施方案中,本发明提供了根据选自SEQ IDNO:1~SEQ ID NO:57的序列的蛋白酶基因。在另一个方面,本发明提供了多核苷酸,优选为编码选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的黑曲霉蛋白酶或该多肽的变体或片段的cDNA。在一个优选的实施方案中,该cDNA具有选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114或其功能等价物的序列。
编码根据本发明的多肽的基因组克隆也可通过下面方法获得,即选择适当的探针,用来特异性地扩增相应于根据SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57或其片段的任何一个序列的基因组区域、将该探针在适当条件下与适当的生物如曲霉属如黑曲霉中获得的基因组DNA进行杂交、通过如PCR(聚合酶链反应)扩增目的片段之后对扩增的片段的纯化和克隆。
在更进一步优选的实施方案中,本发明提供了多核苷酸,该多核苷酸包含根据本发明的基因组多核苷酸的编码序列,优选为选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的多核苷酸序列。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了cDNA,该cDNA可通过将选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列在适当的宿主生物如黑曲霉中克隆和表达而获得。
根据本发明的一个多肽也可通过将选自SEQ ID NO:1~SEQ IDNO:57的序列在适当的宿主生物如黑曲霉中克隆和表达而获得。
本发明也涉及包含根据本发明的多核苷酸序列和可用于扩增或探测根据本发明的DNA的引物、探针和片段的载体。
在进一步优选的实施方案中,提供载体,其中根据本发明的多核苷酸序列功能性地与调节序列相连接,该调节序列适合于编码的氨基酸序列在适当的宿主细胞如黑曲霉或米曲霉(A.oryzea)中表达。本发明也提供了制备根据本发明的多核苷酸和载体的方法。
本发明也涉及重组生产的宿主细胞,该细胞含有根据本发明的异源或同源的多核苷酸。
在一个实施方案中,本发明提供了重组宿主细胞,其中根据本发明的蛋白酶的表达显著减少,或者其中蛋白酶的活性减少,或者其中蛋白酶甚至失活。这种重组体对于同源或异源蛋白质的表达尤其有用。
在另一个实施方案中,本发明提供了重组宿主细胞,其中根据本发明的蛋白酶的表达显著增加,或者其中蛋白酶的活性增加。这种重组体对于同源或异源蛋白质的表达尤其有用,在此如果必需的蛋白水解切割变为限速步骤,那么成熟则严重地受到妨碍。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种重组生产的宿主细胞,该细胞含有根据本发明的异源和同源DNA,优选为编码带有信号序列的蛋白质的DNA,且其中该细胞能够生产根据本发明的功能蛋白酶,优选为能够使根据本发明的蛋白酶过量表达的细胞,例如包含根据本发明的基因或cDNA增加的拷贝数目的曲霉属菌株。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种重组生产的宿主细胞,该细胞含有根据本发明的异源和同源DNA,且其中该细胞能够分泌根据本发明的功能蛋白酶,优选地为能够过量表达和分泌根据本发明的蛋白酶的细胞,例如包含根据本发明的基因或cDNA增加的拷贝数目的曲霉属菌株。
在本发明的另外一个方面,提供了纯化的多肽。根据本发明的多肽包括由根据本发明的多核苷酸编码的多肽。尤其优选根据选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171或其功能等价物的序列的多肽。
本发明也提供了可与根据本发明的多肽反应的抗体。这些抗体可为多克隆的,但尤其优选单克隆抗体。这种抗体对于纯化根据本发明的多肽特别有用。
包含根据本发明多肽的融合蛋白质也在本发明的范围之内。本发明也提供了制备根据本发明的多肽的方法。
本发明进一步涉及通过检测根据本发明的多肽或其功能等价物是否存在,或者通过检测根据本发明的DNA或其片段或功能等价物是否存在而诊断曲霉病。
本发明也涉及根据本发明的蛋白酶在此处所描述的工业过程中的用途。
                    发明详述
多核苷酸
本发明提供了编码蛋白酶的多核苷酸,该蛋白酶具有序列选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的氨基酸序列或其功能等价物。这些基因的序列通过对从黑曲霉获得的基因组克隆的测序确定。本发明提供了包含编码这些蛋白酶的编码基因及其完整cDNA序列和其编码序列的多核苷酸序列。因此,本发明涉及分离的多核苷酸,该多核苷酸包含选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的核苷酸序列或选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114或其功能等价物的序列。
更具体地,本发明涉及分离的多核苷酸,该多核苷酸在严紧性条件下与选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的多核苷酸序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列可进行杂交,优选为在高度严紧性条件下。有利地,这种多核苷酸可从丝状真菌特别是从黑曲霉中获得。更具体地,本发明涉及分离的多核苷酸,该多核苷酸具有根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQID NO:114的序列的核苷酸序列。
本发明也涉及分离的多核苷酸,该多核苷酸编码至少一种根据选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列或其功能等价物的多肽的功能结构域。
如在此处所用的,术语“基因”和“重组基因”指可从染色体DNA分离的核酸分子,该分子包括编码蛋白质如黑曲霉蛋白酶的可读框。基因可包括编码序列、非编码序列、内含子和调节序列。此外,基因指如在此处定义的分离的核酸分子。
本发明的核酸分子可用标准的分子生物学技术和此处提供的序列信息进行分离,该核酸分子如具有选自SEQ ID NO:1~SEQ IDNO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列或其功能等价物的核酸分子的核苷酸序列。例如,利用所有或部分的选自SEQID NO:1~SEQ ID NO:57的序列的核苷酸序列或选自SEQ IDNO:58~SEQ ID NO:114的序列的核苷酸序列作为杂交探针,根据本发明的核酸分子可用标准的杂交和克隆技术进行分离(如描述于Sambrook,J.,Fritsh,E.F.和Maniatis,T.,分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),2nd,ed.,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1989)。
此外,包含所有或部分选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的核酸分子可用合成的寡核苷酸引物通过聚合酶链反应(PCR)进行分离,该引物基于在选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列中含有的序列信息而设计。
本发明的核酸可用cDNA、mRNA或者基因组DNA作为模板和适当的寡核苷酸引物根据标准的PCR扩增技术进行扩增。这样扩增的核酸可克隆入适当的载体中并用DNA序列分析进行表征。
此外,相应于或与根据本发明的核苷酸序列杂交的寡核苷酸可通过标准合成技术进行制备,如利用自动DNA合成仪。
在一个优选的实施方案中,本发明分离的核酸分子包含选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114的序列中所示的核苷酸序列。选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的序列相应于黑曲霉蛋白酶cDNA的编码区。该cDNA包含编码根据选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列的黑曲霉蛋白酶多肽的序列。
在另一个优选的实施方案中,本发明分离的核酸分子包含与选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQID NO:114的序列所示的核苷酸序列或其功能等价物互补核苷酸序列。
与另一个核苷酸序列互补的核酸分子与其足够互补,从而可以与其进行杂交,并借此形成稳定的双链体。
本发明的一个方面关于分离的核酸分子,该核酸分子编码本发明的多肽或其功能等价物如生物活性片段或结构域,以及足以用作杂交探针以鉴定编码本发明的多肽的核酸分子的核酸序列,和这种核酸分子适合于用作PCR引物以使核酸分子扩增或突变的片段。
“分离的多核苷酸”或“分离的核酸”是DNA或RNA,该DNA或RNA不与两个编码序列直接邻接,而在它所源自的生物体的天然存在的基因组中它与该编码序列直接邻接(一个在5’端,一个在3’端)。因而,在一个实施方案中,分离的核酸包括一些或全部与编码序列直接邻接的5’非编码(如启动子)序列。因此该术语包括如插入载体、自主复制的质粒或病毒、或原核生物或真核生物的基因组DNA中的重组DNA,或者作为独立与其他序列的相分离的分子(如由PCR或限制性内切核酸酶处理产生的cDNA或基因组DNA片段)。它也包括一种重组DNA,该重组DNA是编码额外的多肽的杂交基因的部分,该多肽基本不含细胞材料、病毒材料或培养物培养基(当由重组DNA技术生产时)、或者化学前体或其他的化学药品(当化学地合成时)。此外,“分离的核酸片段”不作为一个天然存在的核酸片段且不发现于天然状态中。
如在此处所用的,术语“多核苷酸”或“核酸分子”意指包括DNA分子(如cDNA或基因组DNA)和RNA分子(如mRNA)和用核苷酸类似物生成的DNA或RNA类似物。核酸分子可为单链的或双链的,但优选地为双链的DNA。核酸可用寡核苷酸类似物或衍生物(如肌苷或硫代磷酸核苷酸)进行合成。这种寡核苷酸可用于如制备具有改变的碱基配对能力或增加的核酸酶抗性的核酸。
本发明的另一个实施方案提供分离的核酸分子,该核酸分子与蛋白酶核酸分子如蛋白酶核酸分子的编码链反义。同样包括在本发明的范围内的是此处所描述的核酸分子的互补链。
测序错误
此处所提供的序列信息不应该被这样狭窄地解释为需要包含错误鉴定的碱基。此处所公开的特定序列可方便地用于从丝状真菌特别是黑曲霉中分离完整的基因,这反过来可使其易于进行进一步的序列分析并借此鉴定测序错误。
除非另外指示,此处所有由对DNA分子测序所确定的核苷酸序列都是用自动DNA测序仪确定的,且所有由在此处确定的DNA分子编码的多肽的氨基酸序列都是通过对如上所确定的DNA序列进行翻译而预测的。因此,如本领域所公知的,任何由该自动方法确定的DNA序列、任何在此处确定的核苷酸序列都可含有一些错误。由自动装置确定的核苷酸序列与测序的DNA分子的实际核苷酸序列一般是至少约90%一致的,更一般地为至少约95%~至少约99.9%一致的。实际序列可通过其他方法而更精确地确定,该方法包括本领域中众所周知的人工DNA测序方法。如同样在本领域中公知的,与实际序列相比在确定的核苷酸序列中单个的插入或缺失就将导致核苷酸序列翻译中的移码,从而由确定的核苷酸序列编码的预测的氨基酸序列将在这种插入或缺失位点开始与由测序的DNA分子实际编码的氨基酸完全不同。
本领域的技术人员能够鉴定这种错误鉴定的碱基并知道如何校正这种错误。
核酸片段、探针和引物
根据本发明的核酸分子可仅包含核酸分子的一部分或一个片段,该核酸分子选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114的序列,例如可用作探针或引物或编码该蛋白酶基因的一部分的片段的片段。从对蛋白酶基因和cDNA确定的核苷酸序列使得能够生成设计用于鉴定和/或克隆其他蛋白酶家族成员以及来自其他物种的蛋白酶同系物的探针和引物。该探针/引物一般包含基本纯化的寡核苷酸,该寡核苷酸一般包含优选在高度严紧性条件下与一个核苷酸序列的至少约12或15、优选为约18或20、优选为约22或25,更优选为约30、35、40、45、50、55、60、65或75或更多连续的核苷酸进行杂交的核苷酸序列区域,其中的核苷酸序列在选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ IDNO:58~SEQ ID NO:114的序列或其功能等价物中显示。
基于蛋白酶核苷酸序列的探针可用于探测如在其他生物中编码相同或同源蛋白质的转录物或基因组蛋白酶序列。在优选的实施方案中,该探针进一步包含在其上附着的标记基团,如该标记基团可为放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子。这种探针也可用作鉴定表达蛋白酶蛋白质的细胞的诊断检验试剂盒的部分。
同一性和同源性
术语“同源性”和“同一性百分比”在此处互换使用。对于本发明的目的,为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的同一性百分比,为了进行最适比较将序列进行比对(如为了进行与第二个氨基酸或核酸序列的最适比对,在第一个氨基酸或核酸序列的序列中引入了缺口)。然后对相应的氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸残基或核苷酸进行了比较。当第一个序列中的位置由与第二个序列中相应位置上相同的氨基酸残基或核苷酸占据时,那么该分子在该位置上为同一的。两个序列间的同一性百分比为序列共有的相同位置数目的函数(即,%同一性=相同位置的数目/位置的总数目(即重叠位置)×100)。优选,该两个序列等长。
技术人员将知道几个不同的计算机软件可用于确定两个序列间的同源性。例如,两个序列间序列比较和同一性百分比的确定可用数学算法来实现。在一个优选的实施方案中,两个氨基酸序列间的同一性百分比用Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))算法确定,该算法已并入到GCG软件包的GAP程序中(从http://www.gcg.com可获得),使用Blossom 62矩阵或者PAM250矩阵和16、14、12、10、8、6或4的缺口权数(gap weight)和1、2、3、4、5或6的长度权数(length weight)。技术人员可以理解所有这些不同的参数将产生稍微不同的结果,但是当使用不同的算法时两个序列的总同一性百分比并不显著地改变。
在另外一个实施方案中,两个核苷酸序列间的同一性百分比用GCG软件包中的GAP程序(从http://www.gcg.com可获得)确定,使用NWSgapdna.CMP矩阵和40、50、60、70或80的缺口权数和1、2、3、4、5或6的长度权数。在另一个实施方案中,两个氨基酸或核苷酸序列的同一性百分比用E.Meyers和W.Miller(CABIOS,4:11-17(1989))的算法确定,该算法已并入到ALIGN程序(2.0版)(从http://vega/igh.cnrs.fr/bin/align-guess.cgi可获得)中,使用PAM120权数(weight)残基表、缺口长度罚分12和缺口罚分4。
本发明的核酸和蛋白质序列可进一步用作“查询序列”以进行对公共数据库的搜索,从而如鉴定其他家族成员或相关的序列。这种搜索可用Altschul等人,(1990)J.Mol.Biol.215:403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)来进行。BLAST核苷酸搜索可用NBLAST程序、分数=100、字长=12进行以获得与本发明的蛋白酶核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可用XBLAST程序、分数=50、字长=3进行以获得与本发明的蛋白酶蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的有缺口的比对,可利用在Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中描述的Gapped BLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时,可使用各个程序(如XBLAST和NBLAST)缺省的参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。
杂交
如在此处所用的,术语“杂交”意指描述用于杂交和洗涤的条件,在该条件下相互为至少约50%的、至少约60%的、至少约70%的、更优选为至少约80%的、甚至更优选为至少约85%~90%的、更优选为至少约95%的同源的核苷酸序列一般保持相互杂交。
这种杂交条件的一个优选的非限制性例子是6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中于45℃的杂交,伴随着一次或多次在1X SSC、0.1%SDS中的洗涤,温度为50℃,优选55℃,优选60℃,且更加优选65℃。
高度严紧性的条件包括如于68℃在5x SSC/5x Denhardt’s溶液/1.0%SDS中的杂交,及于室温在0.2x SSC/0.1%SDS中的洗涤。或者,洗涤可以在42℃进行。
技术人员将知道对于严紧性和高度严紧性杂交条件应使用的条件。关于这种条件的额外的指南易于从本领域获得,如在Sambrook等人,1989,分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:ALaboratory Manual),Cold Spring Harbor Press,N.Y.;和Ausubel等人(eds.),1995,分子生物学当前规程(CurrentProtocols in Molecular Biology),(John Wiley & Sons,N.Y.)。
当然,仅与聚腺苷酸序列(如mRNA的3’末端聚腺苷酸区域)或与互补的T(或U)残基区段杂交的多核苷酸不包括于本发明中用于特异性地与本发明的核酸部分杂交的的多核苷酸中,这是因为这样一种多核苷酸可与含有聚腺苷酸区段或其补体的任何核酸分子进行杂交(如实际上任何双链的cDNA克隆)。
从其他生物中获得全长的DNA
在一般方法中,可对由其他生物构建的cDNA文库进行筛选,如来自丝状真菌的,特别是来自曲霉属物种的。
例如,曲霉属菌种可通过RNA印迹分析来筛选同源的蛋白酶多核苷酸。在对根据本发明的多核苷酸的同源转录物进行探测后,利用本领域技术人员众所周知的标准技术可从分离自适当的品系的RNA构建cDNA文库。或者,总的基因组DNA文库可用与根据本发明的蛋白酶多核苷酸杂交的探针进行筛选。
例如,同源基因序列可通过进行PCR来分离,该PCR使用在所述核苷酸序列基础上设计的两个寡核苷酸引物或两个简并的寡核苷酸引物库。
反应的模板可为通过对mRNA进行逆转录而获得的cDNA,该mRNA从已知或猜测可表达根据本发明的多核苷酸的菌种中制备。可对PCR产物进行亚克隆和测序以确保扩增的序列代表新蛋白酶的核酸序列或其功能等价物的序列。
然后PCR片段可通过多种已知的方法用于分离全长的cDNA克隆。例如,可对扩增的片段进行标记并用于筛选噬菌体或粘粒cDNA文库。或者,可将标记的片段用于筛选基因组文库。
也可将PCR技术用于从其他生物中分离全长cDNA序列。例如,根据标准程序,可从适当的细胞或组织来源分离RNA。可用寡核苷酸引物在RNA上进行逆转录反应以引发第一链的合成,其中的寡核苷酸引物特异于大多数所扩增片段的5’端。
然后可将结果所得的RNA/DNA杂交物用标准的末端转移酶反应进行“加尾(tailed)”(如用鸟嘌呤),该杂交物可用RNase H进行消化,且然后可引发第二链合成(如用聚胞嘧啶引物)。因而,所扩增片段上游的cDNA序列可易于进行分离。有用的克隆策略的综述,参见如Sambrook等人,见上;Ausubel等人,见上。
载体
本发明的另一个方面关于载体,优选为表达载体,该载体含有编码蛋白酶蛋白质或其功能等价物的核酸。如在此处所用的,术语“载体”指能够转运与它相连接的另一个核酸的核酸分子。一类载体是“质粒”,它指在其中可连接额外的DNA区段的圆形双链DNA环。另一类载体是病毒载体,其中额外的DNA区段可连接入病毒基因组。某些载体能够在它们所引入的宿主细胞内自主复制(如具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(如非附加型哺乳动物载体)在引入到宿主细胞内后将整合入宿主细胞基因组,并借此与宿主基因组一起复制。此外,某些载体能够指导与它们可操作地相连接的基因的表达。此处将这种载体称为“表达载体”。通常,在重组DNA技术中利用的表达载体经常采用质粒的形式。术语“质粒”和“载体”在此处可互换使用,这是因为质粒是载体最常用的形式。然而,本发明意指包括其他形式的表达载体,如发挥等价功能的病毒载体(如复制缺陷型反转录病毒、腺病毒(adenoviruses)和腺伴随病毒(adeno-associated viruses))。
本发明的重组表达载体以适于在宿主细胞内表达核酸的形式包含本发明的核酸,这意味着重组表达载体包括在用于表达的宿主细胞基础上选择的一个或多个调节序列,该调节序列可操作地连接到要表达的核酸序列上。在重组表达载体中,“可操作地连接”意思指目标核苷酸序列以使得核苷酸序列能够表达的方式连接到调节序列上(如在体外转录/翻译系统中或当载体引入到宿主细胞内时,在宿主细胞内)。术语“调节序列”意指包括启动子、增强子和其他表达控制元件(如聚腺苷酸化信号)。这种调节序列描述于如Goeddel;基因表达技术:酶学方法(Gene Expression Technology:Methods inEnzymology)185,Academic Press,San Diego,CA(1990)。调节序列包括那些在许多类型宿主细胞中指导核苷酸序列的组成型表达的和那些仅在某些宿主细胞中指导核苷酸序列表达的(如组织特异性的)调节序列。技术人员应该理解表达载体的设计可依赖于如要转化的宿主细胞的选择、所需蛋白质表达的水平等因素。本发明的表达载体可引入到宿主细胞内以借此生产由所述核酸编码的蛋白质或肽(如蛋白酶蛋白质,蛋白酶蛋白质的突变型,其片段、变体或功能等价物,融合蛋白质等)。
本发明的重组表达载体可为原核或真核细胞内蛋白酶蛋白质的表达而设计。例如,蛋白酶蛋白质可在细菌细胞如大肠杆菌、昆虫细胞(使用杆状病毒(baculovirus)表达载体)、酵母细胞或哺乳动物细胞中表达。适当的宿主细胞进一步描述于Goeddel,基因表达技术:酶学方法(Gene Expression Technology:Methods inEnzymology)185,Academic Press,San Diego,CA(1990)。或者,重组表达载体可在体外转录和翻译,例如用T7启动子调节序列和T7聚合酶。
用于本发明的表达载体包括源自染色体的、附加型的和病毒的载体,如源自细菌质粒、噬菌体、酵母附加体、酵母染色体元件、病毒如杆状病毒、乳多空病毒(papova viruses)、痘苗病毒(vaccinia viruses)、腺病毒、禽痘病毒(fowl poxviruses)、假狂犬病毒(pseudorabies viruses)和反转录病毒,和源自其组合的载体,如那些源自质粒和噬菌体遗传元件的载体,如粘粒和噬菌粒。
DNA插入片段应可操作地连接到适当的启动子上,如噬菌体λPL启动子、大肠杆菌lac、trp和tac启动子、SV40早期和晚期启动子和反转录病毒LTRs启动子等。其他适当的启动子为技术人员公知。在一个特定的实施方案中,优选那些能够指导丝状真菌中蛋白酶高水平表达的启动子。这种启动子为本领域公知。该表达构建体可含有转录起始、终止的位点和转录区域中用于翻译的核糖体结合位点。由构建体表达的成熟转录物的编码部分将在要翻译的多肽的起始包括翻译起始AUG,而在其末尾包括适当定位的终止密码子。
载体DNA可通过常规的转化或转染技术引入到原核或真核细胞。如在此处所用的,术语“转化”和“转染”意指多种本领域公认的将外源核酸(如DNA)引入到宿主细胞的技术,包括磷酸钙或氯化钙共沉淀、DEAE-葡聚糖-介导的转染、转导、感染、脂转染、阳离子脂质介导的转染或电穿孔。转化和转染宿主细胞的适当方法可它于Sambrook等人(分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:ALabora tory Manual),2nd,ed.,Cold Spring HarborLaboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,1989),Davis等人,分子生物学基本方法(Basic Methods in Molecular Biology)(1986)和其他实验室手册。
对于哺乳动物细胞的稳定转染,依赖于所用的表达载体和转染技术,已知仅有一小部分的细胞可将外源DNA整合入其基因组。为了鉴定和选择这些整合体,通常将一个编码选择性标记的基因(如抗生素抗性)与目标基因一起引入到宿主细胞中。优选的选择性标记包括那些赋予对药物如G418、潮霉素和氨甲蝶呤(抗性的标记)。编码选择性标记的核酸可在与编码蛋白酶蛋白质相同的载体上引入宿主细胞,或者可在单独的载体上引入。由引入的核酸稳定转染的细胞可通过药物选择来鉴定(即:插入了选择性标记基因的细胞可存活,而其他细胞则死亡)。
原核生物中蛋白质的表达经常在大肠杆菌中用含有组成型或诱导型启动子的载体实现,该启动子指导融合或非融合蛋白质的表达。融合蛋白质将许多氨基酸加入到编码的蛋白质中,如加入到重组蛋白质的氨基末端。这种融合载体一般用作三个目的:1)增加重组蛋白质的表达;2)增加重组蛋白质的溶解性;和3)通过在亲和纯化中充当配体而有助于重组蛋白质的纯化。在融合表达载体中,蛋白水解切割位点经常在融合部分和重组蛋白质的接点处引入以使得在融合蛋白质纯化后,重组蛋白质能够从融合部分分离。这种酶及其相关的识别序列包括因子Xa、凝血酶和肠激酶。
如所显示的,表达载体将优选含有选择性标记。这种标记包括真核细胞培养物的二氢叶酸还原酶或新霉素抗性和大肠杆菌和其他细菌培养的四环素或氨苄青霉素抗性。适当宿主的代表性例子包括细菌细胞,如大肠杆菌、链霉菌属(Streptomyces)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium);真菌细胞如酵母;昆虫细胞如果蝇S2和夜蛾Sf9;动物细胞如CHO、COS和Bowes黑色素瘤;及植物细胞。上述宿主细胞的适当培养物培养基和条件为本领域公知。
在载体中,细菌中优选使用pQE70、pQE60和PQE-9,可购自Qiagen;pBS载体、Phagescript载体、Bluescript载体、pNH8A、pNH16A、pNH18A、pNH46A,可购自Stratagene;和可购自Pharmacia的ptrc99a、pKK223-3、pKK233-3、pDR540、pRIT5。优选的真核载体有可购自Stratagene的PWLNEO、pSV2CAT、pOG44、pZT1和pSG;和可购自pharmacia的PSVK3、pBPV、pMSG和pSVL。其他适当的载体对于技术人员显而易见。
在用于本发明的已知细菌启动子包括大肠杆菌lacI和lacZ启动子、T3和T7启动子、gpt启动子、PR、PL启动子和trp启动子、HSV胸苷激酶启动子、早期和晚期SV40启动子、反转录病毒LTRs启动子如来自劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)(“RSV”)的,和金属硫蛋白启动子如小鼠金属硫蛋白-I启动子。
编码本发明多肽的DNA在较高等真核生物中的转录可通过在载体中插入增强子序列而增加。增强子是DNA的顺式作用元件,通常为约10~300bp长,作用为在给定的宿主细胞类型中增加启动子的转录活性。增强子的例子包括位于复制起点的晚侧的bp100~270的SV40增强子、巨细胞病毒(cytomegalovirus)早期启动子增强子、位于复制起点晚期侧的多形瘤增强子和腺病毒增强子。
为将已翻译的蛋白质向内质网的腔内、向周质区域或向细胞外环境中分泌,适当的分泌信号可插入到表达的多肽中。该信号对多肽可为内源的,或者它们可为异源的信号。
多肽可以已修饰的形式表达,如融合蛋白质,且可不仅包括分泌信号,而且包括额外的异源功能区。因而,例如可将一个额外的氨基酸,特别是带电荷的氨基酸加入到多肽的N-末端以改进该多肽在纯化或在随后的处理和贮藏过程中在宿主细胞中的稳定性和持续时间。同样地,可将肽部分加入到多肽中以促进纯化。
根据本发明的多肽
本发明提供了一种分离的多肽,该多肽具有选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的氨基酸序列、通过表达根据本发明的多核苷酸可获得的或者在一个优选的实施方案中在适当的宿主中表达选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列可获得的氨基酸序列,以及通过在适当的宿主中表达选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的多核苷酸序列可获得的氨基酸序列。同样地,包含上述多肽的功能等价物的肽或多肽包含于本发明中。上述多肽全体包含于术语“根据本发明的多肽”中。
术语“肽”和“寡肽”被认为同义(如通常所认识的),且如同情况所需的,每一个术语都可互换地使用以指示由肽基键偶联的至少两个氨基酸的链。单词“多肽”此处用作含有超过7个氨基酸残基的链。此处的寡肽和多肽分子式或序列都从左到右且在从氨基末端到羧基末端的方向书写。此处所用的氨基酸单字母密码为本领域公知,且可见于Sambrook等人(分子克隆:实验室手册(MolecularCloning:A Laboratory Manual),2nd,ed.,Cold Spring HarborLaboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,1989)中。
“分离的”多肽或蛋白质意指从其天然环境中取出的多肽或蛋白质。例如,在宿主细胞中表达的重组生产的多肽和蛋白质被认为是根据本发明的目的分离的,正如由许多适当的技术基本纯化的天然或重组多肽,该技术如在Smith和Johnson,Gene 67:31-40(1988)中公开的单步骤纯化方法。
根据本发明的蛋白酶可用众所周知的方法从重组细胞培养物中回收和纯化,该方法包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水相互作用层析、亲和层析、羟磷灰石(hydroxylapatite)层析和凝集素层析。对于分析目的最优选高效液相层析(“HPLC”)用于纯化。
本发明的多肽包括天然纯化的产物、化学合成程序的产物和由重组技术从原核或真核宿主中生产的产物,该宿主包括如细菌、酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞。依赖于在重组生产过程中采用的宿主,本发明的多肽可以糖基化或非糖基化。此外,在一些情况下作为宿主介导的过程的结果,本发明的多肽也可包括初始修饰的甲硫氨酸残基。
此外,根据本发明的蛋白质可为前体蛋白质如酶原、杂交蛋白质、作为前序列或前序列原获得的蛋白质,或者任何其他类型的非成熟形式。
蛋白质片段
本发明也描述了根据本发明的多肽的生物学活性片段。
本发明多肽的生物学活性片段包括包含与蛋白酶蛋白质的氨基酸序列具有充分的一致性或者源自后者(如选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171序列的氨基酸序列)的氨基酸序列的多肽,它包括比全长蛋白质少的氨基酸,且展示至少一种相应全长蛋白质的生物学活性。一般地,生物学活性片段包含具有至少一种蛋白酶蛋白质活性的结构域或基元。本发明的蛋白质的生物学活性片段可为如长度为10、25、50、100或更多氨基酸的多肽。此外,其他生物学活性部分可通过重组技术制备并评估其具有的本发明多肽天然形式的一或多种生物学活性,其中蛋白质的其他区域已缺失。
本发明也描述了编码上述蛋白酶蛋白质的生物学活性片段的核酸片段。
融合蛋白质
本发明的蛋白质或其功能等价物如其生物学活性部分可以可操作地连接到非蛋白酶多肽(如异源氨基酸序列)上以形成融合蛋白质。如在此处所用的,蛋白酶的“嵌合蛋白质”或“融合蛋白质”包含可操作地连接到非蛋白酶多肽上的蛋白酶多肽。“蛋白酶多肽”指具有相应于根据本发明的多肽序列的氨基酸序列的多肽,而“非蛋白酶多肽”指具有相应于一个蛋白质的氨基酸序列的多肽,其中的蛋白质基本不与根据本发明的蛋白质同源,如不同于蛋白酶蛋白质的或源自相同或不同生物的蛋白质。在一个蛋白酶融合蛋白质中,蛋白酶多肽可相应于根据本发明的蛋白质的全部或部分。在一个优选的实施方案中,蛋白酶融合蛋白质包含至少一个根据本发明的蛋白质的生物学活性片段。在另一个优选的实施方案中,蛋白酶融合蛋白质包含至少两个根据本发明的蛋白质的生物学活性片段。在融合蛋白质中,术语“可操作地连接的”意指蛋白酶蛋白质和非蛋白酶蛋白质以符合阅读框的方式相互融合。非蛋白酶多肽可融合到蛋白酶多肽的N-末端或C-末端。
例如,在一个实施方案中,融合蛋白质GST-蛋白酶融合蛋白质,其中蛋白酶序列融合到GST序列的C-末端。这种融合蛋白质可促进重组蛋白酶的纯化。在另一个实施方案中,融合蛋白质是一种在其N-末端含有异源信号序列的蛋白酶蛋白质。在某些宿主细胞(如哺乳动物和酵母宿主细胞)中,蛋白酶的表达和/或分泌可通过使用异源信号序列而增加。
在另一个例子中,可将杆状病毒包膜蛋白的gp67分泌序列用作异源信号序列(分子生物学当前规程(Current Protocols inMolecular Biology),Ausubel等人,eds.,John Wiley & Sons,1992)。真核异源信号序列的其他例子包括蜂毒肽和人胎盘碱性磷酸酶的分泌序列(Stratagene;La Jolla,California)。在另外一个例子中,有用的原核异源信号序列包括phoA分泌信号(Sambrook等人,见上)和蛋白质A分泌信号(Pharmacia Biotech;Piscataway,New Jersey)。
可将信号序列用于促进本发明的蛋白质或多肽的分泌和分离。信号序列一般特征在于一个疏水氨基酸的核心,该核心通常在分泌过程中经一或多次切割事件而从成熟蛋白质中切除。这种信号肽含有加工位点,该位点使得信号序列在经过分泌途径时能够从成熟蛋白质中切除。信号序列指导蛋白质的分泌,如从该表达载体所转化的真核宿主中分泌,且信号序列随后或同时被切割。然后该蛋白质可易于用本领域公认的方法从细胞外培养基中纯化。或者,该信号序列可用促进纯化的序列连接到目标蛋白上,如具有GST结构域的序列。因而,例如可将编码多肽的序列融合到标记序列上,如编码肽的序列,该序列促进融合多肽的纯化。在本发明这方面某些优选的实施方案中,标记序列是六组氨酸肽,如在pQE载体中提供的标记(Qiagen,Inc.),其中许多可由商品购得。例如,如在Gentz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:821-824(1989)中所描述的,六组氨酸提供了对融合蛋白质的方便纯化。HA标记是另一个用于纯化的肽,该肽相应于源自流感血凝素蛋白质的抗原决定部位,这已由如Wilson等人,Cell 37:767(1984)进行了描述。
优选,本发明的蛋白酶嵌合或融合蛋白质通过标准的重组DNA技术生产。例如,根据常规技术将编码不同多肽序列的DNA片段以符合阅读框的方式连接在一起,例如通过采用平头末端或交错末端的末端进行连接、采用限制酶消化提供适当的末端、适当地补平粘性末端、采用碱性磷酸酶处理以避免不需要的连接及酶促连接。在另一个实施方案中,融合蛋白质可通过常规技术进行合成,该技术包括自动DNA合成仪。或者,对基因片段的PCR扩增可用锚定引物来实施,该引物可在两个连续的基因片段间引起互补的突出端,其可随后进行退火和重新扩增以生成嵌合基因序列(参见如分子生物学当前规程(Current Protocols in Molecular Biology),Ausubel等人,John Wiley & Sons:1992)。此外,许多已经编码融合部分的表达载体可由商品购得(如GST多肽)。可将蛋白酶编码核酸克隆入这样表达载体中,从而该融合部分以符合阅读框的方式连接到蛋白酶蛋白质上。
功能等价物
术语“功能等价物”和“功能变体”在此处可互换使用。根据本发明的DNA的功能等价物是编码多肽的分离的DNA片段,该多肽展示如在此处所定义的黑曲霉蛋白酶的特别的功能。根据本发明的多肽的功能等价物是展示如在此处所定义的黑曲霉蛋白酶的至少一个功能的多肽。
功能蛋白质或多肽等价物可仅含有选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列的一个和多个氨基酸的保守替代,或者非基本氨基酸的替代、插入或缺失。因此,非基本氨基酸是可在选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的序列中发生改变而不显著改变生物学功能的残基。例如,在本发明的蛋白酶蛋白质中保守的氨基酸残基预计是特别不宜改变的。此外,在根据本发明的蛋白酶蛋白质和其他蛋白酶中保守的氨基酸不大可能适宜进行改变。
术语“保守替代”意指其中氨基酸残基用具有相似侧链的氨基酸残基置换的替代。这些家族是本领域中公知的,且包括具有碱性侧链(如赖氨酸、精氨酸和组氨酸)、酸性侧链(如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分枝侧链(如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。
功能性核酸等价物一般含有沉默突变或不改变所编码多肽的生物学功能的突变。因此,本发明提供了编码蛋白酶蛋白质的核酸分子,该蛋白质含有对于具体生物学活性非关键性的氨基酸残基的改变。这种蛋白酶蛋白质与选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列在氨基酸序列中有差异,但仍然保留了至少一种生物学活性。在一个实施方案中,分离的核酸分子包含编码蛋白质的核苷酸序列,其中该蛋白质包含与在选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列中显示的氨基酸序列至少约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%同源性或更同源的基本同源的氨基酸序列。
例如,关于如何制备表型沉默的氨基酸替代的指南在Bowie,J.U.等人,Science 247:1306-1310(1990)中提供,其中作者显示有两种主要的方法用于研究氨基酸序列对改变的耐受性。第一种方法依赖于进化过程,其中突变被自然选择接受或者废弃。第二种方法利用基因工程以在克隆的基因的特定位置引入氨基酸变化,并选择或筛选以鉴定维持功能性的序列。如作者陈述的,这些研究揭示蛋白质对于氨基酸替代具有令人惊讶的耐受性。作者进一步显示在蛋白质的某些位置何种变化可能是允许的。例如,大多数隐蔽的氨基酸残基要求非极性侧链,而通常很少的表面侧链的特征是保守的。其他这种表型沉默的替代描述于Bowie等人,见上及其引用的参考文献中。
编码与选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的蛋白质同源的蛋白酶蛋白质的分离的核酸分子可通过向根据选自SEQ ID NO:1~SEQID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的编码核苷酸序列中引入一个或多个核苷酸替代、增加、或缺失而形成,从而一个或多个氨基酸替代、缺失或插入即引入到编码的蛋白质中。这种突变可通过标准的技术引入,如定点诱变和PCR-介导的诱变。
术语“功能等价物”也包含黑曲霉蛋白酶蛋白质的直向同源物(orthologues)。黑曲霉蛋白酶蛋白质的直向同源物是可从其他品系或物种中分离并具有相似或相同的生物学活性的蛋白质。这种直向同源物可易于鉴定为包含与选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列基本同源的氨基酸序列。
如在此处所定义的,术语“基本同源”指第一个氨基酸或核苷酸序列含有足够的或最低数目的与第二个氨基酸或核苷酸序列相同或等价(如具有相似的侧链)的氨基酸或核苷酸,从而第一个和第二个氨基酸或核苷酸序列具有共同的结构域。例如,含有具有约60%、优选地为65%、更优选地为70%、更加优选地为75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更多的一致性的共同结构域的氨基酸或核苷酸序列在此处定义为足够相同。
同样,编码其他蛋白酶家族成员的核酸在本发明的范围之内,该核酸因而具有与选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列不同的核苷酸序列。此外,编码来自其他物种的蛋白酶蛋白质的核酸在本发明的范围之内,该核酸因而具有与选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ IDNO:58~SEQ ID NO:114的序列不同的核苷酸序列。
相应于本发明的蛋白酶DNA的变体(如天然等位基因变体)和同系物的核酸分子可基于其与在此处所公开的蛋白酶核酸的同源性而分离,根据标准的杂交技术优选在高度严紧性杂交条件下用在此处所公开的cDNA或其适当的片段作为杂交探针。
除蛋白酶序列的天然存在的等位基因变体之外,技术人员将认识到可通过突变而将变化引入到选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的核苷酸序列中,借此导致蛋白酶蛋白质的氨基酸序列中的变化而不显著改变蛋白酶蛋白质的功能。
在本发明的另一个方面,提供了改进的蛋白酶蛋白质。改进的蛋白酶蛋白质是其中至少一种生物学活性得到改进的蛋白质。这种蛋白质可通过在所有或部分的蛋白酶编码序列上随机地引入突变而获得,如通过饱和诱变,且可重组地表达结果所得的突变体并筛选其生物学活性。例如,本领域提供了用于测量蛋白酶的酶活性的标准测定,因而可易于选择改进的蛋白质。
在一个优选的实施方案中,蛋白酶蛋白质具有根据选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的序列的氨基酸序列。在另一个实施方案中,蛋白酶多肽与根据选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列的氨基酸序列基本同源并保留根据选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列的多肽的至少一个生物学活性,但由于天然的变异或上述的诱变而在氨基酸序列中有差异。
在进一步优选的实施方案中,蛋白酶蛋白质具有由分离的核酸片段编码的氨基酸序列,该分离的核酸片段能够优选在高度严紧性杂交条件下与根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的核酸进行杂交。
因此,蛋白酶蛋白质是包含与在选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列中显示的氨基酸序列具有至少约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大同源性的氨基酸序列的蛋白质,并保留了根据选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列的多肽的至少一种功能活性。
根据本发明的蛋白质的功能等价物也可如通过筛选本发明蛋白质的突变体如截短的突变体的组合文库的蛋白酶活性而进行鉴定。在一个实施方案中,多样的变体文库通过在核酸水平上的组合诱变而形成。多样的变化文库可通过如将合成的寡核苷酸混合物酶促连接到基因序列中而产生,从而将潜在蛋白质序列的一套简并组表达为单独的多肽或者一组较大的融合蛋白质(如用于噬菌体展示)。有许多方法可用于从简并的寡核苷酸序列中生产本发明的多肽的潜在变体文库。合成简并寡核苷酸的方法为本领域中公知(参见如Narang(1983)Tetrahedron 39:3;Itakura等人,(1984)Annu.Rev.Biochem.53:323;Itakura等人,(1984)Science 198:1056;Ike等人,(1983)Nucleic Acid Res.11:477)。
此外,可将本发明多肽的编码序列的片段文库生成用于筛选后继变体选择的多样化多肽群体。例如,编码序列片段的文库可通过下述方法形成,在每个分子只发生约一次切口(nicking)的条件下用核酸酶处理目标编码序列的双链PCR片段、使该双链DNA变性、使DNA复性以形成可包括来自不同缺刻产物的有义/反义对的双链DNA、通过用S1核酸酶处理从重构的双链体去除单链部分并将结果所得的片段连接入表达载体中。通过该方法,可以得到编码目标蛋白质的N-末端和多种大小的内部片段的表达文库。
在本领域中已知有几种技术用于从由截短突变的点突变制备的组合文库筛选基因产物,及从cDNA文库筛选具有所选性质的基因产物。适于高通量分析的筛选大基因文库的最广泛使用的技术一般包括将基因文库克隆入复制型表达载体中、用结果所得的载体文库转化适当的细胞和在一定条件下表达该组合基因,在该条件中对目的活性的探测促进了对编码被探测基因产物的载体的分离。一种增强文库中功能突变体频率的技术,回归整体诱变(recursive ensemblemutagenesis)(REM)可与该筛选测定一起用于鉴定本发明蛋白质的变体(Arkin和Yourvan(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:7811-7815;Delgrave等人,(1993)Protein Engineering 6(3):327-331)。
除在选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列中显示的蛋白酶基因序列之外,对于本领域技术人员,显而易见的是在给定的群体中可存在DNA序列多态现象,该多态现象可导致蛋白酶蛋白质中氨基酸序列的变化。这种遗传多态现象可存在于来自不同群体的细胞或由于天然等位基因变异的一个群体中的细胞内。等位基因变异也可包括功能等价物。
根据本发明的多肽的片段也可包含不编码功能多肽的多核苷酸。这种多核苷酸可发挥探针或PCR反应的引物的功能。当想要在具体生物体中破坏蛋白酶的功能活性时也可用这种多核苷酸(基因敲除突变体)。
根据本发明的核酸不论它们编码功能性还是非功能性多肽,都可用作杂交探针或聚合酶链反应(PCR)引物。不编码具有蛋白酶活性的多肽的本发明的核酸分子的用途此外还包括(1)从例如来自除黑曲霉之外的生物体的cDNA文库中分离编码蛋白酶蛋白质的基因或其等位基因突变体;(2)对中期染色体扩展的原位杂交(如FISH)以提供蛋白酶基因在染色体中的精确定位,如描述于Verma等人,人染色体:基本技术手册(Human Chromosomes:a Manual of BasicTechniques),Pergamon Press,New York(1988)中的方法;(3)RNA印迹分析以在特定组织和/或细胞中探测蛋白酶mRNA的表达和(4)可用作诊断工具的探针和引物以分析可与在给定的生物学(如组织)样品中的蛋白酶探针杂交的核酸是否存在。
本发明同样包含获得蛋白酶基因或cDNA的功能等价物的方法。这种方法需要获得标记的探针,该探针包括编码根据选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的序列或其变体的全部或部分序列的分离的核酸或其变体;在探针与文库中的核酸片段能够杂交的条件下用标记的探针筛选核酸片段文库,借此形成核酸双链体,及从任何标记的双链体的核酸片段制备全长的基因序列以获得与蛋白酶基因相关的基因。
在一个实施方案中,本发明的蛋白酶核酸与在选自SEQ IDNO:1~SEQ ID NO:57的序列、选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列或其补体序列的核酸序列具有至少约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更大的同源性。
在另一个优选的实施方案中,本发明的蛋白酶多肽与在选自SEQID NO:115~SEQ ID NO:171序列的氨基酸序列具有至少约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更大的同源性。
宿主细胞
在另一个实施方案中,本发明描述了含有本发明的核酸的细胞,如转化的宿主细胞或重组宿主细胞。“转化的细胞”或“重组的细胞”是依靠重组DNA技术已向其中(或向其祖先中)引入了根据本发明的核酸的细胞。这包括原核和真核细胞两者,如细菌、真菌、酵母等,尤其优选来自丝状真菌特别是黑曲霉的细胞。
可选择调节插入序列的表达或以特定的所需方式修饰和加工基因产物的宿主细胞。这种对蛋白质产物的修饰(如糖基化)和加工(如切割)可促进蛋白质的最适功能发挥。
多种宿主细胞具有对蛋白质和基因产物进行翻译后加工和修饰的特有的和特定的机制。可选择分子生物学和/或微生物学领域中技术人员熟悉的适当细胞系或宿主系统以确保对表达的外源蛋白质进行所需和正确的修饰和加工。为此目的,可使用对基因产物进行正确的初级转录物加工、糖基化和磷酸化的真核宿主细胞。这种宿主细胞为本领域内众所周知。
宿主细胞也包括但不局限于哺乳动物细胞系如CHO、VERO、BHK、HeLa、COS、MDCK、293、3T3、WI38和脉络丛细胞系。
如果需要,根据本发明的多肽可通过稳定转染的细胞系来生产。许多适合于哺乳动物细胞的稳定转染的载体是公共可获得的,构建这种细胞系的方法也为公知技术,如在Ausubel等人(见上)中所述。
抗体
本发明进一步描述了特异性结合根据本发明的蛋白酶蛋白质的抗体,如单克隆或多克隆抗体。
如在此处所用的,术语“抗体”(Ab)或“单克隆抗体”(Mab)指包括能够特异性结合蛋白酶蛋白质的完整分子及抗体片段(如Fab和F(ab’)2片段)。Fab和F(ab’)2片段缺乏完整抗体的Fc片段,在循环中可更快地清除,且可具有比完整抗体少的非特异性组织结合(Wahl等人,J.Nucl.Med.24:316-325(1983))。因而,优选这些片段。
本发明的抗体可通过多种方法的任何一种来制备。例如,可将表达蛋白酶蛋白质或其抗原性片段的细胞施用于动物以诱导含有多克隆抗体的血清的生产。在一个优选的方法中,对蛋白酶蛋白质制备物进行制备和纯化以使得其基本不含天然的污染物。然后将这种制剂引入到动物中以生产具有更高特异性活性的多克隆抗血清。
在最优选的方法中,本发明的抗体是单克隆抗体(或其蛋白酶蛋白质结合片段)。这种单克隆抗体可用杂交瘤技术制备(Kohler等人,Nature 256:495(1975);Kohler等人,Eur.J.Immunol.6:511(1976);Hammerling等人,In:单克隆抗体和T-细胞杂交瘤(Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas),Elsevier,N.Y.,pp.563-681(1981))。通常,这种程序包括用蛋白酶蛋白质抗原或用蛋白酶蛋白质表达细胞对动物(优选地为小鼠)进行免疫接种。将这种小鼠的脾细胞提取并与适当的骨髓瘤细胞系进行融合。根据本发明可采用任何适当的骨髓瘤细胞系;然而,优选采用亲代骨髓瘤细胞系(SP2O),购自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection),Rockville,Maryland。融合之后,将结果所得的杂交瘤细胞选择性地维持于HAT培养基上,然后通过限制性的稀释来克隆,如由Wands等人(Gastro-enterology 80:225-232(1981))所描述。然后将通过这种选择获得的杂交瘤细胞进行测定以鉴定分泌能够结合蛋白酶蛋白质抗原的抗体的克隆。通常,该多肽可与载体蛋白质如KLH偶联,如Ausubel等人所述,见上,与佐剂混合,并注射到宿主哺乳动物中。
具体而言地,多种宿主动物可通过对目标多肽的注射而进行免疫接种。适当的宿主动物的例子包括兔、小鼠、豚鼠和大鼠。依赖于宿主物种,多种佐剂可用于增加免疫反应,该佐剂包括但不局限于弗氏(完全和不完全的)、佐剂矿质胶如氢氧化铝、表面活性物质如溶血卵磷脂、聚多醇、聚阴离子、肽、油乳化剂、匙孔血蓝蛋白、二硝基苯酚、BCG(卡介苗)和小棒杆菌(Corybebacterium parvum)。多克隆抗体是源自免疫接种动物的血清的抗体分子的异源群体。
这种抗体可为包括IgG、IgM、IgE、IgA、IgD的任何免疫球蛋白种类及其亚类。生产本发明的mAb的杂交瘤可在体外或在体内进行培养。
一旦生产了,即用标准技术在免疫测定如蛋白质印迹或免疫沉淀分析中检验多克隆或单克隆抗体对蛋白酶多肽或其功能等价物的特异性识别,如Ausubel等人描述,见上。特异性结合蛋白酶蛋白质或其功能等价物的抗体可用于本发明中。例如,这种抗体可用于免疫测定中以探测致病或非致病曲霉菌种中的蛋白酶(如在曲霉提取物中)。
优选,本发明的抗体用蛋白酶多肽的片段生产,该片段以例如高频率出现带电残基的标准可能显示为具有抗原性。例如,这种片段可通过标准PCR技术生成,然后克隆入pGEX表达载体中(Ausubel等人,见上)。然后融合蛋白质可在大肠杆菌中表达,并用谷胱甘肽琼脂糖亲和基质进行纯化,如Ausubel等人描述,见上。如果想要,对每一蛋白质可生成几个(如两个或三个)融合,且每个融合可注射入至少两个兔中。抗血清可通过一系列的注射而引起,一般包括至少三次加强注射。一般地,检测抗血清免疫沉淀重组蛋白酶多肽或其功能等价物的能力,而不相关的蛋白质可充当免疫反应特异性的对照。
或者,可采用所述的单链抗体生产技术(美国专利4,946,778和4,704,692)生产抗蛋白酶多肽或其功能等价物的单链抗体。生成和筛选噬菌体展示文库的试剂盒可购自如Pharmacia。
此外,具体适于生成和筛选抗体展示文库的方法和试剂可见如美国专利No.5,223,409;PCT公开文本No.WO92/18619;PCT公开文本No.WO91/17271;PCT公开文本No.WO20791;PCT公开文本No.WO92/20791;PCT公开文本No.WO92/15679;PCT公开文本No.WO93/01288;PCT公开文本No.WO92/01047;PCT公开文本No.WO92/09690;PCT公开文本No.WO90/02809;Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9:1370-1372;Hay等人(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3:81-85;Huse等人(1989)Science 246:1275-1281;Griffiths等人(1993)EMBO J.12:725-734。
可将特异性结合蛋白酶多肽或其功能等价物的多克隆和单克隆抗体用于如探测蛋白酶基因或其如在曲霉属其他菌种中的功能等价物的表达。
例如,蛋白酶多肽可易于在对曲霉属细胞或提取物的常规测定中探测。适当的探测的例子非限制性地包括蛋白质印迹、ELISA、放射免疫测定等。
“特异性地结合”意思指抗体识别并结合特别的抗原,如蛋白酶多肽,但基本不识别且不结合样品中其他无关的分子。
抗体可通过如亲和层析方法进行纯化,其中多肽抗原固定于树脂上。
可将抗本发明多肽的抗体(如单克隆抗体)用于以标准技术分离多肽,如亲和层析或免疫沉淀。此外,这种抗体可用于探测蛋白质(如在细胞裂解液或细胞上清夜中)以估计多肽表达的丰富程度和模式。也可将抗体作为临床检验程序的一部分而诊断性地用于监控细胞或组织中的蛋白质水平,以确定如给定治疗法或在曲霉病诊断中的效率。
可通过使抗体与可探测的物质偶联而促进探测。可探测的物质的例子包括多种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。适当的酶的例子包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶;适当的荧光材料的例子包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三吖嗪胺(dichlorotriazinylamine)荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白;发光材料的例子包括鲁米诺;生物发光材料的例子包括萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白;适当的放射性材料的例子包括125I、131I、35S或3H。
由抗原性肽包含的优选的抗原决定部位位于蛋白质的表面区域,如亲水性区域。本发明蛋白质的疏水性图可用于鉴定亲水性区域。本发明蛋白质的抗原性肽包含选自SEQ ID NO:115~SEQ IDNO:171的序列的氨基酸序列中至少7(优选地为10、15、20或30)个连续的氨基酸残基,且包含蛋白质的抗原决定部位,从而抗该肽的抗体与该蛋白质形成特异性的免疫复合物。
由抗原性肽包含的优选的抗原决定部位位于蛋白质的表面蛋白酶的区域,如亲水区域、疏水区域、α区域、β区域、螺旋(coil)区域、转角(turn)区域和可动(flexible)区域。
免疫测定
对生物学样品中根据本发明的多肽的定性或定量确定可用任何本领域公知的方法来进行。基于抗原的技术对于测定生物学样品中特定的多肽水平提供了特殊的优点。
其中,特异性识别由初级抗体(多克隆或单克隆的)提供,但次级探测系统可利用荧光、酶或其他缀合的次级抗体。结果,获得了免疫复合物。
因此,本发明提供了诊断某个生物体是否感染了曲霉病的方法,该方法包含以下步骤:
●从该疑似感染了曲霉病的生物体中分离生物学样品,
●使该生物学样品与根据本发明的抗体进行反应,
●确定是否形成免疫复合物。
也可用尿素和中性去污剂提取组织以释放用于蛋白质印迹或斑点/狭线测定的蛋白质。该技术也可应用于体液。
其他基于抗体的探测蛋白酶基因表达的方法包括免疫测定,如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。例如,可将对蛋白酶特异的单克隆抗体用作免疫吸附剂和酶标记的探针两者以对蛋白酶蛋白质进行探测和定量。存在于样品中的蛋白酶蛋白质的量可用线性回归计算机算法参考标准制剂中的存在量来进行计算。在另一个ELISA测定中,可将两个不同的特异性单克隆抗体用于在生物学液体中探测蛋白酶蛋白质。在该测定中,抗体之一用作免疫吸附剂而另一个用作酶标记的探针。
上述技术基本可作为“一步”或“两步”测定来进行。“一步”测定包括使蛋白酶蛋白质与固定的抗体接触,并不经洗涤,使混合物与标记的抗体接触。“两步”测定在使混合物与标记的抗体接触前包括洗涤。其他的常规方法也可适当地采用。通常将测定系统的一种成分固定在支持体上,借此使得系统的其他成分能够与该成分接触,而易于从样品中去除。
适当的酶标记包括如那些来自氧化酶组的,其通过与底物反应催化过氧化氢的产生。氧化酶标记的活性可通过测量由酶标记的抗体/底物反应形成的过氧化氢的浓度来测定。
除酶之外,其他适当的标记包括放射性同位素,如碘(125I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(112In)和锝(99mTc),和荧光标记,如荧光素和罗丹明,和生物素。
例如,检验化合物与蛋白酶多肽的特异性结合可在体外通过可逆地或不可逆地将蛋白酶多肽固定在基质上而进行探测,该基质如96-孔的聚苯乙烯微量滴定板的一个孔的表面。固定多肽或其他小分子的方法是本领域众所周知的。例如,可通过向每一个孔添加溶液中的多肽(一般地,以0.05~1mg/ml的浓度,在1-100μl体积中)而用蛋白酶多肽覆盖微量滴定板,并于室温至37℃将平板温育0.1~36小时。未结合到平板上的多肽可通过将多余的溶液从平板上振荡除去,然后用水或缓冲液洗涤平板(一次或重复地)。一般地,多肽包含于水或缓冲液中。然后用缺乏结合的多肽的缓冲液洗涤平板。为了阻断平板上的自由蛋白质结合位点,将平板用与结合的多肽无关的蛋白质进行封闭。例如,300μl Tris-HCl中的浓度为2mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)是适当的。适当的基质包括那些含有确定的交联化学物质的基质(如塑料基质,如购自Corning Costar Corp.(Cambridge,MA)的聚苯乙烯、苯乙烯或聚丙烯基质)。如果需要,可将珠状颗粒用作基质,如珠状琼脂糖或珠状琼脂糖凝胶。
检验化合物与根据本发明的多肽的结合可通过多种本领域公知的方法来探测。例如,特异性抗体可用于免疫测定中。如果需要,可将抗体进行标记(如荧光物质或用放射性同位素)并直接探测(参见如West和McMahon,J.Cell Biol.74:264,1977)。或者,可将次级抗体用于探测(如结合抗-AN97抗体的Fc部分的标记抗体)。在另一种探测方法中,将蛋白酶多肽进行标记并探测该标记(如通过用放射性同位素、荧光团、发色团等标记蛋白酶多肽)。在另外一个方法中,蛋白酶多肽作为与可光学探测的蛋白质如绿色荧光蛋白质(该蛋白质可在紫外光下探测)的融合蛋白质而生产。在另一个方法中,蛋白酶多肽可共价地连接到具有可探测的酶活性的酶或与之融合,该酶如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、a-半乳糖苷酶或葡萄糖氧化酶。编码所有这些酶的基因均已克隆,且是本领域技术人员可易于获得并使用。如果需要,融合蛋白质可包括抗原,且这种抗原可用常规方法以多克隆或单克隆抗体进行探测和测量。适当的抗原包括酶(如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和a-半乳糖苷酶)和非酶多肽(如血清蛋白质如BSA和球蛋白,和乳汁蛋白质如酪蛋白)。
抗原决定部位、抗原和免疫原
在另一个方面,本发明提供了肽或多肽,该肽或多肽包含本发明的多肽具有抗原决定部位的部分。该多肽部分的抗原决定部位是本发明多肽的免疫原性或抗原性抗原决定部位。“免疫原性抗原决定部位”定义为当整个蛋白质是免疫原时可引起抗体反应的蛋白质的一部分。人们认为这些免疫原性抗原决定部位限制在分子的少数位置上。另一方面,抗体可结合的蛋白质分子上的一个区域定义为“抗原性抗原决定部位”。蛋白质中免疫原性抗原决定部位的数目通常小于抗原性抗原决定部位的数目。参见如Geysen,H.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:3998-4002(1984)。
至于具有抗原性抗原决定部位的肽或多肽(即含有抗体可结合的蛋白质分子区域)的选择,本领域众所周知的是模拟蛋白质序列部分的相对短的合成肽通常能够引起与被部分模拟的蛋白质反应的抗血清。参见如Sutcliffe,J.G.等人,Science 219:660-666(1984)。能够引起蛋白质反应性血清的多肽通常描述为蛋白质的一级序列,可通过一组简单的化学原则进行特征记述,且既不限制于完整蛋白质的免疫显性区域(即免疫原性抗原决定部位)也不限制于氨基或羧基末端。极度疏水的和那些具有6个或更少残基的肽通常在诱导与被模拟蛋白质结合的抗体时无效;较长的可溶性肽,尤其是那些含有脯氨酸残基的肽通常有效。Sutcliffe等人,见上。例如,根据这些指南设计的20个肽中的18个诱导了与HAI蛋白质或完整病毒反应的抗体,该肽含有覆盖了流感病毒(influenza virus)血凝素HAI多肽链序列的75%的8-39个残基;来自MuLV聚合酶的12/12肽和来自狂犬病糖蛋白的18/18诱导了沉淀相应蛋白质的抗体。
因此具有抗原性抗原决定部位的本发明的肽和本发明的多肽可用于引起特异性结合本发明多肽的抗体,包括单克隆抗体。因而,通过用具有抗原性具有抗原决定部位的肽进行免疫接种的供体的脾细胞融合获得的杂交瘤中高百分比部分通常分泌与活性蛋白质反应的抗体。见上Sutcliffe等人,在663页所述。具有由抗原性抗原决定部位的肽或多肽引起的抗体可用于探测被模拟的蛋白质,且针对不同肽的抗体可用于追踪蛋白质前体的多个区域的命运,该蛋白质前体经历了翻译后加工。肽和抗肽的抗体可用于对所模拟的蛋白质进行的多种定性或定量测定,例如竞争测定,这是因为已显示即使短肽(如约9个氨基酸)也可在免疫沉淀测定中结合和替代较长的肽。参见如Wilson,I.A.等人,Cell 37:767-778  在777页(1984)。本发明的抗肽的抗体也可用于纯化所模拟的蛋白质,例如通过用本领域众所周知的方法进行的吸附层析。
根据上述指南设计的具有抗原性抗原决定部位本发明的肽和多肽优选含有至少7个,更优选至少9个且最优选约15~约30个氨基酸的序列,该序列包含于本发明的多肽的氨基酸序列中。然而,包含本发明的多肽的较大部分氨基酸序列的、含有约30~约50个氨基酸或任何长度直至达到包括本发明的多肽的全部氨基酸序列的多肽也被认为是具有抗原决定部位本发明的肽和多肽,且也可用于诱导与所模拟的蛋白质反应的抗体。优选,选择具有抗原决定部位的肽的氨基酸序列以提供在水溶剂中的基本溶解性(即该序列包括相对亲水的残基且优选避免高度疏水的序列);且含有脯氨酸残基的序列特别优选。
具有抗原决定部位的本发明肽和多肽可通过任何制备肽或多肽的常规方法来生产,该方法包括利用本发明的核酸分子的重组方法。例如,可将短的具有抗原决定部位的氨基酸序列与较长的多肽融合,该较长的多肽在重组生产和纯化过程中充当载体,及在免疫接种过程中用于生产抗肽的抗体。
具有抗原决定部位的肽也可用化学合成的已知方法来合成。例如,Houghten已描述了合成许多肽的简单方法,如10-20mg的248个不同的13个残基的肽,该肽代表了HAI多肽的片段的单氨基酸变体,可在少于4个星期内制备并进行表征(通过ELISA-类型结合研究)。Houghten,R.A.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:5131-5135(1985)。该“同时多个多肽合成(Simultaneous MultiplePeptide Synthesis(SMPS)”方法进一步描述于Houghten等人(1986)的美国专利No.4,631,211中。在该程序中,固相合成多种肽的单独的树脂包含于单独的具有溶剂可透过性的包中,从而使得固相方法中包含的许多相同的重复步骤的实现最适使用。
手工程序能够同时进行500-1000或更多的合成。Houghten等人,见上,在5134页。
具有抗原决定部位本发明的肽和多肽可用于根据本领域众所周知的方法来诱导抗体。参见如Sutcliffe等人,见上;Wilson等人,见上;Chow,M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:910-914;和Bittle,F.J.等人,J.Gen.Virol.66:2347-2354(1985)。
通常,可用游离肽对动物进行免疫接种;然而抗肽抗体的效价可通过使肽与大分子载体偶联而强化,如匙孔血蓝蛋白(KLH)或破伤风类毒素。例如,含有半胱氨酸的肽可用连接体如顺丁二烯酰亚胺苯-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)与载体偶联,而其他的肽可用更通常的连接剂如戊二醛与载体偶联。
动物如兔、大鼠和小鼠用游离的或载体偶联的肽进行免疫接种,如通过腹膜内和/或皮内注射含有约100μg肽或载体蛋白质和弗氏佐剂的乳剂。需要进行间隔例如约2个星期的几次强化注射以提供抗肽抗体的有用效价,该抗体可由如ELISA测定用吸附到固体表面的自由肽进行探测。来自免疫接种的动物血清的抗肽抗体的效价可通过对抗肽抗体的选择而增加,如通过将肽吸附到固体支持体上,及根据本领域众所周知的方法洗脱所选的抗体。
本发明的具有免疫原性具有抗原决定部位的肽根据本领域公知的方法进行鉴定,该肽即蛋白质的那些当完整的蛋白质是免疫原时可引起抗体反应的部分。例如,Geysen等人,1984,见上公开了在固体支持体上快速同时合成数百个肽的程序,该肽具有在酶联免疫吸附测定反应的足够纯度。然后不将合成的肽与抗体从支持体上去除而探测其相互作用。在这种方式中,具有所需蛋白质免疫原性抗原决定部位的肽可常规地由本领域的技术人员进行鉴定。例如,口蹄疫病毒(foot-and-mouth virus)的包膜蛋白中免疫学重要的抗原决定部位由Geysen等人以7个氨基酸的精确度进行了定位,这是通过合成所有208个可能的六肽的重叠组而实现的,该重叠组覆盖了本发明的全部213个氨基酸序列。
更进一步地,Geysen(1990)的美国专利No.5,194,392描述了探测或确定单体(氨基酸或其他化合物)序列的一般方法,该单体是与目标抗体的特它抗原互补位(抗原结合位点)互补的抗原决定部位(即“mimotope”)的拓扑等价物。更一般地,Geysen(1989)的美国专利No.4,433,092描述了探测或确定单体序列的方法,该单体是与特定目标受体的配体结合位点互补的配体的拓扑图等价物。类似地,Houghten,R.A.等人(1996)的关于过烷基化的寡肽混合物的美国专利No.5,480,971公开了线形C1-C7-烷基过烷基化的寡肽和这种肽的群组和文库,以及利用这种寡肽组和文库确定优选与目标受体分子结合的过烷基化的寡肽的序列的方法。因而,本发明具有抗原决定部位的肽的非肽类似物也可用这些方法常规制备。
蛋白酶活性的去除或减少
本发明也涉及生产亲代细胞的突变细胞的方法,该方法包含破坏或缺失编码蛋白酶的核酸序列或其控制序列,这样导致的生产较亲代细胞少的蛋白酶。
具有减少的蛋白酶活性的品系的构建可常规地通过对细胞内蛋白酶活性表达所必需的核酸序列的修饰和失活而实现。要修饰或失活的核酸序列可为如编码对于展示蛋白酶活性是关键的蛋白酶或其部分的核酸序列,或者为具有调节功能的核酸序列,其是蛋白酶从核酸序列的编码序列中表达所必需的。这样一种调节或控制序列的例子可为启动子序列或其功能部分,即足以影响蛋白酶表达的部分。可能修饰的其他控制序列包括但不局限于前导序列、聚腺苷酸化序列、前肽序列、信号序列和终止位点。
核酸序列的修饰或失活可通过对细胞进行诱变并选择其中蛋白酶生产能力减少或消除的细胞而完成。特定的或随机的诱变可通过如使用适当的物理或化学诱变剂、使用适当的寡核苷酸或者对DNA序列进行PCR生成的诱变而完成。此外,诱变可用这些诱变剂的任何组合进行。适合于本目的的物理或化学诱变剂的例子包括紫外线(UV)照射、羟胺、N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、O-甲基羟胺、亚硝酸、甲基磺酸乙酯(EMS)、亚硫酸氢钠、甲酸和核苷酸类似物。当使用这些药剂药剂时,诱变一般通过在适当的条件下在所选诱变剂存在时将要诱变的细胞进行温育而进行,并选择展示减少的或无蛋白酶活性表达的细胞。
本发明蛋白酶生产的修饰或失活可通过在编码蛋白酶或其转录或翻译所必需的调节元件的核酸序列中引入、替代或去除一个或多个核苷酸而进行。例如,可将核苷酸插入或去除,从而导致终止密码子的引入、起始密码子的去除或可读框的改变。这种修饰或失活可根据本领域公知的方法通过定点诱变或PCR生成的诱变而实现。
尽管原则上修饰可在体内进行,即直接在表达要修饰的核酸序列的细胞上,但优选如下面所示范地在体外进行修饰。
由宿主细胞的选择失活或减少生产的方便途径的例子基于基因替代或基因中断。例如,在基因中断方法中,将相应于内源基因或目标基因片段的核酸序列在体外诱变以产生缺陷的核酸序列,然后将该核酸序列转化入宿主细胞以产生缺陷的基因。通过同源重组,缺陷型核酸序列替代了内源基因或基因片段。缺陷型基因或基因片段最好也编码标记,该标记可用于选择转化体,在该转化体中编码蛋白酶的基因已被修饰或破坏。
或者,编码本发明蛋白酶的核酸序列的修饰或失活可通过已确立的反义技术用与蛋白酶编码序列互补的核苷酸序列来进行。更具体地,细胞的蛋白酶生产可通过引入与编码蛋白酶的核酸序列互补的核苷酸序列而减少或消除,该核苷酸序列可在细胞内转录并能够与细胞内产生的蛋白酶mRNA进行杂交。在互补的反义核苷酸序列能够与蛋白酶mRNA杂交的条件下,翻译的蛋白酶的量则减少或消除了。
优选依照本发明的方法要修饰的细胞来源于微生物,如适合于所需蛋白质产物生产的真菌菌种,该蛋白质产物对细胞是同源的或异源的。
本发明进一步涉及亲代细胞的突变细胞,该细胞包含编码蛋白酶或其控制序列的核酸序列的破坏或缺失,这样导致的突变细胞生产较亲代细胞少的蛋白酶。
这样形成的蛋白酶缺陷突变细胞特别用于表达同源和/或异源多肽的宿主细胞。因此,本发明进一步涉及生产同源或异源多肽的方法,该方法包含(a)在有利于多肽生产的条件下培养突变细胞;和(b)回收多肽。在现有情况下术语“异源多肽”在此处定义为对于宿主细胞是非天然的多肽、在其中已进行修饰而改变了天然序列的天然蛋白质或其表达已通过重组DNA技术对宿主细胞的操作而被改变数量改变的天然蛋白质。
本发明生产基本不含蛋白酶的产物的方法对真核多肽的生产具有特别的重要性,特别是真菌蛋白质如酶。蛋白酶缺陷型细胞也可用于表达在食品工业中具有重要性的或者具有制药重要性的异源蛋白质。
蛋白酶在工业过程中的用途
本发明也涉及根据本发明的蛋白酶在许多选择的工业和制药过程中的用途。尽管在这些过程中获得了长期的经验,但根据本发明的蛋白酶与现在使用的酶相比具有许多显著的优点。依赖于特定的应用,这些优点可包括如较低的生产成本、较高的底物特异性、较低的抗原性、较低的不利副作用、当在适当的微生物中生产时较高的产量、更适当的pH和温度范围、更好的终产物味道及食品等级和适合方面等方面。
在食品或饲料生产的大规模工业应用中,蛋白水解酶通常用于改进以下方面,如蛋白质溶解性、提取物产量、粘性或味道、质地、营养价值、抗原性或不利营养的因素的最小化、颜色或功能性及加工方面如蛋白质原材料的滤过性。在这些应用中,蛋白质原材料可为动物或植物来源,且例子包括植物蛋白质如大豆蛋白质、小麦谷蛋白、油菜籽蛋白质、豌豆蛋白质、苜蓿蛋白质、向日葵蛋白质、蚕豆状豆蛋白质、棉花或芝麻籽蛋白质、玉米蛋白质、大麦蛋白质、高粱蛋白质、马铃薯蛋白质、水稻蛋白质、咖啡蛋白质,和源自动物的蛋白质如乳汁蛋白质(如酪蛋白、乳清蛋白质)、蛋清、鱼蛋白质、肉类蛋白质包括明胶、胶原蛋白、血液蛋白质(如血红蛋白)、毛发、羽毛和鱼肉。
根据本发明的蛋白酶的一个重要方面是它们覆盖了理想地适合于多种应用的pH和温度的整个最适值范围。例如许多大规模过程受益于50摄氏度或更高的相对高的加工温度以控制微生物感染的危险。根据本发明的几个蛋白酶符合该需要,但同时它们不展示极度的热稳定性,从而它们可忍受额外热处理使酶失活的尝试。后一个特性使得到终产物的生产途径无残留的蛋白水解活性。相似地,许多饲料和食品产品具有微酸性的pH值,从而对于它们的加工,酸性或接近中性pH值的蛋白酶是优选的。根据本发明的蛋白酶也符合该需要。
内切蛋白酶的特异性通常根据分别在位置P1的氨基酸残基的羧基和位置P1’的残基的氨基基团之间的键的优选切割而定义。该优选性可以主要以P1(如胰蛋白酶底物中带正电荷的残基)、P1’(如在由嗜热芽孢菌蛋白酶切割中的疏水残基)或P1和P2两者(如由肾上腺髓质内切蛋白酶在两个带正电荷残基间的特异性切割)为条件。在一些情况下,更远的残基可确定切割优选性,如P2对于链球菌肽酶A。已知一些残基对切割有负影响;众所周知的是脯氨酸在位置P1’的键对于许多蛋白酶的作用有抗性。大多数内切蛋白酶优选地在疏水环境或在带负电荷的残基附近进行切割。例如,工业上可获得的内切蛋白酶如胰凝乳蛋白酶(从牛胰腺中获得)或枯草杆菌蛋白酶、中性金属蛋白酶或嗜热芽孢菌蛋白酶(均从芽孢杆菌属菌种中获得)倾向于偏爱在疏水氨基酸如-Phe、-Leu和-Tyr“之后”切割。其他工业上可获得的内切蛋白酶为优选在-Arg和-Lys之后切割的胰蛋白酶(从牛胰腺中获得)和优选在-Arg之后切割的木瓜蛋白酶(多种酶的复杂混合物,包括从番木瓜果中获得的蛋白酶)。相反,由小残基如Ala、Gly、Ser、Thre及Ile和Pro形成的肽键是弱的底物(Keil,B等人;Protein Seq Data Anal(1993)5:401-407)。该状态对于制药、食品和饮料、农业及甚至化学工业都有深刻的意义。根据本发明的蛋白酶展示了不寻常的切割优选性。
外肽酶仅在靠近多肽链末端处作用。那些在自由N-末端的作用释放了单个氨基酸残基(所谓的氨肽酶)或二肽或三肽(所谓的二肽基肽酶和三肽基肽酶)。那些在自由C-末端的作用释放了单个残基(所谓的羧肽酶)或二肽(所谓的肽基二肽酶)。羧肽酶在其催化机制的基础上分为3组,即丝氨酸型羧肽酶、金属羧肽酶和半胱氨酸型羧肽酶。其他的外肽酶对于二肽是特异性的(所谓的二肽酶)或者能够切割除那些α-羧基或α-氨基基团之外的肽键(所谓的ω肽酶)。这种新的ω肽酶的例子为如在本发明中鉴定的焦谷氨酰肽酶(pyroglutamyl-peptidase)和酰基氨基酰基肽酶(acylaminoacyl-peptidase)(参见表1,分别为基因18和45)。
工业应用的一般例子包括对植物或动物来源的材料的加工,该应用依赖于纯的内切蛋白酶的使用,且在其中根据本发明的蛋白酶预期可发挥极高的性能。这些加工步骤可针对原材料或(部分)纯化的蛋白质组分的大批特征的修饰。例如,这些加工步骤可针对性使产物的溶解性、滤过性、可分离性、蛋白质提取产量和消化性最大化,或者使毒性、不利口味和粘性最小化。此外,该处理也可改变原材料或纯化的(或部分纯化的)蛋白质的物理化学特征。这些优点不仅在将本发明的内切蛋白酶作为加工辅助应用在工业中时适用,而且在作为活性酶成分应用于动物饲料中时也适用。根据本发明的内切蛋白酶可特异性地作为面包添加剂应用在面包工业中,如延迟面包的老化或减少生面团的粘性。或者内切蛋白酶可用于啤酒和葡萄酒工业中以防止或使不需要的蛋白质絮最小化。或者,它可用于啤酒工业中以使制备麦芽汁的谷类的蛋白质提取物产量最适化。此外,它也可作为具有极好的特征的乳汁凝固剂而有利地用于乳品加工业中,或者使多种乳汁成分的质地形成(texturishing)、发泡或沉降(setting)特征最适化。在乳品加工业中的另一个应用是新蛋白酶在制备经酶修饰的干酪(Enzyme Modified Cheeses)(EMC)的用途。
此外,可将多种蛋白质底物用通常与其他蛋白水解酶组合的根据本发明的内切蛋白酶处理以获得医学或非医学应用的水解产物。此处根据本发明的内切蛋白酶在获得蛋白质底物的完全水解中令人惊讶地有效,即使是蛋白酶抗性的部分也完全水解了,内切蛋白酶也令人惊讶地使最终水解产物的变态反应原性最小化或有效抑制不利口味的形成。
更具体地,根据本发明的内切蛋白酶的特征在于其在不寻常肽键切割蛋白质的优选性,尤其当小氨基酸残基Ala、Gly、Ser和Thr,或残基Ile和Pro在P1或P1’位置时(Keil,B等人;ProteinSeq Data Anal(1993)5:401-407)。结果,那些在用现有技术的内切蛋白酶时对水解有抗性的蛋白质起始材料的组分可以用根据本发明的内切蛋白酶进行溶解和水解。这种蛋白酶抗性组分的非限制性例子包括植物材料中的所谓的伸展蛋白和动物来源的材料中的胶原蛋白、明胶以及特定的乳汁成分。
多种饲料如大豆中含有胰蛋白酶抑制剂。这些蛋白质在如猪和家禽的GI-道内抑制胰蛋白酶的活性。该胰蛋白酶抑制活性导致这些动物中最适度以下的蛋白质消化性,从而导致增加的废物产生和差的经济效果。该问题可部分地通过在高温烘烤大豆而解决。在大豆中已经鉴定了两种不同类型的胰蛋白酶抑制剂,即Bowman-Birk型胰蛋白酶抑制剂和Kunitz型胰蛋白酶抑制剂。
本发明现在提供了对于通过烘烤降解胰蛋白酶抑制剂活性的可选择的途径,即它提供了能够在靠近Kunitz型胰蛋白酶抑制剂的羧基末端的亮氨酸176-天冬氨酸177之间的肽键处切割的半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22,表1)(如由Wilson(1988)在CRC CriticalReviews in Biotechnology 8(3):197-216中所综述)。这导致大豆中该胰蛋白酶抑制剂的失活。令人惊讶地发现由真菌黑曲霉分泌的半胱氨酸蛋白酶比源自其他生物的类似的酶更好地满足这些标准。
蛋白酶也广泛用于干酪制备领域中。在干酪的生产中,必需的是使干酪乳汁凝固以使得能够从乳清中分离干酪物质如酪蛋白。几种乳汁凝固酶,也称为促凝剂已经得到描述,且包括(牛)凝乳酶、牛胃蛋白酶、猪胃蛋白酶以及微生物酶如Rhizomucor miehei蛋白酶、Rhizomucor pusillus蛋白酶和Cryptonectria parasitica蛋白酶。凝乳酶可从牛胃中获得,但也可通过如乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)经微生物生产。所有这些酶特征在于具有对κ-酪蛋白中残基105(苯丙氨酸)和残基106(甲硫氨酸)之间的肽键或靠近该肽键的键的特异性。这意味着通过在干酪制备中采用这些酶,κ-酪蛋白在侧-κ-酪蛋白和带有负电荷的称为糖大肽(glycomacropeptide)(GMP)的大肽半分子的接点切割开。当这发生时,大肽扩散到乳清中,其对酪蛋白微团的溶解性的稳定作用丧失了,且一旦足够的κ-酪蛋白得到水解,酪蛋白微团即开始凝固。对于进一步的乳汁酶促凝固的细节见(如D.G.Dalgleish,AdvancedDairy Chemistry卷1,由P.F.Fox编缉,Elsevier,London,1992。
当前可用的促凝剂使得能够得到相当高产量的干酪,然而,应认识到由于生产的大体积的干酪,以百分之十的量级增加的产量可构成基本的经济优点。随后,本领域中对于具有(即使微弱的)改进的产量的促凝剂有巨大的需求。
促凝剂特征在于其高的底物特异性,然而该特异性依赖于pH和温度。在一般的干酪生产过程中,pH将从最初的pH6.3变仅到4.5-5.5范围内的较低pH值,终值依赖于在干酪生产过程中所用的条件。一些促凝剂比另一些对于pH改变更敏感。例如Rhizomucorpusillus蛋白酶比凝乳酶对于pH改变更加敏感。除pH之外,其他的参数如温度和水含量也可影响蛋白酶特异性。众所周知大多数促凝剂显示随变化的pH而变化的底物特异性,从而导致在干酪生产末期改变的蛋白水解活性。同样众所周知促凝剂在酪蛋白蛋白水解的程度上有差异;它们在蛋白水解过程中产生的肽模式中也显示有差异。这些是干酪成熟过程中的相关因素,且可影响干酪的性质如味道、风味和质地。在一些情况中,促凝剂引起了不利作用如苦味肽或不利口味的形成。此外,蛋白水解特异性中的变化可导致产量的减少。许多牛凝乳酶制剂中众所周知的一种成分胃蛋白酶是蛋白酶的一个例子,该蛋白酶与纯的凝乳酶相比产生了较低的产量和味道效果。在产生新的改进的干酪质地和味道中仍然需要促凝剂。这种新的促凝剂导致快速发展与干酪老化相关的味道和质地特点,于是提供了基本的经济利益。
众所周知游离氨基酸在味道和风味生成中非常重要。尤其氨基酸亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸在一般的干酪味道和风味成分中起重要的作用。该游离氨基酸通过在干酷制造过程中加入的微生物发酵而转变到实际的生成风味和味道的化合物如methanediol、二甲基二硫醚、甲基丙酸和甲基丙醛。外肽酶在游离氨基酸的生成中起重要的作用。然而,它们仅当与具有适当特异性的内切蛋白酶组合才有效。外-和内-肽酶的适当组合可用于干酪制备中,从而生产具有新的和改进的味道特点的干酪制品。
根据本发明的酶可用于水解动物来源的蛋白质材料,如全脂奶、脱脂乳、酪蛋白、乳清蛋白质或酪蛋白和乳清蛋白质的混合物。这种酪蛋白和乳清蛋白质的混合物可以如人乳中类似的比例适用。此外,根据本发明的酶混合物可用于水解植物来源的蛋白质材料,如小麦谷蛋白、发芽的或未发芽的大麦或其他用于制造啤酒的谷类、豆奶、其浓缩物或分离物、玉米蛋白质、其浓缩物或分离物和水稻蛋白质。
在大规模工业过程的领域中,一些应用仅依赖于内切蛋白酶,而在其他的应用中,内切蛋白酶和外切蛋白酶的组合是关键的。依赖于单纯的内切蛋白酶应用的和在其中根据本发明的蛋白酶可发挥极好的性能的一般例子包括如大豆或豌豆或谷类蛋白质加工的应用,该应用使粘性最小化或使发泡性或其他物理化学特征最适化,面包工业中的面包添加剂使生面团的粘性最小化,啤酒和葡萄酒工业中的加工辅助防止出现蛋白质絮或使谷类的提取产量最适化,生物工业中的饲料添加剂增强肠吸收或调节肠中的微生物活性,乳品加工业中的加工辅助使多种乳汁成分的凝固、发泡或沉降特征最适化。此外,将源自乳汁或大豆或胶原蛋白的蛋白质用蛋白酶进行处理以生产所谓的蛋白质水解产物。尽管这些蛋白质水解产物的主要出路是婴儿制剂和用于就医者的食品,但是打算供应非医疗需要的人员如运动员或进行减食疗法的人的产品形成了一个快速增长的区段。在所有这些应用中,蛋白质水解产物提供了吸引人的优点,如降低的变态反应原性、促进的胃肠道摄取、所需氨基酸如谷氨酰胺和半胱氨酸的较少的化学破坏,和最后,在长期贮藏期间酸性饮料中无蛋白质沉淀。如果水解产物以二和三肽的混合物提供,那么即可组合所有这些优点。然而,目前所有商业上可购得的水解产物都是通过组合几种内切蛋白酶来生产的。后一方法意味着对蛋白质的非均一的和不完全的降解。为了获得所需的二-和三肽混合物,包含多种二-和三肽基肽酶的组合的水解过程是理想的。不幸的是,只有少数来自食品等级和工业可接受的微生物的这些酶是已知的,更不用说工业可获得的。根据本发明,几个高度有用的二-和三肽基肽酶是以相对纯的状态可经济地获得。优选那些对要切割的底物展示低选择性的二-或三肽基肽酶,即仅展示最低的氨基酸残基切割优选性。优选那些水解高百分比的天然存在的肽键的二-或三肽基肽酶的组合。尽管对天然存在的肽键有高的活性,但对游离氨基酸的总水解通过二-和三肽基肽酶的特性而防止。同样优选那些最适活性在pH4~8且展示足够的温度稳定性的二-或三肽基肽酶。足够的温度稳定性意味着在将酶与底物一起于50摄氏度加热1小时后,至少残存着初始水解活性的40%,优选至少60%,更优选70~100%。
尽管二-或三肽或二-和三肽混合物的有效生产的方法以根据本发明的酶的可获得性为关键,但与蛋白质底物温育的第一酶通常为内切蛋白酶。优选地具有广谱内肽酶活性的内切蛋白酶适合于该状态,如用于接近中性条件的枯草杆菌蛋白酶(购自DSM的Delvolase)、中性金属蛋白酶(购自NOVO的Neutrase)或嗜热芽孢菌蛋白酶(购自Daiwa Kasei的Thermoase),和用于酸性条件的胃蛋白酶或曲霉病胃蛋白酶(aspergillopepsin)(如购自Shin Nikon的SumizymeAP,日本)。第一消化的目的是改进溶解性、减少粘性和减少水/蛋白质混合物的热沉降特征。此外,用内切核酸酶的该预处理对于形成足够的二-和三肽基肽酶的起始位点并借此加速二-或三肽形成过程是关键的。可选择地,使水解产物脱苦味的蛋白酶与二-或三肽基肽酶一起包括于过程的该阶段或其后。
后继水解的主要目的是使产物的变态反应原性最小化或促进胃肠道摄取。在这种水解产物的生产中,应用二肽基-和三肽基-肽酶具有特别的重要性,这是因为其提供了生产水解产物的有效途径。
在食品和饲料工业中的其他应用完全依赖于一种或多种内切蛋白酶与一种或多种外切蛋白酶的组合。这种内切蛋白酶与外切蛋白酶的组合一般用于工业中以改进如终产物的味道和颜色的方面。其原因为味道和颜色的产生主要依赖于游离氨基酸的存在。游离氨基酸不仅可通过外切蛋白酶如羧肽酶和氨肽酶来获得,而且可通过肽基二肽酶获得。如果与内切蛋白酶或甚至二肽基-或三肽基-肽酶组合,那么羧肽酶、氨肽酶和肽基-二肽酶可在较短的时间内生成大量的游离氨基酸。然而,在所有这些过程中,应该避免氨基酸或甚至非蛋白质成分的非控制的释放以使不利副作用最小化。
尽管游离氨基酸同样可引起许多味觉,但这些味觉是非常基本的(苦、甜、酸和“鲜美(umami)”),且感觉这些味道所必需的氨基酸浓度很高。尽管有这些高的阈值,但游离氨基酸能够在非常低的浓度范围通过许多风味增强机制来形成主要的感觉作用。这些机制之一包含游离氨基酸与糖在所谓的美拉反应(Maillard reaction)中的组合。与游离氨基酸相比,利用这些美拉产物,可以比记录的游离氨基酸低几个数量级的阈值而发展出压倒性的复杂风味和香气系统。美拉产物通常在制备食品或饲料产物的烹饪、烘焙和烘烤中于升高的温度中形成。在这些处理中同时产生了颜色和一大批香味。在这些反应中,氨基基团与还原化合物反应作为第一步并最终导致整组反应途径。在食品或饲料中,包含的氨基化合物主要是游离氨基酸,该氨基酸用多种蛋白酶从蛋白质原材料中释放,且所需的还原化合物主要指还原糖。这意谓在原材料的加工中,应该避免游离氨基酸和糖的不当释放以使不利口味最小化,该不利口味会在随后的加热步骤如在喷射干燥和灭菌中生成。后一个想法再次强调了根据本发明的酶的较高纯度和低使用成本的益处。
除美拉反应之外,也可在环境温度中对氨基酸进行重要的化学转换。后一类型的转换是酶依赖性的,且在发酵的食品中相当普遍,如啤酒、酸牛乳、干酪成熟和肉类和葡萄酒成熟过程。在这些发酵过程中,游离氨基酸由加入的蛋白酶或由来自所用原材料或微生物引子的蛋白水解酶活性从所用原材料中释放。在成熟期,微生物的代谢活性将游离氨基酸转变为具有增加的感觉性质的衍生物。例如,L-亮氨酸、L-异亮氨酸和L-缬氨酸在啤酒发酵中导致有价值的杂醇如戊醇和异丁醇(isobutanol)。相似的干酪挥发物如甲硫醇和二甲基二硫醚可追溯到干酪中甲硫氨酸的产生以及甲基丙酸和甲基丙醛可追溯到缬氨酸。最后游离氨基酸谷氨酸因为其与RNA的分解产物即所谓的5’-核糖核苷酸的协同作用,可形成强的味道增强作用。如果与5’-核糖核苷酸如5’-IMP和5’-GMP的适当浓度组合,由谷氨酸生成的鲜美味道的探测阈值已知可降低两个数量级。
为了在所有这些过程中获得明确的和精确的味道效果,蛋白质底物应该用内-和外切蛋白酶的组合来水解,其中内和外切蛋白酶的至少一种,优选内-和外切蛋白酶两者都是纯的,且优选对于特定组的氨基酸有选择性或优选释放优选的氨基酸。因此,优选的蛋白酶特征在于对于可被切割的氨基酸序列的高选择性,该想法使得已知为“成熟酶”的曲霉属中的酶类具有特别的重要性。
除食品和饲料工业之外,蛋白酶也普遍应用于化学、制药、诊断和个人护理(personal care)工业中。
在个人护理(personal care)工业中,蛋白酶用于形成肽,该肽加入到多种产物中以改进如皮肤感觉、光泽或保护的方面。此外,有一种直接体表应用蛋白酶的新的倾向。与皮革工业中的酶使用非常相似地,后一种应用的主要目的是清洁、去毛和软化皮肤。
在化学和制药工业中,蛋白酶已发展为生产昂贵配料或中间物的有价值的工具。在这些工业中,蛋白酶不仅因为其水解能力而且因为其从天然或非天然氨基酸合成肽的能力而被应用。后一种选择是明确地由从其基于氨基酸的构建块用内切蛋白酶如嗜热芽孢菌蛋白酶合成天冬苯丙二肽酯的可能性所证实。
与食品和饲料工业的情况不同,尽管要实现所需化学转化可能需要不寻常的反应条件,但蛋白酶的立体-和区域选择性也认为是重要的优点。蛋白酶在该工业应用中的一般例子包括内切蛋白酶、氨肽酶及羧肽酶在生产多种药物中间物如胰岛素、抗生素、肾素和ACE-抑制剂中的使用。这种应用的综述提供于IndustrialBiotransformations,A.Liese,K.Seelbach,C.Wandrey,Wiley-VCH;ISBN 3-527-30094-5。
考虑到所需特异性、立体-和区域选择性、无副作用和对不寻常反应条件如高的溶剂浓度的耐受性,根据本发明的蛋白酶的改进的性能提供了基本的优点。
从制药的角度看,蛋白酶的作用通过相当数目的参考文献阐明于Martindale“The Extra Pharmacopoeia”(PharmaceuticalPress,London,UK)。此外,在调节各种生物学过程中非常特异的蛋白酶的重要作用由下述事实阐明,即许多激素仅在其前体分子被这样一种非常特异的蛋白酶加工之后活化。对于某些种类的这种特异性蛋白酶的抑制剂活性已包含于各种新药物的开发中。因此,蛋白酶的新的和有效的抑制剂现在可用此处提供的序列进行鉴定。
每一个在此处引用的文献的全部公开内容均在此引入作为参考。
                                    表1
      SEQ ID编号 编码的蛋白质的功能 EC编号
基因 cDNA 蛋白质
 1  58  115 胃蛋白酶A3 EC3.4.23.1
 2  59  116 金属蛋白酶 EC3.4.24.56
 3  60  117 酰基氨基酰基肽酶 EC3.4.19.1
 4  61  118 三肽基氨肽酶 EC3.4.14.-
 5  62  119 丝氨酸羧肽酶 EC3.4.16.6
 6  63  120 丝氨酸内切蛋白酶 EC3.4.21.-
 7  64  121 羧肽酶Y EC3.4.16.5
 8  65  122 曲霉病胃蛋白酶(aspergillopepsin)II-hom EC3.4.23.19
 9  66  123 三肽基肽酶 EC3.4.14.9
 10  67  124 三肽基肽酶 EC3.4.14.9
 11  68  125 曲霉病胃蛋白酶II-hom EC3.4.23.19
 12  69  126 三肽基肽酶 EC3.4.14.9
 13  70  127 金属蛋白酶 EC3.4.24.-
 14  71  128 曲霉病胃蛋白酶I EC3.4.23.18
 15  72  129 胃蛋白酶原E EC3.4.23.25
 16  73  130 曲霉病胃蛋白酶I-hom EC3.4.23.18
 17  74  131 曲霉病胃蛋白酶II EC3.4.23.19
 18  75  132 焦谷氨酸(Pyro-Glu)肽酶 EC3.4.19.3
 19  76  133 二肽基肽酶 EC3.4.14.2
 20  77  134 Secr.氨肽酶 EC3.4.11.10
 21  78  135 碱性D-肽酶 EC3.4.16.4
 22  79  136 羧肽酶 EC3.4.16.1
 23  80  137 羧肽酶 EC3.4.16.1
 24  81  138 羧肽酶-II EC3.4.16.1
 25  82  139 天冬氨酸蛋白酶 EC3.4.23.-
 26  83  140 三肽基肽酶 EC3.4.14.9
 27  84  141 羧肽酶 EC3.4.16.1
 28  85  142 半胱氨酸蛋白酶 EC3.4.22.-
 29  86  143 金属羧肽酶 EC3.4.17.-
 30  87  144 枯草杆菌蛋白酶hom. EC3.4.21.62
 31  88  145 羧肽酶Y EC3.4.16.5
 32  89  146 金属蛋白酶 EC3.4.24.-
  33   90   147   羧肽酶Y   EC3.4.16.5
  35   91   148   金属蛋白酶   EC3.4.24.-
  35   92   149   三肽基肽酶   EC3.4.14.9
  36   93   150   天冬氨酸蛋白酶   EC3.4.23.24
  37   94   151   天冬氨酸蛋白酶   EC3.4.23.24
  38   95   152   胃蛋白酶A3   EC3.4.23.1
  39   96   153   天冬氨酸蛋白酶   EC3.4.23.24
  40   97   154   天冬氨酸蛋白酶   EC3.4.23.24
  41   98   155   Kex   EC3.4.21.61
  42   99   156   丝氨酸蛋白酶   EC3.4.21.-
  43   100   157   谷氨酰内切蛋白酶   EC3.4.21.82
  44   101   158   曲霉病胃蛋白酶 II-hom   EC3.4.23.19
  45   102   159   酰基氨基酰基肽酶   EC3.4.19.1
  46   103   160   三肽基氨肽酶   EC3.4.14.-
  47   104   161   丝氨酸羧肽酶   EC3.4.16.6
  48   105   162   Gly-X羧肽酶   EC3.4.17.4
  49   106   163   天冬氨酸蛋白酶   EC3.4.23.-
  50   107   164   三肽基肽酶   EC3.4.14.9
  51   108   165   羧肽酶-I   EC3.4.16.1
  52   109   166   丝氨酸羧肽酶   EC3.4.16.6
  53   110   167   丝氨酸羧肽酶   EC3.4.16.6
  54   111   168   Secr.氨肽酶   EC3.4.11.10
  55   112   169   脯氨酰内肽酶   EC3.4.21.26
  56   113   170   曲每病胃蛋白酶 I-hom   EC3.4.23.18
  57   114   171   氨肽酶   EC3.4.11.-
                            实施例
实施例1
测定蛋白水解活性和特异性
蛋白酶特异性可用多种肽底物来研究。合成的底物广泛用于在筛选中、在发酵中、在分离中探测蛋白水解酶以确定酶浓度、研究特异性及探究与抑制剂的相互作用。肽P-硝基苯胺优选用于测定蛋白酶活性,这是因为可连续跟随该活性并因此使得能够进行动力学测量。肽P-硝基苯胺的切割可由释放4-硝基苯胺时在410nm测量的吸收增加而跟踪。对硝基苯胺底物通常用于丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶。此外,使用了肽硫酯和7-氨基-p-甲基香豆素肽衍生物。肽硫酯对于丝氨酸和金属蛋白酶是非常敏感的底物,它展示了相对高的转换率,这是因为硫酯键比酰胺键易于切割。硫酯的切割可用巯基试剂如4,4-二硫代嘧啶(324nm)或5,5-二硫二2-硝基苯甲酸(405nm)跟随。相对于酰胺键,酯键的切割通常观察到了相同增加的转换率。要测定蛋白酶的酯酶活性的最众所周知的底物是对硝基酚衍生物。对硝基酚衍生物的释放可依赖于所用的pH在不同的波长进行监控,如在在中性pH左右时使用了340nm的波长,而在超过pH9时,监控是在405nm左右进行的。此外,酯的水解也可由用pH-stat设备的滴定法跟随。在对酯酶活性进行定量测量的情况下,可应用pH敏感性染料。
或者,可将肽附着在荧光离去基团上。当在适当的波长监控时,蛋白水解伴随荧光的增加。通常使用的是肽基2-苯基酰胺和肽基4-甲基-7-香豆基酰胺。例如7-氨基-4-甲基香豆素的释放用350nm的激发波长和460nm的放射波长进行测量。7-氨基-4-甲基香豆素的使用优点为离去基团为产色的(380nm吸收)并有荧光(400nm激发,505nm发射)。当易裂键两侧必须均有一个氨基酸时,引入猝灭荧光的基团是有用的。这种底物的一般特征是肽序列将荧光供体基团与受体基团分离,该受体基团充当荧光的猝灭剂。对猝灭基团与荧光团之间的肽键的切割将导致荧光的实质增加。已经报道了几种供体-受体对,包括邻氨基苯甲酸(Abz)作为供体和2,4-二硝基苯基(Dnp)作为受体,5-[(2’氨基乙基)-氨基]-萘磺酸(EDANS)作为供体和4-[[4’-(二甲基氨基)苯基]偶氮]-苯甲酸(DABCYL)作为受体。Abz/EDDnp代表非常便利的供体-受体对,这是因为在完全水解后,荧光以7~100的因子增加了,且EDDnp的吸收光谱不随pH而变化。此外,该肽序列可含有达10个残基而不丧失猝灭作用。随着连接肽的大小增加,易裂的键的位置变得较不特异了。因此,除确定水解是否发生之外,对产物的额外分析也是必需的。这可通过用HPLC分析并分离所生产的肽并确定片段的氨基酸序列而进行。此外,消化的肽组成可直接由组合的HPLC/质谱分析技术来分析。
除了用具有确定序列的肽之外,合成的肽文库也可用于研究蛋白酶的特异性。肽是以随机或半随机的方式固相合成。如Meldal等人(PNAS USA 91,3314,1994)报道了一个蛋白酶底物家族的制备,该制备开始于H-Lys(Abz)-树脂,用肽将树脂延伸到6个氨基酸,并最后使Tyr(NO2)与该肽偶联。每一个树脂珠都具有唯一的序列,且在用蛋白酶处理之后,最易感的由于释放含有Tyr(NO2)的肽而发荧光。对易感的肽的序列分析将提供蛋白酶特异性的信息。
蛋白酶活性通常以单位表示。通常国际标准单位(IU)定义为在确定的条件下每分钟转移1微摩尔底物所需的酶量。对于蛋白酶,IU可涉及每分钟内1微摩尔肽键的水解。然而,在蛋白酶单位的情况下,偏离国际定义是规则而不是例外。在特异性切割一个键的模式肽中,IU的计算很简单,对于可在多个位置在多种程度上切割蛋白质底物的蛋白酶,使用许多偏离的单位定义。除所用的单位定义之外,任何水解实验均需要描述足够的进行单位测量的条件。这种条件包含如底物浓度、酶-底物比例、pH和温度。确定蛋白酶特定活性的一般测定包含蛋白质底物,如变性的血红蛋白、胰岛素或酪蛋白。用蛋白酶在固定的条件下在固定的时间间隔内消化多肽。将未消化的和大的多肽用TCA进行沉淀,且TCA可溶性产物是通过测量在220或280nm的吸收或通过用福林试剂(folin reagent)、茚三酮、氟-2,4-二硝基苯/丹磺酰氯、滴定可溶性肽或TNBS方法或荧光素来确定。除水解后标记产物之外,也可使用已经用特定的染料或荧光团如荧光素进行标记的多肽底物。此外,可用标准的实验室分析仪采用标准的氨基酸分析方法。为了解由蛋白酶生成的肽的大小分布,可进行凝胶层析实验。除此之外,由蛋白酶生成的肽模式的更好的分辨率可由采用反相技术HPLC获得。蛋白质底物水解的程度通常表示为水解度或DH。在水解过程pH稳定的情况下,DH可得自水解中的碱消耗(食品蛋白质的酶促水解(Enzymatic Hydrolysis of FoodProtein),J.Adler-Nissen,1986,Elsevier Applied SciencePublishers LTD.)。DH涉及水解产物多种有用的功能性质,如溶解性、乳化能力、发泡和泡沫稳定性、振荡扩张、器官感觉的质量。此外,味道是水解产物食品等级的一个重要的方面。苦味是蛋白质水解产物的一个主要问题。水解反应的终止可通过改变pH、热失活、变性剂如SDS、乙腈等来进行。
根据本领域的标准程序将表1中所示的多肽进行了表达,并进行了至少部分的纯化。它们是根据至少一种上述方法进行分析并发现具有表1中所列的活性。
实施例2
蛋白酶底物的Kcat/Km比例的直接确定
可将合成的底物用于在纯化过程中监控酶活性、用于确定酶浓度、用于确定抑制常数或用于研究底物特异性。Kcat/Km比例的确定给出了对底物特异性的测量。它使得能够对比同种酶对不同底物的特异性或切割相同底物的不同酶的水解速率。该比例具有二阶速率常数单位,于是表示为1/(浓度.时间)。将具有10.5-10.6M-1.sec-1范围的Kcat/Km比例的底物被认为是非常好的底物,即具有好的亲和力和快的转换率。然而,一些具有Kcat/Km值在10.4M-1.sec-1范围的底物是非常特异性的。
Kcat/Km比例可在确定单独的参数之后进行计算。在该情况下,Km和Vm可从多种线性图(如Hanes或Cornish-Bowden方法)中和或通过非线性回归方法获得。已知Vm=kcat.Et(其中Et是最终的活性酶浓度),那么kcat=Vm/Et。当产物或底物抑制发生时,或者当底物以高的浓度沉淀时,通过前述方法对Kcat/Km比例的确定即不能进行。然而可能可获得一阶条件下作用的Kcat/Km比例的精确值,该条件为当底物浓度远远低于估计的Km时。在这些条件下,Michaelis-Menten方程:v=(Vm.S)/(Km+S)变为:
v=(Vm.S)/Km,因为S<<Km
或v=(Vm/Km).S=kobs.S=-dS/dt
对其求积分为lnS=-kobs.t+lnSo,其中So为起始底物浓度,且S为给定时间时的底物浓度。该速度与底物浓度成比例。换句话说,底物水解遵守以kobs为一阶速率常数的一阶过程。因为Vm=kcat.Et,所以kobs=Vm/Km=(kcat.Et)/Km。
对底物水解的连续的记录使得能够在lnS对时间的图中以曲线图来确定kobs。如果活性酶浓度已知时,Kcat/Km比例可简单地从kobs来推断:
Kcat/Km=kobs/Et
测定方法:利用起始底物浓度远远低于估计的Km和低的酶浓度以使得可记录底物的水解。你将获得产物生成的一阶曲线:在底物完全水解之后,产物的吸收(或荧光单位)将使得能够精确确定So,这是因为Pt=So。kobs从lnS对时间的图的斜率或可选用拟合软件(Enzfitter,SigmaPlot...)来确定。
NB:不要忘记从产物浓度来计算任何给定时间的底物浓度(S=So-P),这是因为以P对时间绘图不能提供正确的kobs(dP/dt=kobs.S不能以相同的方式积分)。
或者,人们可从产幻象(apparition)曲线来测量连续的t1/2(半衰期),这是因为在一阶过程中:
t1/2=ln2/kobs=0.693/kobs,所以kobs=0.693/t1/2
利用该方法使得能够检查你有正确的一阶衰减(连续的t1/2的相等值)。
实施例3
失活曲霉中的蛋白酶基因
使曲霉属基因组中蛋白酶基因失活的最方便的途径是基因置换技术(也称为“一步基因破坏”)。该技术的基础已由RothsteinRJ在Meth.Enzymol.101,p202,1983中描述。该技术基本基于转化的DNA片段与真菌细胞的基因组DNA的同源重组。通过双交换,要失活的基因即(部分地)被对转化细胞转化的DNA片段置换。该转化的DNA片段优选地含有对黑曲霉的选择性标记基因。对DNA的操作和失活构建体的生成基本用一般的分子生物学技术进行。首先,从黑曲霉品系中分离基因组DNA,该DNA随后用于对蛋白酶基因的失活。黑曲霉的基因组DNA可用任何描述的方法进行分离,如通过由Graaff等人(1988)Curr.Genet.13,315-321所述且本领域技术人员公知的方法。将该基因组DNA用作模板,该模板用于用聚合酶链反应(PCR;Sambrook等人,(1989)分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual),2nd edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)对蛋白酶基因翼侧区域的扩增。该翼侧区域此处指要失活的蛋白酶基因上游和下游的非编码区域。每个翼侧区域长度优选超过1.0kb。
将两个单链的DNA寡核苷酸用于引发对每一个翼侧区域的PCR扩增。对于5’-翼侧区域,一个引物与该蛋白酶基因编码序列起点的上游DNA序列同源。该同源区域优选位于翻译起始位点上游超过1.0kb处。第二个引物与位于蛋白酶基因编码序列邻接上游的互补和反向DNA序列同源。
对于3’-翼侧区域,一个引物与位于该蛋白酶基因编码序列邻接下游的DNA序列同源。第二个引物与优选位于蛋白酶基因编码序列下游超过1.0kb处的互补和反向DNA序列同源。
包括于所有引物且与黑曲霉基因组同源的DNA序列长度应该最小为15个核苷酸,优选长度为18个核苷酸。最方便地,所有引物应该在与黑曲霉基因组同源的序列上游含有适当的限制酶的识别位点。这些额外的识别位点促进了克隆过程。
将引物和黑曲霉基因组DNA两者在本领域技术人员公知的条件下用于PCR反应中。引物的退火温度可从与黑曲霉基因组同源的DNA序列的部分进行计算。将含有5’-翼侧区域和3’-翼侧区域的片段两者克隆入可用一般的分子生物学技术在大肠杆菌中增殖的载体中。然后将可用作黑曲霉中选择性标记的基因克隆在两个翼侧区域之间。最方便地,标记基因在实现黑曲霉中表达的启动子的控制之下,优选为内源的黑曲霉启动子。标记基因的插入方向优选与最初的蛋白酶基因的方向相同。最终的失活片段含有5’-翼侧区域、优选在黑曲霉内源启动子控制之下的标记基因和3’-翼侧区域,所有均在该方向和定向。将最终构建体的DNA克隆入可在大肠杆菌中增殖的载体中。
将失活构建体用适当的限制酶进行消化以去除大肠杆菌载体序列,且失活片段用标准技术进行分离(Sambrook等人,(1989)分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:A LaboratoryManual),2nd edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)。最后将黑曲霉用描述于文献中的方法以失活的片段进行转化,如用由Kusters-van Someren等人(1991)Curr.Genet.20,293-299描述的方法。转化的细胞通过将转化混合物涂布于琼脂平板上而进行选择,该平板对于表达标记基因的黑曲霉品系的生长具有选择性。在通过影印培养法对转化的曲霉菌株进行纯化后,用标准方法以DNA印迹对菌株的代表数目进行分析(Sambrook等人,(1989)分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:ALaboratory Manual),2nd edition,Cold Spring HarborLaboratory Press,New York)。因此,转化菌株的菌丝体的基因组DNA用适当的限制酶进行分离和消化。限制性酶切片段用琼脂糖凝胶进行分离,印迹于硝酸纤维素膜上并用标记的标记基因片段进行探测。杂交和洗涤在严紧性条件下。含有正确长度的标记的限制性片段的菌株认为是正确的。利用该方法可选择具有失活蛋白酶基因的黑曲霉菌株。
实施例4
用离子交换层析分离蛋白酶
如在此处提供的由核苷酸序列编码的小量的蛋白酶是通过构建含有相关DNA序列的表达质粒、用该质粒转化黑曲霉菌种并使该黑曲霉菌种生长在适当的培养基上而获得。在收集了不含污染的细胞的液体培养基之后,可纯化到所需蛋白酶。
为了以基本纯的形式分离由所提供的核苷酸序列编码的蛋白酶,可遵从几个策略。所有这些策略均已充分地描述于相关的科学文献中(参见如蛋白质纯化手册(Protein PurificationHandbook),18-1131-29 Edition AA如由Amersham PharmaciaBiotech出版的,Uppsala,瑞典)。可适用于从复杂的混合物中纯化蛋白酶的程序在下文中提供。对于所需酶特征存在有选择的适当测定是必须的。对于蛋白酶,一般如实施例1所述使用产色的合成肽底物。这种肽底物对于内切蛋白酶、羧肽酶、氨肽酶或ω肽酶是选择性的。在实施例11中描述了对于特定三肽基肽酶的选择性。通过在相关的合成肽中选择正确的氨基酸残基,可以选择具有所需特异性的蛋白酶。
首先应该确定蛋白酶是否分泌到培养基中,依赖于所述的生产蛋白酶的表达系统,该蛋白酶可分泌或可保留于细胞内。如果蛋白酶分泌到发酵培养基中,产生细胞或这些细胞的片段必须由离心或过滤去除,且所得的清澈或澄清的培养基是进一步纯化的起点。在那些蛋白酶不为分泌型的情况中,必须破裂细胞以使得能够进行蛋白酶的纯化。在这种情况下,收集的细胞物质最好用摩擦机研磨、用珠子磨细、用超声波降解或用法式压碎器(French press)或Manton-Gaulin匀浆器进行处理,然后过滤或离心。在该蛋白酶是疏水或膜结合的情况下,必需在过滤或离心之前加入非离子去污剂以使蛋白酶溶解。
在澄清步骤之后,可应用三个阶段的纯化步骤以获得基本纯状态的未知蛋白酶。在这三个步骤的全部或部分中,加入去污剂是必需的。
在第一个或捕获阶段,将目标蛋白酶分离、部分纯化并浓缩。在随后的中间物纯化阶段,将大批杂质的大多数去除,且在最后的精制(polishing)阶段,将大量相关物质的痕量的剩余杂质去除并将酶溶解于适合的缓冲液中。依赖于得到的蛋白酶的特性和物理性质,本领域的技术人员能够用不同蛋白质结合材料的略加修改的方式使这三个阶段最适化并在有些改变的条件下应用这些阶段。然而,在所有情况下选择性分析测定是不可缺少的,这是因为它将使得能够对愈加纯化的蛋白水解活性进行连续的监控。适用于该目的的分析测定包括如前文提及的产色肽底物的使用。
在纯化的第一捕获步骤中,阴离子类型的强离子交换树脂优选用于澄清和脱盐含有酶的培养基。为保证所需蛋白水解活性与树脂的结合,在低传导性条件下检验了3或4个不同pH值的培养基和树脂。在这些检验中,树脂通常用缓冲液平衡,该缓冲液具有与含酶培养基相同的pH值和传导性。然后将该培养基在pH条件下应用于柱中,该条件已显示允许树脂对蛋白酶的充分结合,即无所需酶活性可追溯到流过的培养基中。随后酶活性用连续的盐梯度从离子交换树脂中洗脱,该梯度起始于树脂平衡缓冲液并终止于向其中加入了1摩尔/升NaCl的缓冲液。将根据本测定含有所需活性的洗脱级分收集并备用于额外的纯化步骤。该额外的纯化步骤依赖于收集的级分中所需酶的纯度:如果是几乎纯态,额外的凝胶过滤步骤将证明其为足够;如果不是几乎纯态,那么在凝胶过滤步骤之后应用疏水相互作用树脂层析。
疏水相互作用树脂层析是通过首先将从离子交换树脂中收集的组分的盐含量增加到4摩尔/升NaCl及通过去除形成的任何沉淀而进行。如果结果所得的清澈组分不含所需活性,那么该活性明显存在于沉淀中,且可以以基本纯的状态进行回收。如果结果所得的清澈组分在测定中仍然显示所需活性,那么同样将该液体应用于苯基葡聚糖树脂(Pharmacia)中,该树脂用具有相同pH和传导性的高盐缓冲液平衡。如果所需酶活性结合到苯基葡聚糖树脂上,则将该活性用连续降低的盐梯度进行洗脱之后伴随无盐的洗涤,必要时用离液剂进行洗脱。如同前面的,将在测定中展示活性的梯度的组分收集并最终进行凝胶过滤的步骤。如果所需酶活性不结合苯基葡聚糖树脂,许多污染物将结合其上,从而存在于柱的外水体积中的所需酶活性在应用于凝胶过滤柱之前,仅需要额外的超滤步骤来获得更浓缩形式的活性。凝胶过滤柱不仅去除了痕量的污染物,而且将酶带入了随后使用时所必需的缓冲液中。
尽管该方法通常适用于根据本发明的蛋白酶的分离和纯化,但更具体的分离技术描述于实施例4。在该实施例中,曲霉蛋白酶的分离描述为使用固定的杆菌肽,即一种已知与多种类型蛋白酶选择性相互作用的肽抗生素。
实施例5
用亲和层析分离蛋白酶
纯化小量蛋白酶的另一种方法亲和层析。为了获得纯化形式的蛋白酶,将100毫升的培养物生长于良好通风的摇瓶中。离心以除任何不溶性物质之后,将上清夜应用于40毫升用0.05摩尔/升乙酸钠Ph5.0平衡的杆菌肽-葡聚糖柱中。结合于柱上的蛋白酶用补充了1MNaCl和10%(v/v)异丙醇的乙酸缓冲液洗脱(J.Appl.Biochem.,1983pp420-428)。将活性组分收集、对蒸馏水进行透析并应用于20毫升杆菌肽-葡聚糖柱中,该柱仍然用乙酸缓冲液进行平衡。如前文,洗脱用补充了NaCl和异丙醇的乙酸缓冲液进行。将活性组分即展示所需活性的组分收集、对5毫摩尔/升的乙酸缓冲液pH5.0进行透析并然后用Amicon PM-10膜超滤而浓缩。为了获得基本纯态的蛋白酶,将浓缩的液体在Superdex75柱上进行层析,该柱用0.05摩尔/升乙酸钠pH5.0平衡并补充了0.5摩尔/升的NaCl。
用纯化的酶在PAGE上进行的进一步的实验可证实分子量是否与序列数据的基础上所预测的一致。最后的证实可通过进行部分的N-末端氨基酸分析来获得。
实施例6
来自黑曲霉的新半胱氨酸蛋白酶的性质
在本实施例中,如前文描述的,将曲霉基因nr28克隆并在黑曲霉中过表达。将获得的酶根据实施例4中描述的程序进行纯化并用于在多种条件下破坏大豆的胰蛋白酶抑制活性。作为参考材料使用了木瓜蛋白酶和菠萝蛋白酶。菠萝蛋白酶购自Sigma,木瓜蛋白酶购自DSM Food Specialities Business Unit Beverage Ingredients,PO Box 1,2600 MA Delft,荷兰。
胰蛋白酶抑制根据Kakade,M.L.,Racki s,J.J.,McGhee,J.E.和Puski,G.(1974):J.Cereal Chemistry 51:376-382的方法进行测量。将底物N-苯甲酰-L-精氨酸-对硝基苯胺降解为N-苯甲酰-L-精氨酸和对硝基苯胺作为对胰蛋白酶活性的测量。胰蛋白酶是从British Drug Houses Ltd获得的并源自牛胰腺,在每克产物中含有超过0.54Anson单位。
大豆的Kunitz抑制剂也从Sigma获得。
在测量胰蛋白酶抑制之前,胰蛋白酶抑制剂以2mg/ml的浓度与上述半胱氨酸蛋白酶在pH3于50mM乙酸钠缓冲液中预温育。将酶以酶蛋白质与胰蛋白酶抑制剂1∶100(w/w)的比例加入。白蛋白用作酶的负对照。剩余的胰蛋白酶活性在37℃温育3个小时之后进行测量。结果显示于表2中。
表2.多种半胱氨酸蛋白酶对大豆的Kunitz胰蛋白酶抑制剂酶促失活的作用。
  1   2   3   4   5
  检验的酶   剩余的TI活性(%)   胃蛋白酶处理后剩余的TI活性(%)   75℃热处理后剩余的TI活性(%)   90℃热处理后剩余的TI活性(%)
  木瓜蛋白酶   25   55   78   95
  菠萝蛋白酶   30   62   86   99
  黑曲霉   26   26   28   35
  白蛋白(对照)   100   100   100   100
TI:胰蛋白酶抑制剂活性
在半胱氨酸蛋白酶与胰蛋白酶抑制剂预温育中,在胃蛋白酶存在时重复进行实验。将胃蛋白酶以1.3mg/ml的终浓度加入。结果显示于列3。
进行了另一系列的实验以检查热稳定性。在将半胱氨酸蛋白酶加入到与胰蛋白酶抑制剂的预温育中之前,将这些酶在75和90℃中温育5分钟。结果显示于列4和5。
这些结果明显地证实这些来自黑曲霉的新的半胱氨酸蛋白酶比目前可用的半胱氨酸蛋白酶在使动物饲料中胰蛋白酶抑制剂失活中更有活性。
实施例7
外肽酶促进干酪的成熟和干酪的味道
使由基因nr20和54(参见表1)编码的氨肽酶根据前述的方法在黑曲霉中过量表达。这些酶的纯化根据实施例4中描述的程序进行。纯化的酶样品的活性在pH7.2的磷酸水缓冲液(50mM)中确定,该缓冲液中含有许多疏水氨基酸残基的对硝基苯胺衍生物(3mM)作为底物。底物由氨肽酶的转化通过监控由于底物转化而在400nm有光密度的变化来确定,其中使用不含酶的溶液作为参考。依赖于所用的底物,将活性(A)计算为每分钟OD的变化,并表示为如Phe-AP、Leu-AP或Val-AP单位。将正常的干酪乳汁用Delvo-tecTMDX 31范围的引子培养物(DSM Food Specialities Delft,荷兰)接种以获得Gouda类型的干酪,且用平均剂量的促凝剂(每升干酪乳汁50IMCU)实现。此外,将25Phe-单位的每种外切蛋白酶加入到两种实验干酪中,而对照不含有任何一种外切蛋白酶。使用的干酷制备参数与对两种干酪的半坚硬干酪应用的程序一致。在实验的干酪和对照干酪之间在风味和香味产生方面的差异达到这样的程度记录,即在3个星期之后实验的干酪含有大多数其器官感觉的性质,而对照干酪在6个星期之后获得了相似的鉴定。在3个星期后实验的干酪中游离氨基酸的水平显示为两倍高;6个星期后成熟的水平又变得相当。氨基酸分析根据Waters的Picotag方法(Milford MA,USA)进行。
这些数据说明产物可提前3个月进行销售而不降低干酪的保存性。实验干酪的器官感觉特征与对照差别的程度还在于对照干酪中略倾向于苦味的原干酪味道在存在氨肽酶的实验干酪中被克服。同样,也发现干酪的质地在某些程度上更润滑。
实施例8
由基因55编码的蛋白酶的新特异性
如前文所解释的,某些蛋白质作为特定的氨基酸组成或特定的三级结构而可以耐受酶促水解。在这种情况下,可用展示新特异性的蛋白酶来显著地改进从蛋白酶抗性蛋白质中溶解的肽的量。
β-酪蛋白是具有非常有限的三级结构但具有非常高水平的脯氨酸残基的蛋白质。许多蛋白酶在切割含有脯氨酸的序列中有困难,从而β-酪蛋白用普通蛋白酶水解产生相对富含大的蛋白酶抗性肽的水解产物。后面的抗性肽可使水解产物具有许多不利性质。例如,众所周知这些大的肽对于变态反应原性和苦味有相对强的作用。此外,这些肽阻止了进一步降解为游离氨基酸,从而在某些过程中,这些大的蛋白酶抗性肽的出现等于产量损失。因此,能够切割蛋白质的蛋白酶抗性部分的蛋白酶的可利用性和使用将成为重要的技术和经济益处。
β-酪蛋白代表牛乳中主要酪蛋白组分的一种。该蛋白质已在其氨基酸序列上进行了充分的特征记述,且以几乎纯的形式可购得。同样地,β-酪蛋白提供了用于研究酶切割位点和在酶水解中形成的多种肽的长度之间关系的极好的检验底物。
本实施例证明尽管内切蛋白酶枯草杆菌蛋白酶具有广谱的切割特征,但非常特异的酶如由基因55(参见表1)编码的脯氨酰内切蛋白酶的加入对于形成的β-酪蛋白片段的大小有主要的影响。
来自牛乳(冻干的,基本无盐的粉末)具有最小值为90%的β-酪蛋白的β-酪蛋白从Sigma获得。来自地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)(Delvolase_,每克560 000 DU)的枯草杆菌蛋白酶从DSM Food Specialities(Seclin,法国)获得。由基因55编码的脯氨酸特异性内切蛋白酶在黑曲霉中过量表达并用在实施例4中描述的程序进行纯化。
将β-酪蛋白粉末以10%(w/w)的浓度与Delvolase_粉末以0.1%(w/w)的浓度一起溶解于0.1摩尔/升的磷酸缓冲液pH7.0中。在45℃振荡水浴中温育24小时之后,反应由90℃将溶液加热15分钟而终止。向一半溶液(1ml含有10毫克β-酪蛋白)中加入100微升脯氨酸特异性蛋白酶,且使反应在45℃继续进行另外24小时。于90℃再一次热击之后,将DelvolaseTM和DelvolaseTM+脯氨酸特异性内切蛋白酶两者处理的β-酪蛋白材料的样品用LC/MS设备进行分析以研究两种样品中精确的肽大小分布。
LC/MS分析
将使用与P4000泵(ThermoquestTM,Breda,荷兰)偶联的使用离子捕获质谱仪(ThermoquestTM,Breda,荷兰)的HPLC用于对由本发明的酶混合物产生的酶促蛋白质水解产物的特征鉴定。这些形成的肽用PEPMAP C18 300A(MIC-15-03-C18-PM,LC Packing,Amsterdam,荷兰)柱与Milli Q水(Millipore,Bedford,MA,美国;溶液A)中的0.1%甲酸梯度的联合进行分离,并用乙腈中的0.1%甲酸(溶液B)进行洗脱。该梯度起始于100%的溶液A并在45分钟中降低到70%的溶液B,然后在后一比例保持另外5分钟。所用的注射体积是50微升,流速是每分钟50微升,且柱的温度维持在30℃。注射的样品的蛋白质浓度约为50微克/毫升。
单独的肽的详细信息用“扫描依赖性(scan dependent)”MS/MS算法获得,该算法是离子捕获质谱仪特有的算法。完全的扫描分析之后进行可变焦(zoom)扫描分析以确定在完全扫描质量范围内的大多数强离子的带电状态。随后MS/MS分析后一种离子得到部分的肽序列信息,该信息可用于使用来自Xcal ibur Bioworks的SEQUEST应用(ThermoquestTM,Breda,荷兰)进行数据库搜索。所用的数据库由OWL.fasta数据库提取,该数据库可在NCBI(国家生物技术信息中心(National Centre for Biotechnology Informatics))获得,其含有进行所用应用的目标蛋白质。
通过用这些技术作为筛选的方法,只有具有质量在约400~2000道尔顿范围内的肽被认为适合用MS测序进一步分析。
将血管紧张肽(M=1295.6)用于调整MS模式中的最适灵敏度和MS/MS模式中的最适片段化,进行了60μg/ml的恒定的灌输,结果导致MS模式中主要的二重和三重带电的种类,及MS/MS模式中约35%的最适碰撞能量。
在单独用Delvolase消化的样品中,LC/MS/MS分析鉴定了覆盖β-酪蛋白分子多个部分的40个肽。这些肽一起占总的β-酪蛋白序列的79%。肽在C18柱上不同的保持时间可追溯到在2~23个氨基酸残基范围内的肽的长度。总共发现的肽的<15%小于6个氨基酸。用DelvolaseTM和脯氨酸特异性蛋白酶消化的样品也生成了大量来自β-酪蛋白的可以确认的肽。这些肽一起覆盖了总β-酪蛋白蛋白质序列的>50%。在该样品中,肽大小的分布显著均一,这是因为该肽仅在2和6个残基的长度范围内。该结果显示在用脯氨酸特异性蛋白酶制备的水解产物中含有大的二-、三-到6AA肽的组分,这显示了与特征在于不寻常的特异性的内切蛋白酶共温育的明显有利作用。这些实验中同样明显的是根据基因55的内切蛋白酶编码在脯氨酸残基的羧基末端切割肽链的内切蛋白酶。
实施例9
选择性释放特定氨基酸以促进风味形成。
游离氨基酸如亮氨酸和苯丙氨酸不仅包含于美拉反应中,而且在多种食品发酵中作为所需香味的前体。为了促进在食品发酵中或在食品的加热、烘烤或烘焙阶段促进这种香味的形成,有利的是在这些产物中加入蛋白质水解产物,该水解产物含有相对高水平的游离形式的这些特异性氨基酸。在本实施例中,我们描述了选择性富含亮氨酸和苯丙氨酸的酵母提取物的生产。该富集通过将对所选氨基酸残基组具有切割优选性的内切蛋白酶与对相似的氨基酸组的释放有利的外切蛋白酶进行组合而获得。内切蛋白酶的优选性应该与所用的外切蛋白酶的优选性相匹配。例如我们已确定由基因20和54(参见表1)编码的氨肽酶特征在于具有对亮氨酸和苯丙氨酸残基的释放的明确的优选性,该优选性与嗜热芽孢菌蛋白酶的切割优选性匹配。由基因23和24编码的羧肽酶具有释放精氨酸和亮氨酸残基的优选性,该优选性与胰蛋白酶的切割优选性匹配。由基因5编码的羧肽酶特征在于对释放甘氨酸具有非常不寻常的优选性,该优选性可与存在于木瓜蛋白酶中的某些内切蛋白酶进行组合。由基因51编码的羧肽酶能够去除谷氨酸残基,这与由基因43编码的谷氨酸特异性蛋白酶匹配。
来自Daiwa Kasei KK(Osaka,日本)的内切蛋白酶嗜热芽孢菌蛋白酶(商业上作为Thermoase可购得)C180已知可在大的疏水氨基酸如Leu和Phe的氨基末端侧切割肽键。为了将因此暴露的氨基酸从新形成的肽中释放,我们使用由基因nr20和54(参见表1)编码的氨肽酶。这些基因根据前述的方法在黑曲霉中过量表达,且这些酶的纯化根据在实施例4中描述的程序进行。
为了用酶的这些组合释放尽可能多的亮氨酸和苯丙氨酸而不伴随释放不利氨基酸,显然应该谨慎地选择酶促水解中所用的条件。此外,必须使酵母自身的内源(和可能非特异性)蛋白酶失活。在许多检验温育之后,设计出了一个流程,该流程使这两种新的蛋白酶以令人惊讶地选择性和有效性使亮氨酸和苯丙氨酸从酵母蛋白质中释放。
为了使酵母内源蛋白酶失活,将酵母悬浮液在95摄氏度放置5分钟。然后将悬浮液快速冷却到需要的温度,并将pH用4N NaOH调节到7.0。将酵母、嗜热芽孢菌蛋白酶和一种氨肽酶均同时在下面的条件下温育。在热击之后,将2000毫升酵母悬浮液的pH调节到7.0,其后将680毫克的Thermoase加入,并在搅动后加入纯化的氨肽酶。将混合物在搅动中于50摄氏度温育3小时然后离心。为了终止所有酶活性,将上清夜的pH调节到4,并于95摄氏度的进行另外45分钟的热处理。在另一次离心后,从上清夜中获得了用于氨基酸分析的样品。沉淀的或不溶解的物质是通过在Hereaus Megafuge2.0R离心机中以3500rpm离心15分钟而去除。将上清夜取出并以-20℃冷冻放置。
将上清夜样品在解冻后立即根据Waters的Picotag方法(Milford MA,美国)进行氨基酸含量的分析。
在氨基酸分析中,Trp和Cys的值被省略,并将Asp和Asn的值合计为一个值。根据所获得的数据,在结果所得的水解产物中,丙氨酸和亮氨酸(21.3∶11.7)之间的比例为1∶0.5。商品酵母水解产物的丙氨酸对亮氨酸的比例一般展示为1∶0.3。
在第二个实验中,制备了富含游离谷氨酸的酵母提取物。为了实现该目的,使用了具有在谷氨酸残基的C-末端切割的优选性的内切蛋白酶(由表1中的基因nr43所编码)和能够去除这些因此暴露的谷氨酸的羧肽酶(由表1中的基因nr51所编码)。由基因nr43编码的内切蛋白酶和由基因51编码的羧肽酶(参见表1)根据前述的方法在黑曲霉中过量表达。这些酶的纯化根据在实施例4中描述的程序进行。
游离谷氨酸在许多香味形成过程中的基本作用已得到充分证明,且认为MSG,即谷氨酸钠盐,是单一的最重要的味道增强成分。
在本实施例中,将200ml热休克的酵母悬浮液的pH调节到8.0,然后将由基因43编码的纯化的酶产物加入,并将混合物在50摄氏度温育4小时。然后将pH降低到5.0,并将悬浮液离心。向100毫升上清夜中加入由基因51的纯化的基因产物。与该羧肽酶的温育在连续的pH调节中于50摄氏度进行30分钟。在用95摄氏度的5分钟热处理使酶温育停止后,再次将材料离心(见上)并获得样品用于氨基酸分析。
根据获得的氨基酸数据(见上),在结果所得的水解产物中,丙氨酸和谷氨酸(30.0∶48.7)之间的比例为1∶1.6。商品酵母水解产物丙氨酸对谷氨酸的比例一般展示为1∶1。
实施例10
富含特定的氨基酸的酵母水解产物的风味估计
为了证明富含根据本发明的特定氨基酸的蛋白质水解产物能够生成特定的香味,用在前面实施例中描述的酵母水解产物进行了许多实验。为此,将这些水解产物的较大部分制备并冻干。将结果所得的粉末的性能与标准化的混合物中的商品酵母提取物的性能(GistexLS,获自DSM Food Specialities,Delft,荷兰)在几个反应条件下进行比较。该标准化混合物由一种水解产物、碱混合物和水组成。
碱混合物含有在研钵中充分混合的22克Maxarome PlusPowder(具有高含量天然核苷酸的特型酵母提取物,同样可从DSMFood Specialities获得)、29.2克葡萄糖、9克REFEL-F脂肪(氢化的豆油,获得自Barentz,Hoofddorp,荷兰)和0.2克乳酰硬脂酸钙(calcium stearoyl lactylate)(乳化剂,获得自Abitec,Northampton,英国)。
所有标准化的混合物都含有5克酵母提取物粉末(即富含亮氨酸或谷氨酸的材料或者商品的酵母提取物)、3克碱混合物和3克水。在充分混合后,将这三种浆液进行不同的加热方法,即在反应小瓶中于90-95摄氏度进行65分钟(液体反应),或者在真空烘箱中于120摄氏度在20毫巴进行干燥(真空烘烤反应),或者在水分逸散后在开口的反应小瓶中于120摄氏度加热10分钟(烘烤反应)。
在热处理之后,所有三种产物均具有假定的在深褐色到几乎黑色范围的颜色。在真空烘烤反应的情况下,仅使用了浅色的上层。对加热产物的味道估计通过将变黑的饼研磨成细的粉末并将这些粉末以2%(w/w)的浓度溶解于含有0.6%(w/w)NaCl的水中而进行的。对一组味道实验对象的观察列举在表3中。
表3
参考 亮氨酸 谷氨酸
液体 肉汤,略微烘烤的 冷茶,轻微花香,酵母的 更多肉汤,肉的,酵母的
真空烘烤 烧过的,油炸的马铃薯 涩味的,豆,酵母的 烧过的,肉汤,酵母的
烘烤 烘焦的,肉汤,鲜美 较少烘烤的,花香,鲜美 烘烤的,更多肉汤,更鲜美
实施例11
用三肽基肽酶形成的非变态反应原性的乳清蛋白质水解产物
由基因19和55编码的二肽基肽酶以及由基因4、9、10、12、26、35、46和50编码的三肽基肽酶可如所描述的进行过量表达,并根据在实施例4中提供的方法进行纯化。在纯化后,每一种单独的酶的pH最适值和温度稳定性可通过任何可用且技术人员公知的方法来确定。此外,每一种单独的酶的特异性可用在实施例1中略述的方法来确定。由三肽基肽酶展示的选择性在下面的实验中阐明。
使由基因12编码的酶在黑曲霉宿主细胞中过量表达并用在实施例4中描述的程序进行纯化。将这样获得的酶与不同的合成产色底物即Ala-Ala-Phe-pNA和Ala-Phe-pNA(均来自Bachem,瑞士)在pH5和50摄氏度进行温育。与Ala-Ala-Phe-pNA底物的温育导致在410nm吸收的显著增加,而与Ala-Phe-pNA的温育则不。该观察明显地证明三肽基肽酶将三肽切除,且不展示氨肽酶活性,该氨肽酶活性可导致游离氨基酸的不利增加。
此外,由基因12编码的酶显示有利的酶稳定性特征,如在下面的实验中所示的。将4个酶样品分别于0、40、50和60摄氏度在pH5温育1小时。然后使每一种酶样品与上述的Ala-Ala-Phe-pNA底物在柠檬酸缓冲液中于pH5进行温育,且每一种单独的样品中残留的活性可通过测量在410nm吸收的增加而确定。0摄氏度的样品显示100%的活性,40摄氏度的样品显示96%的残留活性,50摄氏度的样品显示92%的残留活性,而60摄氏度的样品显示88%的残留活性。
在一个生产具有高比例三肽的水解产物的一般方法中,可将乳清蛋白质(WPC75)以10克蛋白质/升的浓度溶解/悬浮于pH为8.5的水介质中。第一次酶温育与广谱的内切蛋白酶枯草杆菌蛋白酶(Delvolase_,每克560 000 DU,来自DSM)进行。在用浓度为每克蛋白质酶浓缩物为0.5%的该酶于60摄氏度对乳清预消化2小时后,将混合物进行热处理以使所用的内切蛋白酶失活。然后将温度调节到50摄氏度,并将三肽基肽酶加入,然后将整个混合物进行温育直到达到想要的三肽的水平。这样获得的水解产物的进一步的加工步骤依赖于特定的应用,但可结合微量过滤和离心及后继的蒸发和喷雾干燥。
                 序列表
<110>DSM NV
<120>编码新蛋白水解酶的新基因
<130>20095WO
<160>171
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>2520
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>1
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<210>2
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<400>2
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<211>2280
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>36
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ctctgcgaca tcaacgtcac ggtggccgac tccatcatcg tgaacgctaa agtagttttc    2220
ctgcatccgc tccaaaacta cagcatcatc cagtacgacc caagcctggt gcaggcgccg    2280
gttcagagtg ccaaactcgc caccgactac atcaagcagg gacaggacac gatctttgtg    2340
ggattcaacc agaacttccg gattgtcgtg gccaagaccg ccgtaaccga catcaccact    2400
gtttctattc cagccaacgc gtccgcaccg cgctaccgcg cgatcaacct ggacgccatc    2460
actgtggaca ccggactcag cgggcagtgt tctaacggtg tcctgattgg cgaggacgga    2520
gtggtgcagg cattgtggtt gaactatctt ggagaacgca catctaattc gcataaggat    2580
gtggaatacc atctaggatt tgcgactcca tctcttcttc ctgtcctgtc gaaggtgcag   2640
cagggagaga tgccggaatt gcggattctg aacatggaga gctacgtggt ccagatgagt   2700
caagctcgta tcatgggcgt gtcggaggaa tggatcgaga aggtgacgca agctaaccca   2760
tcgcggcatc agctcttcat ggtgcgcaag gtcgattgcc caccgcctgg gttcaactca   2820
gcggccgaca cgttcgagga gggtgatatc atcctgacct tggacggaca gctgatcacc   2880
cgcgtctcgg agttggatat catgtacgag aaggatacgc tggaagccct gattgttcga   2940
aatggacaag aaatgcggat ccaggtgccg actgttccaa cagaggacct agagactgac   3000
cgtgcggtcg tgttctgtgg tgctgtgttg cagaaaccac accatgcggt ccgtcagcag   3060
atttctaagc tacacagcga agtctacgtc agcgcaagaa gtcgcggatc cccctcctac   3120
caatacggct tggccccaac caatttcatc accgccgtaa acggcgttcc aaccccgaac   3180
ctggaccgct tctccgaaga agtgagcaaa atccccgaca acacatattt ccgcctacgg   3240
gcggtgacat tcgacaatgt gccgtgggta gtgaccgtga agaagaacga tcattacttc   3300
cccatgtccg agtatatcaa agaccagtcc cagccttccg gttggcggac cgtgtctcac   3360
gacaaggata aatataaaga cggcattgca ccggatgctg cgaacttgaa cccggatgct   3420
atggacgaag ggtttgatgg agtcagtgat attgagccgg atttggagtg a            3471
<210>64
<211>1611
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>64
atgagagtcc ttccagctgc tatgctggtt ggagcggcca cggcggccgt tcctcccttc   60
cagcaggtcc ttggaggtaa cggtgccaag cacggtgccg accatgcggc cgaggtccct   120
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tctctctctg acgaggctcg taagctttgg gatgaggtgg ccagcttctt cccggagagc   240
atggatcaga accctctctt ttccctcccc aagaagcaca accgccgtcc cgactcgcac     300
tgggaccaca tcgtcgatgg caagctggaa gcctatgatc tcagggtcaa gaagaccgat     360
cctggctctc ttggcatcga ccccggcgtg aagcagtaca ccggttatct cgatgacaac     420
gagaatgata agcatttgtt ctactggttc ttcgagtctc gcaatgaccc cgagaatgat     480
cccgttgttc tgtggctgaa cggtggccct gggtgctctt ccctcaccgg tctcttcatg     540
gagcttggcc ctagcagcat caacaagaag atccagccgg tctacaatga ctacgcttgg     600
aactccaacg cgtccgtgat cttccttgac cagcctgtca atgtcggtta ctcctacagt     660
aactctgctg tcagcgacac ggtcgctgct ggcaaggacg tctatgcctt gcttaccctc     720
ttcttcaaac aattccccga gtatgctaag caggacttcc acattgccgg tgaatcttat     780
gctggtcact atatccccgt cttcgcttcg gagatcctgt ctcacaagaa gcgcaacatc     840
aacctgcagt ccgttctcat tggcaacggt ctcaccgacg gatacaccca gtacgagtac     900
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cagtccatgg acaacgctct tcctcgctgc cagtctatga ttgagtcttg ctacagttcc     1020
gagagcgctt gggtttgtgt cccggcctcc atctactgta acaacgccct ccttgcccct     1080
taccagcgca ctgggcagaa cgtctatgat gtccgtggta agtgcgagga tagctctaac     1140
ctttgctact cggctatggg ctacgtcagc gactacctga acaagcccga agtcatcgag     1200
gctgttggcg ctgaggtcaa cggctacgac tcgtgcaact ttgacatcaa ccgcaacttc     1260
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atccctgtct tgatctatgc cggtgatgct gatttcattt gcaactggct gggcaacaag     1380
gcctggactg aagccctgga gtggcccgga caggctgaat atgcctccgc tgagctggag     1440
gatctggtca ttgtcgacaa tgagcacacg ggcaagaaga ttggccaggt taagtcccat     1500
ggcaacttca ccttcatgcg tctctatggt ggtggccaca tggtcccgat ggaccagccc     1560
gagtcgagtc tcgagttctt caaccgctgg ttgggaggtg aatggttcta a              1611
<210>65
<211>840
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>65
atgaagttca caaattatct cttgacgact gcaacgctcg caagcagtgt cctagcggct    60
cctgctcccc gcaccggttt ggaggacaga ctccgtgccc ggtcattgca gcgtcaatca    120
catcctctgg cacctattcc acttgacaca tccaccaaag agaattccag actcctcgaa    180
gccgacgaga ataccaccca tgttacatac agcagtaact gggcgggcgc agtgcgcgag    240
caaccacctc cgcaaggcac gtattctgcc gtgtcggcaa cctttcgtgt accagaaccc    300
acggcgcaag gggggagcgg aacgcaggct gggtcggcct gggtcgggat agatggcgac    360
acatacagca acgccattct acagacagga gtcgacttct acgtggaaaa cgggcagacg    420
tacaacgatg cctggtatga gtggtaccca gactatgcat atgacttcga cctagatgta    480
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actattgaga acatatcgac ggggaagaag gccacgcaga cgatcagagc cccagctgcg    600
acagctaccc ttgccggcca gaatgccgac tggatcgtgg aggatttcca gtctggcgac    660
tcaatggtcg atctggctgg ctttggcgag atcagcttct ggggcgtgca agcacaagga    720
ggagggtcta catggggtgt agatgatgcg actattgtcg aactgaagca gggcaacgaa    780
gtgttgacag acgtggaggt gcaaagtgat tcggccttta cggtgaaata tacgagctga    840
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>66
atgatatatg tcaactatat cctgggactt ctgtccctct tacacaccgc tgtagccaca    60
gctcctgatt atgtcgtggt agaccaactg aacagcatcc ccgacggatg gacaaaaggc     120
gcagctcccc cgccatttac tccgatgaag ttctggttgt cgatgcatca cgagtacaag     180
gcggacttcg agcagaaagt catcgatatc tcgacacccg gtcaccggga ttatggacgg     240
catatgaaac gcaacgatgt catggccttt atgcgcccat ccgatcaggt ctcaaagatc     300
atcttctctt ggcttgagtc ggagcatgtt ccaccaaatg ccatcgaaga tcgcggggat     360
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aacttccacc acctggaaac aaacacaacc caaattagga ccctcaagta ctccgttccc     480
gagcaagtcg atgctcatct gcaaatgatc cagccaacga ctcgcttcgg ccgacctaag     540
acacaaacca gcctaccgag cctcatgcca gtgtcggtta acattgatga aataagcgaa     600
gactgcttga caggcgtgac gcccatttgc cttcgccagc tctatggttt acctagcacc     660
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cgctacagtg acctcgacga gtttctagcc gtatactctc caaacagcgt agacgccgac     780
ttctccgtag tatcgatcaa cggaggccaa aacccacaaa actcacaaga gggaagcaca     840
gaggccagtc tcgacatcca atacgccctc tccatggcat ttgacgctaa cgcgactttc     900
tacactaccg ccggacgtgc gccatccccg tatctcgaac agctccagta tctggtgggt     960
cttccggacg aggatcttcc tgcagtgctt agcacgtctt acggcgagga tgagcaaagt     1020
ctgccggagg aatacacaga agccacgtgc aatttatttg cccaattagg tgcacgcggg     1080
gtctcggtga tcttcagcag cggagactcg ggcgtcggag gatcgtgtgt atctaacgac     1140
ggaagccaga ggacccgctt tcagcctatc ttcccggcgt cgtgcccgtt tgttacatcc     1200
gtgggtggga ctgagggcgt cgggccggaa aaggctgtgg acttttcgag tggagggttc     1260
tccgagcgct ttgctcgccc gtcgtaccag aatgcgagtg tggaagcata ccttgcccgc     1320
ttaggagata aatgggatgg attgtataat ccagacggac ggggtattcc tgatgtgtcg     1380
gcccaggcta gcaactatgt aatcagggac catgggcaat ggctacaaac tgcgggaaca     1440
agtgctgccg cccctgtctt tgcagcagtc atctctcgac tgaacgctgc acgtctcgag   1500
cagggtaaac ctacactagg gtttctgaat ccttggctgt actcactcga ccagcaagga   1560
tttacggata ttgtagacgg cggatcagtg ggttgtgacg ggtcaaatgg aggagctctt   1620
gtcccgtatg ccagttggaa tgccaccaag ggatgggatc cggttactgg gctggggaca   1680
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<210>67
<211>1758
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>67
atgcgttctt ccggtctcta cacagcactc ctgtgctccc tggccgcctc gaccaacgcg   60
attgtccatg aaaagctcgc cgcggtcccc tccggctggc atcatgtcga agatgctggc   120
tccgaccacc agataagctt gtcgatcgcg ctggcacgca agaacctcga tcagcttgaa   180
tccaagctga aagacttgtc aacacctggc gaatcgcaat acggccagtg gctggaccag   240
gaggatgtcg acacgctgtt cccggtggcc agcgacaagg ctgtgattaa ctggctgcgc   300
agcgccaaca tcacccatat ttcccgccag ggcagcttgg tgaactttgc gaccacggtc   360
gataaggtga acaagcttct caacgccacc tttgcctact accaaagcgg ctcttcccag   420
agattgcgca caacagagta ctccatcccg gatgatctgg tcgactcaat cgacctcatc   480
tccccaacga ccttcttcgg caaggaaaag accactgctg gtctgaacca gcgggcgcaa   540
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ctgtcctgcc tgaaggagat gtacaatttt ggcaactaca ctcccagcgc ctcgtcgggc   660
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ctcgtcggag ttgctcatcc cctcccggtg actgagttca tcacttctgg cgaacctgcc   900
gccgacaacg agaacgagcc ttacctccag tactatgagt accttctctc caagcccaac   960
tcggctctgc cccaagtgat ttccaactcc tatggtgacg acgaacagac cgttccagag   1020
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ctcgagtcgt ccggtgacga aggtatcgga tctggctgcc gaaccaccga cggcaccaac   1140
cgaacccaat tcaaccccat cttcccggcc acctgtccct acgtgactgc cgtgggagga   1200
acaatgtcct atgcccccga aatcgcctgg gaagccagtt ccggcggatt cagcaactac   1260
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gttgctgccc atagctttga gccttcatat gaggttatct tctacggcgc ccgctacggc   1440
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gctcgtctgc gggcgggcaa gtccacgctg ggtttcttga accccctgct ctatagcaag   1560
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ccgcagaatg atgagactgt tgccggcgcg ggcattatcc cgtgggcgca ctggaatgcc   1680
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ttggtgctgt cgttgtag                                                 1758
<210>68
<211>798
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>68
atgaagacta ctgctctctt gaccgccggc ctgctggcca ccactgctat ggccgctcct   60
ctgacggcca agcgccaggc tgctcgggcc aagcgctcca cgaaccgcca gagcaaccct   120
cccttcaagc ctggcaccaa cgaggtcctc gcccttaacg gcaccaagaa tgtggagtac   180
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gtcacccaca gcttcacggg cggtgttgat ggtgatctgt gtgagtacaa cgctgagtgg    600
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gttgtcaagt acgtctaa                                                  798
<210>69
<211>1743
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>69
atggtcgcct tttcccgcat ctcggcaggc ttcgcccttg ccgcccctgc cctggccagc     60
gtcgtcctgg agaccgtcaa gtctgttccc agcgactgga agctcgtgga ggctgctgat    120
accagctcca caatttcttt gtccgttgct ctggcgcgtc agaacctgga ccagttggag    180
gagaagctcc tggccgtgtc cacccctggc aaggacacct acggccagtt cttggatctg    240
gacgacatca atgagcagtt tcctctcgca gatgacgctg ctgttgtggc ttggctgaag    300
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ggcacagcca accagcttct caacaccacc ttctcggtgt acaagagcgg atctacccag    420
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gattgcctca aagagcagta tagcattgac tatacgcccg aggcatcgtc gggaagtcgt     660
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taa                                                                  1743
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>70
atgcatggtc tgcgcctagt atgcagcata gggacattgc ctttggttat cctggcatat      60
ccggcggctt cattgcatac aacttcagca gccgtggact tggactccct tcgtctgacc     120
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attgtcaccg acccctggga cctatccgca tccgcataca cctggataag cgatggacgg     840
gacaactaca ccacaaccag aggcaacaat gccatcgcac actggaatcc gaccggcggt     900
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gcatgggcag ataatgataa atgtggtgtc cgggactatc cttattctac ctcctttact  1500
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<210>71
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>71
atggtcgtct tcagcaaaac cgctgccctc gttctgggtc tgtcctccgc cgtctctgcg     60
gcgccggctc ctactcgcaa gggcttcacc atcaaccaga ttgcccggcc tgccaacaag    120
acccgcacca tcaacctgcc aggcatgtac gcccgttccc tggccaagtt tggcggtacg    180
gtgccccaga gcgtgaagga ggctgccagc aagggtagtg ccgtgaccac gccccagaac    240
aatgacgagg agtacctgac tcccgtcact gtcggaaagt ccaccctcca tctggacttt    300
gacaccggat ctgcagatct ctgggtcttc tcggacgagc tcccttcctc ggagcagacc    360
ggtcacgatc tgtacacgcc tagctccagc gcgaccaagc tgagcggcta cacttgggac     420
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ggcggtgtca ccaccaacaa gcaggctgtt gaagcagcca gcaagatcag ctccgagttc     540
gttcagaaca cggccaatga cggccttttg ggactggcct ttagctccat caacactgtc     600
cagcccaagg cgcagaccac cttcttcgac accgtcaagt cccagctgga ctctcccctt     660
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tccaagtaca ccggttctat cacctacacg gatgccgata gctcccaggg ttactggggc     780
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ttcaactctg agggccctaa gctgggattc gccgctcagg cttag                    1185
<210>72
<211>1197
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>72
atgaagtcag cctccttgct cacagcatcc gtgctgttgg gctgtgcctc cgccgaggtt     60
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ctgaacgcac agtacttctc tgagatcgag ctgggtactc ccccccagaa gttcaaggtt    300
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<210>73
<211>1182
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>73
atgcgcaagt accgcttcca tcccaccaag cctggtccct acactctcag cagctccatc     60
caacagaccg gtcgtccgta cactgaaaag cccatcgggg gtcgggccca tatccggcag    120
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<210>74
<211>849
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>74
atgaagttct ctaccatcct taccggctcc ctcttcgcca ctgccgctct ggctgctcct     60
ctcactgaga agcgccgtgc tcgcaaggag gcccgcgccg ctggcaagcg ccacagcaac    120
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<210>75
<211>822
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>75
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<210>76
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>76
atgggctcaa ggcagggaaa ggcccccttt ggctggggta ctcagtcact tgctcacttt     60
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<210>77
<211>1176
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>77
atgaagctct caatagctct tgcactcggc gcaacggctt cgacgggggt gttggctgct     60
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aaatttacct catttcacac tcgctactat aggtcgtcca ctggtattga gtccgcaaag     420
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<210>78
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>78
atgagaacta ctacgtcttt tgctaggctt gcattggcag tggcctcagt tggtattgtc     60
tttgctagtc caacaaaaaa taacgatggg aaactggtat atggctcacc agaatccgtc    120
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<210>79
<211>1839
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>79
atggcgtcct ggttgctctc gacgctcctt tttctgagcc cgtccttggt gtcagccaaa      60
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caggcctccc gagccggggg cagtcataat ctatcctag                          1839
<210>80
<211>1596
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>80
atgtttctga tttcacctgc agtgacagtt gcggctgcac ttctgctgat caacggcgca     60
ggagcaactc aatctgaacg aagtcgggct gccgctcatt tttccaaacg tcatccgacg    120
taccgtgctg cgaccagagc ccagtcgagc aacacttccg actaccgatt cttcaataat    180
aggaccaagc cccacttggt ggaaagctta cccgatgtgc acttcgatgt tggggagatg    240
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gaccaaccag tcggaaccgg attttccgtt ggaaatgtta cagccaccaa cgaagaagag    540
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tttcgcattt tcatgaccgg tgagagctac gccggtcgct atgttcccta tatctcgtcg   660
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gcctgcatcg gccaatggga ctacatccag gccgaactcc ctgcctaccc cttcgtcaag   780
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ctgcagtggc tgttggggca agttgagatt ctttag                            1596
<210>81
<211>1596
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>81
atgctgtttc gcagtctgtt gtcgacggct gtcctagccg tctcgctgtg cacggataat    60
gcttcagctg ctaaacatgg tcgatttggc caaaaagctc gcgacgccat gaacatcgcg     120
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>82
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<400>83
atgctgtcgt ctctccttag ccagggagca gccgtatccc tcgcggtgtt gtcgctgctc     60
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<212>DNA
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<213>黑曲霉
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<211>1632
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>97
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tcgtgggaaa caacttactg ggccgtcgag ggtggaagcc aagaggctgt gctcggcgat     360
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<212>DNA
<213>黑曲霉
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<212>DNA
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ggatccgact acatgtcata cactaagctc aactaccccg ctgcctttgc atccgaaggc    1140
aacccgctcg ctgggggctc tttcccgggt gaaatggacc cctacgtaca cggcatcaag    1200
gataggatgg acgttgacga tgaaacgggc gtcttctcta tcgaacacat ggctcggttc    1260
tccgagttgg ctatcgcatt tgttgtcgag caggctgggt gggataatac atggcggtag    1320
<210>112
<211>1581
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>112
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gtggtcctct ttaaccctgg agaggtctct gccgatggct atgaggggta tctcaccaac   300
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<210>113
<211>1275
<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>113
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<210>114
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<212>DNA
<213>黑曲霉
<400>114
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<210>115
<211>480
<212>PRT
<213>黑曲霉
    <400>115
    Met His Leu Pro Gln Arg Leu Val Thr Ala Ala Cys Leu Cys Ala Ser
1               5                   10                  15
Ala Thr Ala Phe Ile Pro Tyr Thr Ile Lys Leu Asp Thr Ser Asp Asp
            20                  25                  30
Ile Ser Ala Arg Asp Ser Leu Ala Arg Arg Phe Leu Pro Val Pro Lys
        35                  40                  45
Pro Ser Asp Ala Leu Ala Asp Asp Ser Thr Ser Ser Ala Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Ser Leu Ser Leu Asn Ile Lys Arg Ile Pro Val Arg Arg Asp Asn Asp
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Phe Lys Ile Val Val Ala Glu Thr Pro Ser Trp Ser Asn Thr Ala Ala
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Leu Asp Gln Asp Gly Ser Asp Ile Ser Tyr Ile Ser Val Val Asn Ile
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Gly Ser Asp Glu Lys Ser Met Tyr Met Leu Leu Asp Thr Gly Gly Ser
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Asp Thr Trp Val Phe Gly Ser Asn Cys Thr Ser Thr Pro Cys Thr Met
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Glu Glu Trp Ser Val Gly Tyr Gly Thr Gly Ser Val Ser Gly Leu Leu
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Gly Lys Asp Lys Leu Thr Ile Ala Asn Val Thr Val Arg Met Thr Phe
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Gly Ile Leu Gly Leu Gly Arg Thr Asn Asp Ser Ser Tyr Asp Asn Pro
    210                 215                 220
Thr Phe Met Asp Ala Val Ala Glu Ser Asn Val Phe Lys Ser Asn Ile
225                 230                 235                 240
Val Gly Phe Ala Leu Ser Arg Ser Pro Ala Lys Asp Gly Thr Val Ser
                245                 250                 255
Phe Gly Thr Thr Asp Lys Asp Lys Tyr Thr Gly Asp Ile Thr Tyr Thr
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Asp Thr Val Gly Ser Asp Ser Tyr Trp Arg Ile Pro Val Asp Asp Val
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Tyr Val Gly Gly Thr Ser Cys Asp Phe Ser Asn Lys Ser Ala Ile Ile
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Ile Pro Cys Asn Thr Thr Thr Lys Leu Gln Val Ala Phe Ser Gly Val
            340                 345                 350
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Gly Cys Val Ser Asn Ile Ile Ser Tyr Asp Leu Phe Gly Asp Asp Ile
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Trp Leu Leu Gly Asp Thr Phe Leu Lys Asn Val Tyr Ala Val Phe Asp
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Tyr Asp Glu Leu Arg Val Gly Phe Ala Glu Arg Ser Ser Asn Thr Thr
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Ser Ala Ser Asn Ser Thr Ser Ser Gly Thr Ser Ser Thr Ser 6ly Ser
        420                 425                 430
Thr Thr Thr Gly Ser Ser Thr Thr Thr Thr Ser Ser Ala Ser Ser Ser
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Ser Ser Ser Asp Ala Glu Ser Gly Ser Ser Met Thr Ile Pro Ala Pro
    450                 455                 460
Gln Tyr Phe Phe Ser Ala Leu Ala Ile Ala Ser Phe Met Leu Trp Leu
465                 470                 475                 480
<210>116
<211>1099
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>116
Met Leu Arg Gly Leu Arg Asp Val Val Leu Leu Gln Phe Ala Ile Pro
1               5                   10                  15
Leu Phe Leu Leu Leu His Phe Arg Leu Ser Leu Arg Gly Val Ile Thr
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Gly Phe Gly Ser Lys Ser His Phe Gln Arg Pro Leu Ser Lys Met Ser
        35                  40                  45
Ser Thr Gln Lys Ser His Phe Lys Leu Leu Gln Lys Phe Lys Pro Glu
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Tyr Ser Pro Ser Glu Phe Ala Gln Tyr Glu Ser Glu Arg Thr Gly Met
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Arg Val Val Val Ile Asp Gln Lys Gly Pro Lys Val Thr Gly Tyr Phe
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Val Leu Ala Thr Glu Ile Leu Asp Asp Ser Gly Ala Pro His Thr Leu
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Glu His Leu Cys Phe Met Gly Ser Arg Asn Tyr Arg Tyr Lys Gly Phe
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Leu Asp Lys Leu Ala Thr Arg Val Tyr Ser Ser Thr Asn Ala Trp Thr
    130                 135                 140
Ala Thr Asp His Thr Ala Tyr Thr Leu Asp Thr Ala Gly Trp Glu Gly
145                 150                 155                 160
Phe Ala Gln Ile Leu Pro Val Tyr Leu Glu His Val Ile Ala Pro Thr
                165                 170                 175
Leu Thr Asp Glu Gly Cys Tyr Thr Glu Val His His Ile Asp Gly Ala
            180                 185                 190
Gly Asp Asp Ala Gly Val Val Tyr Ser Glu Met Gln Gly Val Gln Asn
        195                 200                 205
Asn Ser Ala Glu Leu Ile Asp Leu Thr Ala Arg Arg Leu Thr Tyr Pro
    210                 215                 220
His Gly Val Gly Phe Arg Tyr Glu Thr Gly Gly Met Met Glu Gln Leu
225                 230                 235                 240
Arg Val Leu Thr Ala Asp Arg Ile Arg Ala Phe His Arg Glu Met Tyr
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Ile Pro Ser Pro Asp Ser Pro Phe Lys Arg Pro Trp Val Asp Ser Lys
    290                 295                 300
Gln Ala Pro Pro Leu Glu Lys Ser Ile Val Gln Thr Val Glu Phe Pro
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Ala Lys Val Glu Gln Arg Phe Phe Glu Val Leu Lys Asp Ala Met Glu
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Lys Asp Leu Asp Met Arg Tyr Ile Lys Glu Cys Ile Asp Arg Gln Arg
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Arg Thr Trp Lys Phe Ser Thr Glu Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ala Glu
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Val Pro Val Gln Leu Arg Pro Leu Leu Ser Val Tyr Thr Glu Ala Phe
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Ala Ala Val His Val Met Val His Tyr Ala Ala Glu Ser Ile Val Arg
            740                 745                 750
Ala Arg Ser Thr Leu Val Lys Ala Arg Tyr Leu Lys Arg Ile Lys Lys
        755                 760                 765
Gln Leu Ala Glu Glu Pro Lys Ser Val Val Ala Arg Met Glu Glu Ile
    770                 775                 780
Arg Asp Ala Leu Phe Arg Phe Glu Asn Met Arg Val Leu Val Ile Ala
785                 790                 795                 800
Asp Leu Glu Lys Leu Gln Asn Pro Val Ser Ala Trp Lys Pro Phe Ala
                805                 810                 815
Glu Arg Leu Gly Ala Gly Ala Pro Leu Gln Pro Ile Thr Thr Arg Arg
            820                 825                 830
Pro Leu Leu Ser Glu Ala Gly Gln Lys Leu Gly Gly Lys Ser Tyr Val
        835                 840                 845
Val Pro Met Pro Thr Ile Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Ala Thr Ala Arg
    850                 855                 860
Gly Leu Asp Ser Tyr Asp Asp Pro Arg Leu Pro Ala Leu Met Val Ala
865                 870                 875                 880
Ile Ala Tyr Met Asn Ala Val Glu Gly Pro Leu Trp Val Ala Val Arg
                885                 890                 895
Gly Lys Gly Leu Ala Tyr Gly Thr Asn Phe Ala Tyr Asn Ile Asp Thr
            900                 905                 910
Gly Phe Val Asn Phe Asp Val Tyr Arg Ser Pro Asn Ala His Lys Ala
        915                 920                 925
Phe Asp Ser Ser Lys Gln Ile Val Glu Asp His Leu Ser Gly Ala Met
    930                 935                 940
Pro Phe Asp Pro Leu Met Leu Glu Gly Ser Ile Ser Ser Ile Val Val
945                 950                 955                 960
Ser Phe Ala Asn Glu Gln Ser Thr Ile Gly Ser Ala Ala Ser Gly Ser
                965                 970                 975
Phe Ile Arg Gln Val Ile Arg Arg Leu Pro Ser Asp Tyr Lys Glu Arg
            980                 985                 990
Val Leu Lys Gln Val Arg Ala Thr Ser Val Asp Asp Val Lys Gly Ala
        995                 1000                1005
Leu Lys Asp Ile Ile Leu Pro Leu Phe Asn Pro Ser Thr Ala Asn
    1010                1015                1020
Ile Val Val Thr Cys Ala Thr Val Leu Glu Glu Thr Ile Lys Glu
    1025                1030                1035
Gly Leu Gln Ala Ser Gly Phe Thr Pro Ala Val Gln Pro Leu Lys
    1040                1045                1050
Glu Phe Glu Asp Asp Tyr Gly Leu Lys Val Gly Asp Asp Glu Asp
    1055                1060                1065
Glu Glu Ser Asp Asp Asp Asp Asp Glu Tyr Glu Thr Gly Ser Glu
    1070                1075                1080
Asp Glu Asp Asp Ser Asp Glu Asp Met Glu Asp Asp Glu Asp Asp
    1085                1090                1095
Glu
<210>117
<211>726
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>117
Met Gly Ala Leu Gln Trp Leu Ser Ile Thr Ala Ala Ala Ala Ser Ala
1               5                   10                  15
Val Ser Ala Leu Thr Pro Glu Gln Met Ile Gly Ala Pro Arg Arg Thr
            20                  25                  30
Glu Val Ile Pro Asn Pro Ser Gly Asp Thr Gly Leu Phe Ser Thr Ser
        35                  40                  45
Gln Trp Ser Phe Asp Thr His Ser Glu Ser Thr Trp Trp Ser Leu Ile
    50                  55                  60
Asp Leu Gln Ser Gly Lys Thr Thr Thr Leu Thr Asp Asp Ser Asp Ile
65                  70                  75                  80
Glu Glu Ile Ile Trp Leu Gly Ser Asp Asn Ser Thr Leu Leu Tyr Ile
                85                  90                  95
Asn Ser Thr Asn Ala Gln Val Pro Gly Gly Val Glu Leu Trp Ile Ala
            100                 105                 110
Asp Ser Ser Asp Phe Ala Asn Ala Tyr Lys Ala Ala Ser Leu Ser Ala
        115                 120                 125
Gly Phe Leu Gly Ile Lys Ser Thr Val Thr Asp Ser Gly Asp Val His
    130                 135                 140
Phe Ile Leu Arg Gly Lys Ser Tyr Pro Asn Gly Thr Ala Tyr Asn Asp
145                 150                 155                 160
Gln Leu Ala Glu Thr Tyr Pro Ser Thr Ala Arg Ile Tyr Asp Ser Ile
                165                 170                 175
Phe Val Arg His Trp Asp Thr Tyr Leu Thr Thr Ala Ser His Ala Val
            180                 185                 190
Phe Ser Gly Thr Leu Gln Ser Ser Thr Ser Asp Asp Gly Asn Val Gln
        195                 200                 205
Tyr Thr Ser Ser Gly Gly Leu Thr Asn Leu Val Asn Pro Val Lys Gly
    210                 215                 220
Ala Glu Ser Pro Phe Pro Pro Phe Gly Gly Asn Asp Asp Tyr Asp Leu
225                 230                 235                 240
Ser Pro Asp Gly Lys Trp Val Thr Phe Lys Ser Lys Ala Pro Glu Leu
                245                 250                 255
Pro Leu Ala Asn Asn Thr Ala Ala Tyr Val Tyr Leu Val Pro His Asp
            260                 265                 270
Gly Ser Ala Thr Ala Phe Ala Val Asn Gly Pro Asp Ser Pro Ala Thr
        275                 280                 285
Pro Glu Gly Val Glu Gly Glu Ser Asn Asn Pro Val Phe Ser Pro Asp
    290                 295                 300
Ser Asp Lys Ile Ala Tyr Phe Gln Met Ala Thr Asn Thr Tyr Glu Ser
305                 310                 315                 320
Asp Arg Asn Val Leu Tyr Val Tyr Ser Ile Ala Asp Asp Thr Ile Thr
                325                 330                 335
Pro Leu Ala Lys Asp Trp Asp Arg Ser Pro Ser Ser Val Thr Trp Val
            340                 345                 350
Asp Gly Asp Asn Leu Val Val Ala Ser Gln Asp Leu Gly Arg Thr Arg
        355                 360                 365
Leu Phe Ala Ile Pro Gly Asp Ala Gly Asp Asp Phe Lys Pro Thr Asn
    370                 375                 380
Phe Thr Asp Gly Gly Ser Val Ser Ala Gln Tyr Val Leu Ser Asn Ser
385                 390                 395                 400
Thr Leu Leu Val Thr Ser Ser Ala Phe Trp Thr Ser Trp Ser Val Tyr
                405                 410                 415
Thr Ala Ser Pro Asp Glu Gly Val Ile Asn Thr Leu Ala Ser Ala Asn
            420                 425                 430
Glu Ile Asp Pro Glu Leu Ser Gly Leu Ser Ser Ser Asp Phe Glu Glu
        435                 440                 445
Phe Tyr Phe Asp Gly Asn Trp Thr Thr Leu Gln Gly Trp Ile Thr Tyr
    450                 455                 460
Pro Gln Asp Phe Asp Ser Ser Lys Lys Tyr Pro Leu Ala Phe Leu Ile
465                 470                 475                 480
His Gly Gly Pro Glu Asp Ala Trp Ala Asp Glu Trp Asn Leu Lys Trp
                485                 490                 495
His Ser Lys Val Phe Ala Asp Gln Gly Tyr Val Val Val Gln Pro Asn
            500                 505                 510
Pro Thr Gly Ser Thr Gly Phe Gly Gln Gln Leu Thr Asp Ala Ile Gln
        515                 520                 525
Leu Asn Trp Thr Gly Ala Ala Tyr Asp Asp Leu Thr Lys Ala Trp Gln
    530                 535                 540
Tyr Val His Asp Thr Tyr Asp Phe Ile Asp Thr Asp Asn Gly Val Ala
545                 550                 555                 560
Ala Gly Pro Ser Phe Gly Ala Phe Met Ile Thr Trp Ile Gln Gly Asp
                565                 570                 575
Asp Phe Gly Arg Lys Phe Lys Ala Leu Val Ser His Asp Gly Pro Phe
            580                 585                 590
Ile Gly Asp Ala Trp Val Glu Thr Asp Glu Leu Trp Phe Val Glu His
        595                 600                 605
Glu Phe Asn Gly Thr Phe Trp Gln Ala Arg Asp Ala Phe His Asn Thr
    610                 615                 620
Asp Pro Ser Gly Pro Ser Arg Val Leu Ala Tyr Ser Thr Pro Gln Leu
625                 630                 635                 640
Val Ile His Ser Asp Lys Asp Tyr Arg Ile Pro Val Ala Asn Gly Ile
                645                 650                 655
Gly Leu Phe Asn Thr Leu Gln Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Leu
            660                 665                 670
Asn Phe Pro Asp Glu Asp His Trp Val Thr Gly Gln Glu Asn Ser Leu
        675                 680                 685
Val Trp Tyr Gln Gln Val Leu Gly Trp Ile Asn Arg Tyr Ser Gly Val
    690                 695                 700
Gly Gly Ser Asn Pro Asp Ala Ile Ala Leu Glu Asp Thr Val Asn Pro
705                 710                 715                 720
Val Val Asp Leu Asn Pro
                725
<210>118
<211>564
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>118
Met Thr Arg Gln Thr Ser Leu Val Pro Arg Leu Leu Thr Leu Ala Ser
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Leu Ser Gln Ala Glu Leu Gly Lys Ile Gln Trp Lys Gly
            20                  25                  30
Ser Cys Asn Leu Thr Thr Tyr Pro Ala Leu Ile Cys Gly Thr Leu Asp
        35                  40                  45
Val Pro Tyr Asp Tyr Thr Glu Ser Asn Ser Ser Lys Thr Leu Thr Leu
    50                  55                  60
Asp Ile Ala Lys Trp Pro Ala Thr Lys Lys Pro Val Ser Glu Pro Ile
65                  70                  75                  80
Ile Phe Asn Phe Gly Gly Pro Gly Val Asn Ser Phe Glu Gly Leu Gly
                85                  90                  95
Leu Tyr Gly Glu Glu Phe Gln Ala Ile Leu Gly Gly His Asn Asp Leu
            100                 105                110
Ile Ala Phe Asn Asn Arg Gly Val Gly Asn Thr Ile Pro Phe Ser Cys
        115                 120                 125
Tyr Ser Asp Asp Ala Thr Arg Glu Leu Val Ala Leu Gln Ala Pro Asn
130                 135                 140
Asp Gly Arg Ala Ser Ser Thr Ala Leu Gly Glu Ile Trp Ala Gln Asn
145                 150                 155                 160
Ala Asn Ile Ala Gln Ala Cys Tyr Ala Thr Asn Asn Gln Thr Gly Ser
                165                 170                 175
LeuIle Gly Thr Ser Phe Ala Ala Arg Asp Ile Met Gln Val Ala Asp
           180                 185                 190
Ala Leu Ser Gly Lys Asp Ser Leu Val Asn Tyr Trp Gly Phe Ser Tyr
        195                 200                 205
Gly Thr Thr Ile Gly Ala Val Leu Ala Ala Met Phe Pro Asp Arg Met
    210                 215                 220
Gly Asn Val Ala Leu Asp Gly Val Asp Asn Pro Arg Glu Ala Leu Tyr
225                 230                 235                 240
Gly Tyr Asn Ala Gln Ala Val Val Asp Val Asp Lys Val Phe Glu Gly
                245                 250                 255
Phe Cys Thr Gly Cys Met Ala Ala Pro Asp Leu Cys Pro Ile Ala Lys
            260                 265                 270
Glu Tyr Thr Ser Ala Ala Asn Leu Glu Ala Ala Ile Tyr Leu Met Leu
        275                 280                 285
Glu Asn Leu Lys Tyr Asn Pro Ile Ala Ile Pro Glu Thr Gly Gly Ile
    290                 295                 300
Val Thr Trp Ser Asp Val Lys Ser Thr Ile Phe Glu Ala Met Tyr Leu
305                 310                 315                 320
Pro Ser Ser Trp Pro Leu Thr Ser Glu Leu Leu Tyr Tyr Val Gln Thr
                325                 330                 335
Arg Asn Thr Thr Ile Leu Gly Asn Ser Glu Val Tyr Asp Thr Ile Lys
            340                 345                 350
Ser Tyr Gly Gln Ser Ala Ser Leu Thr Ser Ala Ser Asp Glu Val Gly
        355                 360                 365
Thr Ala Ile Thr Cys Ser Asp Lys His Arg Ser Ala Thr Ile Lys Glu
    370                 375                 380
Val Leu Pro Tyr Val Lys Ala Arg Gln Ala Leu Thr Lys Ile Gly Ser
385                 390                 395                 400
Asp Gly Ser Asp Gly Asp Met Arg Cys Ala Gln Trp Asn Pro Lys Met
                405                 410                 415
Phe Ala Lys Glu Arg Tyr Ser Gly Asp Phe Glu Val Lys Thr Ala Asn
            420                 425                 430
Pro Val Leu Ile Leu Ser Asn Thr Tyr Asp Pro Ala Thr Pro Leu Pro
        435                 440                 445
Ala Ala Lys Asn Leu Thr Glu Thr Phe Glu Gly Ser Val Leu Leu Glu
    450                 455                 460
Gln Asn Gly Tyr Gly His Thr Thr Leu Ser Met Pro Ser Leu Cys Thr
465                 470                 475                 480
Ala Lys Ala Val Arg Ala Tyr Phe Thr Asn Gly Thr Leu Pro Ala Asp
                485                 490                 495
Gly Thr lle Cys Gln Val Asp Val Pro Leu Phe Thr Asn Leu Thr Tyr
            500                 505                 510
Lys Asp Val Trp Pro Lys Ser Phe Gln Arg Ser Val Glu Ser Arg Asp
        515                 520                 525
Asp Ala Thr Ile Leu Lys Ala Leu Met Ser Val Arg Asp Lys Met Ser
    530                 535                 540
Arg Arg Arg Met Cys Ile Tyr Leu Tyr Thr Asn Ser Ala Ser Trp Arg
545                 550                 555                 560
Pro Glu Leu Pro
<210>119
<211>526
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>119
Met Tyr Tyr Ser Leu Trp Val Ala Ala Leu Val Ala Ala Leu Pro Val
1               5                   10                  15
Ser Arg Ala Gln Phe Val Ala Pro Pro Thr Asp Leu Ile Pro Thr Lys
            20                  25                  30
Gly Tyr Leu Asp Ile Pro Val Arg Tyr Lys Gln Val Pro Thr Gly Ile
        35                  40                  45
Cys Glu Thr Asp Pro Ser Val Lys Ser Phe Ser Gly Tyr Val Asp Val
    50                  55                  60
Ala Glu His Glu His Ile Phe Phe Trp Phe Phe Glu Ala Arg Asn Gln
65                  70                  75                  80
Asp Pro Thr Glu Ala Pro Leu Thr Val Trp Ile Asn Gly Gly Met Ser
                85                  90                  95
Asp Pro Gly Pro Gly Ser Ser Ser Met Ile Gly Leu Phe Gln Glu His
            100                 105                 110
Gly Pro Cys Gly Ile Asp Ala Asn Gly Ser Val Tyr Asn Asn Pro Tyr
        115                 120                 125
Ser Trp Asn Asn Ala Ser Asn Met Leu Tyr Ile Asp Gln Pro Val Gln
    130                 135                 140
Thr Gly Phe Ser Tyr Ser Ile Pro Val Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ser
145                 150                 155                 160
Thr Asp Asn Gly Phe Met Gly Ala Phe Pro Gln Tyr Ser Arg Glu Thr
                165                 170                 175
Phe His Phe Thr Thr Glu Ser Tyr Gly Gly His Tyr Gly Pro Val Phe
            180                 185                 190
Asn Glu Tyr Ile Glu Glu Gln Asn Ala His Leu Gln Pro Gly Ala Lys
        195                 200                 205
Lys Ile Gln Leu Gly Ser Val Met Ile Gly Asn Gly Trp Tyr Asp Pro
    210                 215                 220
Ile Ile Gln Tyr Gln Ala Tyr Tyr Asn Phe Thr Val Tyr Pro Gly Asn
225                 230                 235                 240
Thr Tyr Asp Tyr Leu Pro Phe Asn Lys Ser Ile Ser Ser Leu Met Tyr
                245                 250                 255
Asn Asn Leu Tyr Gly Pro Gly Asn Cys Leu Asp Gln Leu Tyr Asp Cys
            260                 265                 270
Ala Ala Arg Gly Ile Asp Glu Ile Cys Ser Thr Ala Asp Asp Phe Cys
        275                 280                 285
Ala Asn Glu Val Glu Asn Val Tyr Asp Ile Tyr Ser Gly Arg Asp Glu
    290                 295                 300
Tyr Asp Phe Arg Glu Leu Thr Pro Asp Pro Phe Pro Tyr Glu Phe Tyr
305                 310                 315                 320
Val Asp Tyr Leu Asn Lys Ala Ser Val Gln Ala Ala Ile Gly Ala Tyr
                325                 330                 335
Ile Asn Tyr Thr Glu Ser Asn Asn Ala Val Gly Leu Ala Phe Ser Ser
            340                 345                 350
Thr Gly Asp Asp Gly Arg Leu Met Asn Thr Ile Gln Asp Val Gly Lys
        355                 360                 365
Leu Leu Lys Gln Gly Val Thr Val Val Met Tyr Ala Gly Asp Ala Asp
    370                 375                 380
Tyr Asn Cys Asn Trp Leu Gly Gly Glu Ala Val Ser Leu Gln Val Lys
385                 390                 395                 400
Ala Ala Asn Phe Ser Ser Ala Gly Tyr Thr Asn Ile Val Thr Ser Asp
                405                 410                 415
Gly Val Thr His Gly Gln Val Arg Gln Ala Gly Gln Phe Ala Phe Val
            420                 425                 430
Arg Val Tyr Glu Ser Gly His Glu Val Pro Phe Tyr Gln Pro Leu Leu
        435                 440                 445
Ala Leu Glu Met Phe Glu Arg Val Ile Gly Gly Lys Asp Val Ala Thr
    450                 455                 460
Gly Lys Ile Pro Ile Ser Ser Ser Leu Gln Thr Val Gly Thr Pro Lys
465                 470                 475                 480
Ser Tyr Tyr Arg Glu Gly Asn Ser Thr Ile Gln Trp Glu Val Leu Asp
                485                 490                 495
Ser Leu Ala Thr Tyr Asn Thr Thr Thr Asn Ala Pro Asn Pro Val Ser
            500                 505                 510
Arg Arg Leu Lys Arg Met Gly Pro Ala Leu Arg Phe Gln Met
        515                 520                 525
<210>120
<211>1156
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>120
Met Ser Cys Val Trp Leu His Ile His Lys Arg Ser Leu Leu Ser Val
1               5                   10                  15
Ala Thr Asn Asn Ser Val Ala Arg Ala Ala Ala Ser Thr Ser Ala Ala
            20                  25                  30
Pro Pro Pro Pro Ser Ser Pro Pro Pro Gly Ser Asn Thr Tyr Ser Pro
        35                  40                  45
Leu Tyr Arg Pro Ile Thr Asn Pro Ile Gly Phe Thr Leu Ser Pro Ala
    50                  55                  60
Arg Ser Leu Val Ser Arg Asn Pro Lys Phe Pro Ala Tyr Arg Arg Ser
65                  70                  75                  80
Ser Arg His Phe Ser Leu Cys Pro Ala Ala Ala Thr Pro Gly Val Thr
                85                  90                  95
Thr Ser Ile Cys Pro Gly Gln Ala Pro Val Arg Ser Leu Ser Ser Leu
            100                 105                 110
Ile Ile His Ser Thr Arg Pro Arg Ala Ile Arg Ile Arg Thr Asp Gln
        115                 120                 125
Met Asp Leu Asn Gly Asp Ala Gly Ala Lys Arg Lys Arg Ser Ser Ile
    130                 135                 140
Thr Thr Pro Ala Glu Arg Pro Val Lys His Leu Arg Pro Glu Ser Ser
145                 150                 155                 160
Ala Leu Thr Pro Gly Asp Ser Thr Pro Ala Asn Gly Thr Val Tyr Asp
                165                 170                 175
Val Glu Asp Asp Glu Asp Ala Ser Arg Leu Leu Pro Val Gly Pro Ala
            180                 185                 190
Gln Ala Asp Ser Pro Glu Trp Gln Ala Thr Ile Glu Glu Val Val Lys
        195                 200                 205
Ser Val Val Ser Ile His Phe Cys Gln Thr Cys Ser Phe Asp Thr Glu
    210                 215                 220
Leu Ser Met Ser Ser Gln Ala Thr Gly Phe Val Val Asp Ala Glu Asn
225                 230                 235                 240
Gly Tyr Ile Leu Thr Asn Arg His Val Val Cys Pro Gly Pro Phe Trp
                245                 250                 255
Gly Tyr Cys Ile Phe Asp Asn His Glu Glu Cys Asp Val Arg Pro Val
            260                 265                 270
Tyr Arg Asp Pro Val His Asp Phe Gly Ile Leu Lys Phe Asp Pro Lys
        275                 280                 285
Ala Ile Arg Tyr Met Lys Leu Arg Glu Leu Lys Leu Gln Pro Asp Ala
    290                 295                 300
Ala Lys Val Gly Ser Glu Ile Arg Val Val Gly Asn Asp Ala Gly Glu
305                 310                 315                 320
Lys Leu Ser Ile Leu Ser Gly Val Ile Ser Arg Leu Asp Arg Asn Ala
                325                 330                 335
Pro Glu Tyr Gly Asp Gly Tyr Ser Asp Phe Asn Thr Asn Tyr Ile Gln
            340                 345                 350
Ala Ala Ala Ala Ala Ser Gly Gly Ser Ser Gly Ser Pro Val Val Asn
        355                 360                 365
Ile Asp Gly His Ala Ile Ala Leu Gln Ala Gly Gly Arg Ala Asp Gly
    370                 375                 380
Ala Ala Thr Asp Tyr Phe Leu Pro Leu Asp Arg Pro Leu Arg Ala Leu
385                 390                 395                 400
Glu Cys Ile Arg Arg Gly Glu Pro Val Thr Arg Gly Thr Ile Gln Thr
                405                 410                 415
Gln Trp Ile Leu Lys Pro Phe Asp Glu Cys Arg Arg Leu Gly Leu Thr
            420                 425                 430
Pro Glu Trp Glu Ala Thr Val Arg Lys Ala Ala Pro Thr Glu Thr Ser
        435                 440                 445
Met Leu Val Ala Glu Ile Ile Leu Pro Glu Gly Pro Ala Asp Gly Lys
    450                 455                 460
Leu Glu Glu Gly Asp Val Leu Leu Gln Val Asn Gly Val Leu Leu Thr
465                 470                 475                 480
Gln Phe Ile Arg Leu Asp Asp Ile Leu Asp Ser Ser Val Gly Gln Thr
                485                 490                 495
Val Arg Leu Leu Val Gln Arg Gly Gly Gln Asn Val Glu Ile Glu Cys
            500                 505                 510
Gln Val Gly Asp Leu His Ala Ile Thr Pro Asp Arg Phe Val Thr Val
        515                 520                 525
Ala Gly Gly Thr Phe His Asn Leu Ser Tyr Gln Gln Ser Arg Leu Tyr
    530                 535                 540
Ala Ile Ala Thr Arg Gly Val Tyr Val Cys Glu Ala Ala Gly Ser Phe
545                 550                 555                 560
Lys Leu Glu Asn Thr Leu Ser Gly Trp Ile Ile Asp Ser Val Asp Lys
                565                 570                 575
Arg Pro Thr Arg Asn Leu Asp Glu Phe Val Glu Val Met Arg Thr Ile
            580                 585                 590
Pro Asp Arg Ser Arg Val Val Ile Ser Tyr Arg His Ile Arg Asp Leu
        595                 600                 605
His Thr Arg Gly Thr Ser Ile Val Tyr Ile Asp Arg His Trp His Pro
    610                 615                 620
Lys Met Arg Leu Ala Val Arg Asn Asp Asp Thr Gly Leu Trp Asp Phe
625                 630                 635                 640
Ser Asp Leu Ala Asp Pro Ile Pro Ala Leu Pro Pro Val Pro Arg Lys
                645                 650                 655
Ala Asp Phe Ile Gln Leu Asp Gly Val Ser Gln Pro Ala Ala Ala Asp
             660                 665                 670
Ile Val Arg Ser Phe Val Arg Val Ser Cys Thr Met Pro Leu Lys Leu
        675                 680                 685
Asp Gly Tyr Pro Gln Ala Lys Lys Thr Gly Phe Gly Leu Val Val Asp
    690                 695                 700
Ala Glu Lys Gly Leu Val Val Val Ser Arg Ala Ile Val Pro Tyr Asp
705                 710                 715                 720
Leu Cys Asp Ile Asn Val Thr Val Ala Asp Ser Ile Ile Val Asn Ala
                725                 730                 735
Lys Val Val Phe Leu His Pro Leu Gln Asn Tyr Ser Ile Ile Gln Tyr
            740                 745                 750
Asp Pro Ser Leu Val Gln Ala Pro Val Gln Ser Ala Lys Leu Ala Thr
        755                 760                 765
Asp Tyr Ile Lys Gln Gly Gln Asp Thr Ile Phe Val Gly Phe Asn Gln
    770                 775                 780
Asn Phe Arg Ile Val Val Ala Lys Thr Ala Val Thr Asp Ile Thr Thr
785                 790                 795                 800
Val Ser Ile Pro Ala Asn Ala Ser Ala Pro Arg Tyr Arg Ala Ile Asn
                805                 810                 815
Leu Asp Ala Ile Thr Val Asp Thr Gly Leu Ser Gly Gln Cys Ser Asn
            820                 825                 830
Gly Val Leu Ile Gly Glu Asp Gly Val Val Gln Ala Leu Trp Leu Asn
        835                 840                 845
Tyr Leu Gly Glu Arg Thr Ser Asn Ser His Lys Asp Val Glu Tyr His
    850                 855                 860
Leu Gly Phe Ala Thr Pro Ser Leu Leu Pro Val Leu Ser Lys Val Gln
865                 870                 875                 880
Gln Gly Glu Met Pro Glu Leu Arg Ile Leu Asn Met Glu Ser Tyr Val
                885                 890                 895
Val Gln Met Ser Gln Ala Arg Ile Met Gly Val Ser Glu Glu Trp Ile
            900                 905                 910
Glu Lys Val Thr Gln Ala Asn Pro Ser Arg His Gln Leu Phe Met Val
        915                 920                 925
Arg Lys Val Asp Cys Pro Pro Pro Gly Phe Asn Ser Ala Ala Asp Thr
    930                 935                 940
Phe Glu Glu Gly Asp Ile Ile Leu Thr Leu Asp Gly Gln Leu Ile Thr
945                 950                 955                 960
Arg Val Ser Glu Leu Asp Ile Met Tyr Glu Lys Asp Thr Leu Glu Ala
                965                 970                 975
Leu Ile Val Arg Asn Gly Gln Glu Met Arg Ile Gln Val Pro Thr Val
            980                 985                 990
Pro Thr Glu Asp Leu Glu Thr Asp Arg Ala Val Val Phe Cys Gly Ala
        995                 1000                1005
Val Leu Gln Lys Pro His His Ala Val Arg Gln Gln Ile Ser Lys
    1010                1015                1020
Leu His Ser Glu Val Tyr Val Ser Ala Arg Ser Arg Gly Ser Pro
    1025                1030                1035
Ser Tyr Gln Tyr Gly Leu Ala Pro Thr Asn Phe Ile Thr Ala Val
    1040                1045                1050
Asn Gly Val Pro Thr Pro Asn Leu Asp Arg Phe Ser Glu Glu Val
1055                1060                1065
Ser Lys Ile Pro Asp Asn Thr Tyr Phe Arg Leu Arg Ala Val Thr
    1070                1075                1080
Phe Asp Asn Val Pro Trp Val Val Thr Val Lys Lys Asn Asp His
    1085                1090                1095
Tyr Phe Pro Met Ser Glu Tyr Ile Lys Asp Gln Ser Gln Pro Ser
    1100                1105                1110
Gly Trp Arg Thr Val Ser His Asp Lys Asp Lys Tyr Lys Asp Gly
    1115                1120                1125
Ile Ala Pro Asp Ala Ala Asn Leu Asn Pro Asp Ala Met Asp Glu
    1130                1135                1140
Gly Phe Asp Gly Val Ser Asp Ile Glu Pro Asp Leu Glu
    1145                1150                1155
<210>121
<211>536
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>121
Met Arg Val Leu Pro Ala Ala Met Leu Val Gly Ala Ala Thr Ala Ala
1               5                   10                  15
Val Pro Pro Phe Gln Gln Val Leu Gly Gly Asn Gly Ala Lys His Gly
            20                  25                  30
Ala Asp His Ala Ala Glu Val Pro Ala Asp His Ser Ala Asp Gly Phe
        35                  40                  45
Ser Lys Pro Leu His Ala Phe Gln Glu Glu Leu Lys Ser Leu Ser Asp
    50                  55                  60
Glu Ala Arg Lys Leu Trp Asp Glu Val Ala Ser Phe Phe Pro Glu Ser
65                  70                  75                  80
Met Asp Gln Asn Pro Leu Phe Ser Leu Pro Lys Lys His Asn Arg Arg
                85                  90                  95
Pro Asp Ser His Trp Asp His Ile Val Asp Gly Lys Leu Glu Ala Tyr
            100                 105                 110
Asp Leu Arg Val Lys Lys Thr Asp Pro Gly Ser Leu Gly Ile Asp Pro
        115                 120                 125
Gly Val Lys Gln Tyr Thr Gly Tyr Leu Asp Asp Asn Glu Asn Asp Lys
    130                 135                 140
His Leu Phe Tyr Trp Phe Phe Glu Ser Arg Asn Asp Pro Glu Asn Asp
145                 150                 155                 160
Pro Val Val Leu Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Leu Thr
                165                 170                 175
Gly Leu Phe Met Glu Leu Gly Pro Ser Ser Ile Asn Lys Lys Ile Gln
            180                 185                 190
Pro Val Tyr Asn Asp Tyr Ala Trp Asn Ser Asn Ala Ser Val Ile Phe
        195                 200                 205
Leu Asp Gln Pro Val Asn Val Gly Tyr Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Val
    210                 215                 220
Ser Asp Thr Val Ala Ala Gly Lys Asp Val Tyr Ala Leu Leu Thr Leu
225                 230                 235                 240
Phe Phe Lys Gln Phe Pro Glu Tyr Ala Lys Gln Asp Phe His Ile Ala
                245                 250                 255
Gly Glu Ser Tyr Ala Gly His Tyr Ile Pro Val Phe Ala Ser Glu Ile
            260                 265                 270
Leu Ser His Lys Lys Arg Asn Ile Asn Leu Gln Ser Val Leu Ile Gly
        275                 280                 285
Asn Gly Leu Thr Asp Gly Tyr Thr Gln Tyr Glu Tyr Tyr Arg Pro Met
    290                 295                 300
Ala Cys Gly Asp Gly Gly Tyr Pro Ala Val Leu Asp Glu Ser Ser Cys
305                 310                 315                 320
Gln Ser Met Asp Asn Ala Leu Pro Arg Cys Gln Ser Met Ile Glu Ser
                325                 330                 335
Cys Tyr Ser Ser Glu Ser Ala Trp Val Cys Val Pro Ala Ser Ile Tyr
            340                 345                 350
Cys Asn Asn Ala Leu Leu Ala Pro Tyr Gln Arg Thr Gly Gln Asn Val
        355                 360                 365
Tyr Asp Val Arg Gly Lys Cys Glu Asp Ser Ser Asn Leu Cys Tyr Ser
    370                 375                 380
Ala Met Gly Tyr Val Ser Asp Tyr Leu Asn Lys Pro Glu Val Ile Glu
385                 390                 395                 400
Ala Val Gly Ala Glu Val Asn Gly Tyr Asp Ser Cys Asn Phe Asp Ile
                405                 410                 415
Asn Arg Asn Phe Leu Phe His Gly Asp Trp Met Lys Pro Tyr His Arg
            420                 425                 430
Leu Val Pro Gly Leu Leu Glu Gln Ile Pro Val Leu Ile Tyr Ala Gly
        435                 440                 445
Asp Ala Asp Phe Ile Cys Asn Trp Leu Gly Asn Lys Ala Trp Thr Glu
    450                 455                 460
Ala Leu Glu Trp Pro Gly Gln Ala Glu Tyr Ala Ser Ala Glu Leu Glu
465                 470                 475                 480
Asp Leu Val Ile Val Asp Asn Glu His Thr Gly Lys Lys Ile Gly Gln
                485                 490                 495
Val Lys Ser His Gly Asn Phe Thr Phe Met Arg Leu Tyr Gly Gly Gly
            500                 505                 510
His Met Val Pro Met Asp Gln Pro Glu Ser Ser Leu Glu Phe Phe Asn
        515                 520                 525
Arg Trp Leu Gly Gly Glu Trp Phe
    530                 535
<210>122
<211>279
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>122
Met Lys Phe Thr Asn Tyr Leu Leu Thr Thr Ala Thr Leu Ala Ser Ser
1               5                   10                  15
Val Leu Ala Ala Pro Ala Pro Arg Thr Gly Leu Glu Asp Arg Leu Arg
            20                  25                  30
Ala Arg Ser Leu Gln Arg Gln Ser His Pro Leu Ala Pro Ile Pro Leu
        35                  40                  45
Asp Thr Ser Thr Lys Glu Asn Ser Arg Leu Leu Glu Ala Asp Glu Asn
    50                  55                  60
Thr Thr His Val Thr Tyr Ser Ser Asn Trp Ala Gly Ala Val Arg Glu
65                  70                  75                  80
Gln Pro Pro Pro Gln Gly Thr Tyr Ser Ala Val Ser Ala Thr Phe Arg
                85                  90                  95
Val Pro Glu Pro Thr Ala Gln Gly Gly Ser Gly Thr Gln Ala Gly Ser
            100                 105                 110
Ala Trp Val Gly Ile Asp Gly Asp Thr Tyr Ser Asn Ala Ile Leu Gln
        115                 120                 125
Thr Gly Val Asp Phe Tyr Val Glu Asn Gly Gln Thr Tyr Asn Asp Ala
    130                 135                 140
Trp Tyr Glu Trp Tyr Pro Asp Tyr Ala Tyr Asp Phe Asp Leu Asp Val
145                 150                 155                 160
Ser Thr Gly Asp Thr Ile Val Ala Lys Val Glu Ala Ile Ser Pro Ser
                165                 170                 175
Gln Gly Val Ala Thr Ile Glu Asn Ile Ser Thr Gly Lys Lys Ala Thr
            180                 185                 190
Gln Thr Ile Arg Ala Pro Ala Ala Thr Ala Thr Leu Ala Gly Gln Asn
        195                 200                 205
Ala Asp Trp Ile Val Glu Asp Phe Gln Ser Gly Asp Ser Met Val Asp
    210                 215                 220
Leu Ala Gly Phe Gly Glu Ile Ser Phe Trp Gly Val Gln Ala Gln Gly
225                 230                 235                 240
Gly Gly Ser Thr Trp Gly Val Asp Asp Ala Thr Ile Val Glu Leu Lys
                245                 250                 255
Gln Gly Asn Glu Val Leu Thr Asp Val Glu Val Gln Ser Asp Ser Ala
            260                 265                 270
Phe Thr Val Lys Tyr Thr Ser
        275
<210>123
<211>573
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>123
Met Ile Tyr Val Asn Tyr Ile Leu Gly Leu Leu Ser Leu Leu His Thr
1               5                   10                  15
Ala Val Ala Thr Ala Pro Asp Tyr Val Val Val Asp Gln Leu Asn Ser
            20                  25                  30
Ile Pro Asp Gly Trp Thr Lys Gly Ala Ala Pro Pro Pro Phe Thr Pro
        35                  40                  45
Met Lys Phe Trp Leu Ser Met His His Glu Tyr Lys Ala Asp Phe Glu
    50                  55                  60
Gln Lys Val Ile Asp Ile Ser Thr Pro Gly His Arg Asp Tyr Gly Arg
65                  70                  75              80
His Met Lys Arg Asn Asp Val Met Ala Phe Met Arg Pro Ser Asp Gln
                85                  90              95
Val Ser Lys Ile Ile Phe Ser Trp Leu Glu Ser Glu His Val Pro Pro
            100                 105                 110
Asn Ala Ile Glu Asp Arg Gly Asp Trp Val Ala Phe Thr Val Pro Leu
        115                 120                 125
Ala Gln Ala Gln Ser Met Met Lys Thr Asp Phe Tyr Asn Phe His His
    130                 135                 140
Leu Glu Thr Asn Thr Thr Gln Ile Arg Thr Leu Lys Tyr Ser Val Pro
145                 150                 155                 160
Glu Gln Val Asp Ala His Leu Gln Met Ile Gln Pro Thr Thr Arg Phe
                165                 170                 175
Gly Arg Pro Lys Thr Gln Thr Ser Leu Pro Ser Leu Met Pro Val Ser
            180                 185                 190
Val Asn Ile Asp Glu Ile Ser Glu Asp Cys Leu Thr Gly Val Thr Pro
        195                 200                 205
Ile Cys Leu Arg Gln Leu Tyr Gly Leu Pro Ser Thr Lys Ala Ser Pro
    210                 215                 220
Asp Ser Arg Asn Val Leu Gly Ile Ser Gly Tyr Leu Asp Gln Tyr Ala
225                 230                 235                 240
Arg Tyr Ser Asp Leu Asp Glu Phe Leu Ala Val Tyr Ser Pro Asn Ser
                245                 250                 255
Val Asp Ala Asp Phe Ser Val Val Ser Ile Asn Gly Gly Gln Asn Pro
            260                 265                 270
Gln Asn Ser Gln Glu Gly Ser Thr Glu Ala Ser Leu Asp Ile Gln Tyr
        275                 280                 285
Ala Leu Ser Met Ala Phe Asp Ala Asn Ala Thr Phe Tyr Thr Thr Ala
    290                 295                 300
Gly Arg Ala Pro Ser Pro Tyr Leu Glu Gln Leu Gln Tyr Leu Val Gly
305                 310                 315                 320
Leu Pro Asp Glu Asp Leu Pro Ala Val Leu Ser Thr Ser Tyr Gly Glu
                325                 330                 335
Asp Glu Gln Ser Leu Pro Glu Glu Tyr Thr Glu Ala Thr Cys Asn Leu
            340                 345                 350
Phe Ala Gln Leu Gly Ala Arg Gly Val Ser Val Ile Phe Ser Ser Gly
        355                 360                 365
Asp Ser Gly Val Gly Gly Ser Cys Val Ser Asn Asp Gly Ser Gln Arg
    370                 375                 380
Thr Arg Phe Gln Pro Ile Phe Pro Ala Ser Cys Pro Phe Val Thr Ser
385                 390                 395                 400
Val Gly Gly Thr Glu Gly Val Gly Pro Glu Lys Ala Val Asp Phe Ser
                405                 410                 415
Ser Gly Gly Phe Ser Glu Arg Phe Ala Arg Pro Ser Tyr Gln Asn Ala
            420                 425                 430
Ser Val Glu Ala Tyr Leu Ala Arg Leu Gly Asp Lys Trp Asp Gly Leu
        435                 440                 445
Tyr Asn Pro Asp Gly Arg Gly Ile Pro Asp Val Ser Ala Gln Ala Ser
    450                 455                 460
Asn Tyr Val Ile Arg Asp His Gly Gln Trp Leu Gln Thr Ala Gly Thr
465                 470                 475                 480
Ser Ala Ala Ala Pro Val Phe Ala Ala Val Ile Ser Arg Leu Asn Ala
                485                 490                 495
Ala Arg Leu Glu Gln Gly Lys Pro Thr Leu Gly Phe Leu Asn Pro Trp
            500                 505                 510
Leu Tyr Ser Leu Asp Gln Gln Gly Phe Thr Asp Ile Val Asp Gly Gly
        515                 520                 525
Ser Val Gly Cys Asp Gly Ser Asn Gly Gly Ala Leu Val Pro Tyr Ala
    530                 535                 540
Ser Trp Asn Ala Thr Lys Gly Trp Asp Pro Val Thr Gly Leu Gly Thr
545                 550                 555             560
Pro Leu Tyr Gln Thr Leu Glu Gln Leu Ala Gln Ser Ala
                565                 570
<210>124
<211>585
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>124
Met Arg Ser Ser Gly Leu Tyr Thr Ala Leu Leu Cys Ser Leu Ala Ala
1               5                   10                  15
Ser Thr Asn Ala Ile Val His Glu Lys Leu Ala Ala Val Pro Ser Gly
            20                  25                  30
Trp His His Val Glu Asp Ala Gly Ser Asp His Gln Ile Ser Leu Ser
        35                  40                  45
Ile Ala Leu Ala Arg Lys Asn Leu Asp Gln Leu Glu Ser Lys Leu Lys
    50                  55                  60
Asp Leu Ser Thr Pro Gly Glu Ser Gln Tyr Gly Gln Trp Leu Asp Gln
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Asp Thr Leu Phe Pro Val Ala Ser Asp Lys Ala Val Ile
                85                  90                  95
Asn Trp Leu Arg Ser Ala Asn Ile Thr His Ile Ser Arg Gln Gly Ser
            100                 105                 110
Leu Val Asn Phe Ala Thr Thr Val Asp Lys Val Asn Lys Leu Leu Asn
        115                 120                 125
Ala Thr Phe Ala Tyr Tyr Gln Ser Gly Ser Ser Gln Arg Leu Arg Thr
    130                 135                 140
Thr Glu Tyr Ser Ile Pro Asp Asp Leu Val Asp Ser Ile Asp Leu Ile
145                 150                 155                 160
Ser Pro Thr Thr Phe Phe Gly Lys Glu Lys Thr Thr Ala Gly Leu Asn
                165                 170                 175
Gln Arg Ala Gln Lys Ile Asp Thr His Val Ala Lys Arg Ser Asn Ser
            180                 185                 190
Ser Ser Cys Ala Asp Val Ile Thr Leu Ser Cys Leu Lys Glu Met Tyr
        195                 200                 205
Asn Phe Gly Asn Tyr Thr Pro Ser Ala Ser Ser Gly Ser Lys Leu Gly
    210                 215                 220
Phe Gly Ser Phe Leu Asn Glu Ser Ala Ser Tyr Ser Asp Leu Ala Lys
225                 230                 235                 240
Phe Glu Lys Leu Phe Asn Leu Pro Ser Gln Ser Phe Ser Val Glu Leu
                245                 250                 255
Val Asn Gly Gly Val Asn Asp Gln Asn Gln Ser Thr Ala Ser Leu Thr
            260                 265                 270
Glu Ala Asp Leu Asp Val Glu Leu Leu Val Gly Val Ala His Pro Leu
        275                 280                 285
Pro Val Thr Glu Phe Ile Thr Ser Gly Glu Pro Ala Ala Asp Asn Glu
    290                 295                 300
Asn Glu Pro Tyr Leu Gln Tyr Tyr Glu Tyr Leu Leu Ser Lys Pro Asn
305                 310                 315                 320
Ser Ala Leu Pro Gln Val Ile Ser Asn Ser Tyr Gly Asp Asp Glu Gln
                325                 330                 335
Thr Val Pro Glu Tyr Tyr Ala Lys Arg Val Cys Asn Leu Ile Gly Leu
            340                 345                 350
Val Gly Leu Arg Gly Ile Ser Val Leu Glu Ser Ser Gly Asp Glu Gly
        355                 360                 365
Ile Gly Ser Gly Cys Arg Thr Thr Asp Gly Thr Asn Arg Thr Gln Phe
    370                 375                 380
Asn Pro Ile Phe Pro Ala Thr Cys Pro Tyr Val Thr Ala Val Gly Gly
385                 390                 395                 400
Thr Met Ser Tyr Ala Pro Glu Ile Ala Trp Glu Ala Ser Ser Gly Gly
                405                 410                 415
Phe Ser Asn Tyr Phe Glu Arg Ala Trp Phe Gln Lys Glu Ala Val Gln
            420                 425                 430
Asn Tyr Leu Ala His His Ile Thr Asn Glu Thr Lys Gln Tyr Tyr Ser
        435                 440                 445
Gln Phe Ala Asn Phe Ser Gly Arg Gly Phe Pro Asp Val Ala Ala His
    450                 455                 460
Ser Phe Glu Pro Ser Tyr Glu Val Ile Phe Tyr Gly Ala Arg Tyr Gly
465                 470                 475                 480
Ser Gly Gly Thr Ser Ala Ala Cys Pro Leu Phe Ser Ala Leu Val Gly
                485                 490                 495
Met Leu Asn Asp Ala Arg Leu Arg Ala Gly Lys Ser Thr Leu Gly Phe
            500                 505                 510
Leu Asn Pro Leu Leu Tyr Ser Lys Gly Tyr Arg Ala Leu Thr Asp Val
        515                 520                 525
Thr Gly Gly Gln Ser Ile Gly Cys Asn Gly Ile Asp Pro Gln Asn Asp
    530                 535                 540
Glu Thr Val Ala Gly Ala Gly Ile Ile Pro Trp Ala His Trp Asn Ala
545                 550                 555                 560
Thr Val Gly Trp Asp Pro Val Thr Gly Leu Gly Leu Pro Asp Phe Glu
                565                  570                 575
Lys Leu Arg Gln Leu Val Leu Ser Leu
            580                 585
<210>125
<211>265
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>125
Met Lys Thr Thr Ala Leu Leu Thr Ala Gly Leu Leu Ala Thr Thr Ala
1               5                   10                  15
Met Ala Ala Pro Leu Thr Ala Lys Arg Gln Ala Ala Arg Ala Lys Arg
            20                  25                  30
Ser Thr Asn Arg Gln Ser Asn Pro Pro Phe Lys Pro Gly Thr Asn Glu
        35                  40                  45
Val Leu Ala Leu Asn Gly Thr Lys Asn Val Glu Tyr Ser Ser Asn Trp
    50                  55                  60
Ala Gly Ala Val Leu Ile Gly Thr Gly Tyr Thr Ala Val Thr Ala Glu
65                  70                  75                  80
Phe Val Val Pro Thr Pro Ser Val Pro Ser Gly Gly Ser Ser Arg Glu
                85                  90                  95
Glu Tyr Cys Ala Ser Ala Trp Val Gly Ile Asp Gly Asp Thr Cys Asp
            100                 105                 110
Thr Ala Ile Leu Gln Thr Gly Val Asp Phe Cys Val Gln Gly Ser Glu
        115                 120                 125
Val Ser Phe Asp Ala Trp Tyr Glu Trp Tyr Pro Asp Tyr Ala Tyr Asp
    130                 135                 140
Phe Ser Gly Ile Ser Ile Ser Ala Gly Asp Thr Ile Lys Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Asp Ala Ser Ser Asp Thr Thr Gly Thr Ala Thr Ile Glu Asn Val Ser
                165                 170                 175
Thr Gly Thr Thr Val Thr His Ser Phe Thr Gly Gly Val Asp Gly Asp
            180                 185                 190
Leu Cys Glu Tyr Asn Ala Glu Trp Ile Val Glu Asp Phe Glu Glu Asp
        195                 200                 205
Asp Ser Leu Val Pro Phe Ala Asp Phe Gly Thr Val Thr Phe Thr Ser
    210                 215                 220
Cys Ser Ala Thr Lys Asp Gly Ser Ser Val Gly Pro Glu Asp Ala Thr
225                 230                 235                 240
Ile Ile Asp Ile Glu Gln Asn Glu Val Leu Thr Ser Val Ser Val Ser
                245                 250                 255
Ser Ser Glu Val Val Val Lys Tyr Val
            260                 265
<210>126
<211>580
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>126
Met Val Ala Phe Ser Arg Ile Ser Ala Gly Phe Ala Leu Ala Ala Pro
1               5                   10                  15
Ala Leu Ala Ser Val Val Leu Glu Thr Val Lys Ser Val Pro Ser Asp
            20                  25                  30
Trp Lys Leu Val Glu Ala Ala Asp Thr Ser Ser Thr Ile Ser Leu Ser
        35                  40                  45
Val Ala Leu Ala Arg Gln Asn Leu Asp Gln Leu Glu Glu Lys Leu Leu
    50                  55                  60
Ala Val Ser Thr Pro Gly Lys Asp Thr Tyr Gly Gln Phe Leu Asp Leu
65                  70                  75                  80
Asp Asp Ile Asn Glu Gln Phe Pro Leu Ala Asp Asp Ala Ala Val Val
                85                  90                  95
Ala Trp Leu Lys Lys Ala Gly Val Thr Gln Ile His Lys Glu Gly Gly
            100                 105                 110
Leu Leu Asn Phe Ala Thr Thr Val Gly Thr Ala Asn Gln Leu Leu Asn
        115                 120                 125
Thr Thr Phe Ser Val Tyr Lys Ser Gly Ser Thr Gln Lys Leu Arg Thr
    130                 135                 140
Thr Gln Tyr Ser Val Pro Asp Glu Leu Thr Gly Ser Ile Asp Leu Ile
145                 150                 155                 160
Ser Pro Thr Val Phe Phe Gly Lys Ser Asn Ala Ala Arg Ser Ala Ala
                165                 170                 175
Val Arg Ala Ser Gln Thr Thr Lys Glu Thr Ser Arg Lys Lys Ser Ser
            180                 185                 190
Asn Val Cys Glu Tyr Ile Thr Pro Asp Cys Leu Lys Glu Gln Tyr Ser
        195                 200                 205
Ile Asp Tyr Thr Pro Glu Ala Ser Ser Gly Ser Arg Val Gly Phe Gly
    210                 215                 220
Ser Phe Leu Asn Glu Ser Ala Leu Tyr Ser Asp Leu Asp Leu Phe Thr
225                 230                 235                 240
Gln Tyr Phe Asp Ile Pro Gln Gln Ser Phe Thr Val Glu Thr Ile Asn
                245                 250                 255
Gly Gly Ile Asn Asn Gln Glu Asn Asp Pro Asp Gly Glu Ala Asp Leu
            260                 265                 270
Asp Val Gln Asn Ile Val Gly Ile Ser His Pro Leu Pro Val Thr Glu
        275                 280                 285
Tyr Ile Thr Gly Gly Ser Pro Pro Phe Ile Pro Asp Val Glu Thr Thr
    290                 295                 300
Thr Asp Glu Asn Glu Pro Tyr Leu Gln Tyr Tyr Glu Tyr Leu Leu Ala
305                 310                 315                 320
Lys Thr Asn Asp Glu Leu Pro Leu Val Ile Ser Asn Ser Tyr Gly Asp
                325                 330                 335
Asp Glu Asp Thr Val Pro Ile Ala Tyr Ala Thr Arg Val Cys Asn Leu
            340                 345                 350
Ile Gly Leu Met Gly Thr Arg Gly Ile Ser Ile Leu Glu Ser Ser Gly
        355                 360                 365
Asp Ser Gly Val Gly Gly Ala Cys Met Ser Asn Asp Gly Thr Asp Lys
    370                 375                 380
Thr Glu Phe Thr Pro Met Phe Pro Gly Thr Cys Pro Tyr Ile Thr Ala
385                 390                 395                 400
Val Gly Gly Thr Gln Asp Val Pro Glu Val Ala Trp Val Asp Ser Ser
                405                 410                 415
Gly Gly Phe Ser Asn Tyr Phe Ser Gln Pro Ser Tyr Gln Ser Asp Gln
            420                 425                 430
Val Glu Thr Tyr Leu Asp Lys Tyr Ile Ser Ala Ser Thr Lys Lys Tyr
        435                 440                 445
Tyr Glu Gln Tyr Thr Asn Phe Ser Gly Arg Ala Phe Pro Asp Val Ser
    450                 455                 460
Ala Phe Ala Gly Ser Pro Tyr Tyr Glu Thr Tyr Ile Asp Gly Gln Leu
465                 470                 475                 480
Gly Leu Val Ala Gly Thr Ser Gly Ala Ser Pro Val Phe Ala Gly Ile
                485                 490                 495
Val Ala Leu Leu Asn Asp Ala Arg Leu Arg Ala Asn Lys Thr Ser Leu
            500                 505                 510
Gly Phe Leu Asn Pro Trp Leu Tyr Ser Ser Gly Tyr Lys Ser Leu Asn
        515                 520                 525
Asp Ile Thr Ser Gly Glu Ala Val Gly Cys Gln Gly Asp Val Glu Gly
    530                 535                 540
Ala Gly Val Ile Pro Trp Ala Ser Trp Asn Ala Thr Thr Gly Trp Asp
545                 550                 555                 560
Pro Ala Thr Gly Leu Gly Thr Pro Asn Phe Ala Lys Leu Lys Glu Ala
                565                 570                 575
Val Leu Ala Leu
            580
<210>127
<211>631
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>127
Met His Gly Leu Arg Leu Val Cys Ser Ile Gly Thr Leu Pro Leu Val
1               5                   10                  15
Ile Leu Ala Tyr Pro Ala Ala Ser Leu His Thr Thr Ser Ala Ala Val
            20                  25                  30
Asp Leu Asp Ser Leu Arg Leu Thr Ser Asn Ser Glu Tyr Val Asn Ser
        35                  40                  45
Val His Val Asp Thr Asn Arg Ser Val Ala Val Ser Ala Glu Glu His
    50                  55                  60
Tyr Thr Asp Thr Ala Ala Arg Leu Val Gln Asn Ile Val Pro Gly Ala
65                  70                  75                  80
Ser Phe Arg Leu Ile Asp Asp His Phe Val Gly Asp Asn Gly Val Ala
            85                  90                  95
His Val Tyr Phe Arg Gln Thr Leu His Gly Ile Asp Ile Asp Asn Ala
            100                 105                 110
Asp Phe Asn Val Asn Ile Gly Lys Asp Gly Leu Val Leu Ser Phe Gly
        115                 120                 125
His Ser Phe Phe Thr Gly Ala Leu Pro Ser Ser His Leu Asp Asn Thr
    130                 135                 140
Asn Val Leu Ser Pro Glu Ala Ala Leu Arg Gly Ala Arg Asp Ala Ile
145                 150                 155                 160
Gln Leu Pro Leu Thr Ile Asp Asn Val Ser Thr Glu Ala Ala Glu Gly
                165                 170                 175
Arg Asn Glu Tyr Ile Phe Arg Glu Ala Val Gly Ala Val Ser Asp Pro
            180                 185                 190
Lys Ala Lys Leu Val Tyr Leu Val Lys Pro Glu Gly Thr Leu Ala Leu
        195                 200                 205
Thr Trp Arg Ile Glu Thr Asp Met Tyr Glu His Trp Leu Leu Thr Tyr
    210                 215                 220
Ile Asp Ala Glu Thr Thr Thr Val His Gly Val Val Asp Tyr Val Ala
225                 230                 235                 240
Asp Ala Thr Tyr Gln Val Tyr Pro Trp Gly Thr Asn Asp Pro Ala Glu
                245                 250                 255
Gly His Arg Thr Ile Val Thr Asp Pro Trp Asp Leu Ser Ala Ser Ala
            260                 265                 270
Tyr Thr Trp Ile Ser Asp Gly Arg Asp Asn Tyr Thr Thr Thr Arg Gly
        275                 280                 285
Asn Asn Ala Ile Ala His Trp Asn Pro Thr Gly Gly Gly Ser Tyr Leu
    290                 295                 300
Tyr Asn Leu Arg Pro Ser Asp Pro Asn Leu Asn Phe Gln Trp Pro Tyr
305                 310                 315                 320
Ser Pro Asn Met Ser Pro Pro Arg Ser Tyr Ile Asn Ala Ser Ile Val
                325                 330                 335
Gln Leu Phe Tyr Thr Ala Asn Ala Tyr His Asp Leu Leu Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Gly Phe Thr Glu Ser Ala Gly Asn Phe Gln Trp Asn Asn Ser Ala His
        355                 360                 365
Gly Gly Arg Asp Lys Asp Tyr Val Ile Leu Asn Ala Gln Asp Gly Ser
    370                 375                 380
Gly Phe Ser Asn Ala Asn Phe Ala Thr Pro Pro Asp Gly Ile Pro Gly
385                 390                 395                 400
Arg Met Arg Met Tyr Ile Trp Ile Glu Ser Thr Pro Ser Arg Asp Gly
                405                 410                 415
Ser Phe Asp Ala Gly Ile Val Ile His Glu Tyr Thr His Gly Val Ser
            420                 425                 430
Asn Arg Leu Thr Gly Gly Ser His Asn Ala Gly Cys Leu Ser Ala Leu
        435                 440                 445
Glu Ser Gly Gly Met Gly Glu Gly Trp Gly Asp Phe Met Ala Thr Ala
    450                 455                 460
Ile Arg Ile Lys Pro Asn Asp Thr Arg Thr Thr Ser Tyr Thr Met Gly
465                 470                 475                 480
Ala Trp Ala Asp Asn Asp Lys Cys Gly Val Arg Asp Tyr Pro Tyr Ser
                485                 490                 495
Thr Ser Phe Thr Glu Asn Pro Leu Asn Tyr Thr Ser Val Asn Thr Met
            500                 505                 510
Asn Gly Val His Ala Ile Gly Thr Val Trp Ala Thr Met Leu Tyr Glu
        515                 520                 525
Val Leu Trp Asn Leu Ile Asp Lys Tyr Gly Lys Asn Asp Gly Ser Arg
530                 535                 540
Pro Val Phe Arg Asn Gly Val Pro Thr Asp Gly Lys Tyr Leu Met Met
545                 550                 555                 560
Lys Leu Val Val Asp Gly Met Ala Leu Gln Pro Cys Asn Pro Asn Phe
                565                 570                 575
Val Gln Ala Arg Asp Ala Ile Leu Asp Ala Asp Ile Val Leu Thr Gly
        580                 585                 590
Gly Lys Asn Arg Cys Glu Ile Trp Arg Gly Phe Ala Lys Arg Gly Leu
        595                 600                 605
Gly Gln Gly Ala Ala His Ser Ser Leu Asn Trp Met Arg Arg Gly Ser
    610                 615                 620
Thr Leu Leu Pro Thr Gly Cys
625                 630
<210>128
<211>394
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>128
Met Val Val Phe Ser Lys Thr Ala Ala Leu Val Leu Gly Leu Ser Ser
1               5                   10                  15
Ala Val Ser Ala Ala Pro Ala Pro Thr Arg Lys Gly Phe Thr Ile Asn
            20                  25                  30
Gln Ile Ala Arg Pro Ala Asn Lys Thr Arg Thr Ile Asn Leu Pro Gly
        35                  40                  45
Met Tyr Ala Arg Ser Leu Ala Lys Phe Gly Gly Thr Val Pro Gln Ser
    50                  55                  60
Val Lys Glu Ala Ala Ser Lys Gly Ser Ala Val Thr Thr Pro Gln Asn
65                  70                  75                  80
Asn Asp Glu Glu Tyr Leu Thr Pro Val Thr Val Gly Lys Ser Thr Leu
                85                  90                  95
His Leu Asp Phe Asp Thr Gly Ser Ala Asp Leu Trp Val Phe Ser Asp
            100                 105                 110
Glu Leu Pro Ser Ser Glu Gln Thr Gly His Asp Leu Tyr Thr Pro Ser
        115                 120                 125
Ser Ser Ala Thr Lys Leu Ser Gly Tyr Thr Trp Asp Ile Ser Tyr Gly
    130                 135                 140
Asp Gly Ser Ser Ala Ser Gly Asp Val Tyr Arg Asp Thr Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Gly Gly Val Thr Thr Asn Lys Gln Ala Val Glu Ala Ala Ser Lys Ile
                165                 170                 175
Ser Ser Glu Phe Val Gln Asn Thr Ala Asn Asp Gly Leu Leu Gly Leu
            180                 185                 190
Ala Phe Ser Ser Ile Asn Thr Val Gln Pro Lys Ala Gln Thr Thr Phe
        195                 200                 205
Phe Asp Thr Val Lys Ser Gln Leu Asp Ser Pro Leu Phe Ala Val Gln
    210                 215                 220
Leu Lys His Asp Ala Pro Gly Val Tyr Asp Phe Gly Tyr Ile Asp Asp
225                 230                 235                 240
Ser Lys Tyr Thr Gly Ser Ile Thr Tyr Thr Asp Ala Asp Ser Ser Gln
                245                 250                 255
Gly Tyr Trp Gly Phe Ser Thr Asp Gly Tyr Ser Ile Gly Asp Gly Ser
            260                 265                 270
Ser Ser Ser Ser Gly Phe Ser Ala Ile Ala Asp Thr Gly Thr Thr Leu
        275                 280                 285
Ile Leu Leu Asp Asp Glu Ile Val Ser Ala Tyr Tyr Glu Gln Val Ser
    290                 295                 300
Gly Ala Gln Glu Ser Glu Glu Ala Gly Gly Tyr Val Phe Ser Cys Ser
305                 310                 315                 320
Thr Asn Pro Pro Asp Phe Thr Val Val Ile Gly Asp Tyr Lys Ala Val
                325                 330                 335
Val Pro Gly Lys Tyr Ile Asn Tyr Ala Pro Ile Ser Thr Gly Ser Ser
            340                 345                 350
Thr Cys Phe Gly Gly Ile Gln Ser Asn Ser Gly Leu Gly Leu Ser Ile
        355                 360                 365
Leu Gly Asp Val Phe Leu Lys Ser Gln Tyr Val Val Phe Asn Ser Glu
    370                 375                 380
Gly Pro Lys Leu Gly Phe Ala Ala Gln Ala
385                 390
<210>129
<211>398
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>129
Met Lys Ser Ala Ser Leu Leu Thr Ala Ser Val Leu Leu Gly Cys Ala
1               5                   10                  15
Ser Ala Glu Val His Lys Leu Lys Leu Asn Lys Val Pro Leu Glu Glu
            20                  25                  30
Gln Leu Tyr Thr His Asn Ile Asp Ala His Val Arg Ala Leu Gly Gln
        35                  40                  45
Lys Tyr Met Gly Ile Arg Pro Ser Ile His Lys Glu Leu Val Glu Glu
    50                  55                  60
Asn Pro Ile Asn Asp Met Ser Arg His Asp Val Leu Val Asp Asn Phe
65                  70                  75                  80
Leu Asn Ala Gln Tyr Phe Ser Glu Ile Glu Leu Gly Thr Pro Pro Gln
                85                  90                  95
Lys Phe Lys Val Val Leu Asp Thr Gly Ser Ser Asn Leu Trp Val Pro
            100                 105                 110
Ser Ser Glu Cys Ser Ser Ile Ala Cys Tyr Leu His Asn Lys Tyr Asp
        115                 120                 125
Ser Ser Ala Ser Ser Thr Tyr His Lys Asn Gly Ser Glu Phe Ala Ile
        130                 135                 140
Lys Tyr Gly Ser Gly Ser Leu Ser Gly Phe Ile Ser Gln Asp Thr Leu
145                 150                 155                 160
Lys Ile Gly Asp Leu Lys Val Lys Gly Gln Asp Phe Ala Glu Ala Thr
                165                 170                 175
Asn Glu Pro Gly Leu Ala Phe Ala Phe Gly Arg Phe Asp Gly Ile Leu
        180                 185                 190
Gly Leu Gly Tyr Asp Thr Ile Ser Val Asn Lys Ile Val Pro Pro Phe
        195                 200                 205
Tyr Asn Met Leu Asp Gln Gly Leu Leu Asp Glu Pro Val Phe Ala Phe
    210                 215                 220
Tyr Leu Gly Asp Thr Asn Lys Glu Gly Asp Glu Ser Val Ala Thr Phe
225                 230                 235                 240
Gly Gly Val Asp Lys Asp His Tyr Thr Gly Glu Leu Ile Lys Ile Pro
                245                 250                 255
Leu Arg Arg Lys Ala Tyr Trp Glu Val Glu Leu Asp Ala Ile Ala Leu
            260                 265                 270
Gly Asp Asp Val Ala Glu Met Glu Asn Thr Gly Val Ile Leu Asp Thr
        275                 280                 285
Gly Thr Ser Leu Ile Ala Leu Pro Ala Asp Leu Ala Glu Met Ile Asn
    290                 295                 300
Ala Gln Ile Gly Ala Lys Lys Gly Trp Thr Gly Gln Tyr Thr Val Asp
305                 310                 315                 320
Cys Asp Lys Arg Ser Ser Leu Pro Asp Val Thr Phe Thr Leu Ala Gly
            325                 330                 335
His Asn Phe Thr Ile Ser Ser Tyr Asp Tyr Thr Leu Glu Val Gln Gly
            340                 345                 350
Ser Cys Val Ser Ala Phe Met Gly Met Asp Phe Pro Glu Pro Val Gly
        355                 360                 365
Pro Leu Ala Ile Leu Gly Asp Ala Phe Leu Arg Lys Trp Tyr Ser Val
    370                 375                 380
Tyr Asp Leu Gly Asn Ser Ala Val Gly Leu Ala Lys Ala Lys
385                 390                 395
<210>130
<211>393
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>130
Met Arg Lys Tyr Arg Phe His Pro Thr Lys Pro Gly Pro Tyr Thr Leu
1               5                   10              15
Ser Ser Ser Ile Gln Gln Thr Gly Arg Pro Tyr Thr Glu Lys Pro Ile
            20                  25                  30
Gly Gly Arg Ala His Ile Arg Gln Leu Val Arg Lys Lys Ser Thr Thr
    35                  40                  45
Ser Asp Glu Val Gly Glu Val Pro Ala Glu Asp Val Gln Asn Asp Ser
    50                  55                  60
Met Tyr Leu Ala Thr Val Gly Ile Gly Thr Pro Ala Gln Asn Leu Lys
65                  70                  75                  80
Leu Asp Phe Asp Thr Gly Ser Ala Asp Leu Trp Val Trp Ser Asn Lys
                85                  90                  95
Leu Pro Ser Thr Leu Leu Ser Glu Asn Lys Thr His Ala Ile Phe Asp
            100                 105                 110
Ser Ser Lys Ser Ser Thr Phe Lys Thr Leu Glu Gly Glu Ser Trp Gln
    115                 120                 125
Ile Ser Tyr Gly Asp Gly Ser Ser Ala Ser Gly Ser Val Gly Thr Asp
    130                 135                 140
Asp Val Asn Ile Gly Gly Val Val Val Lys Asn Gln Ala Val Glu Leu
145                 150                 155                 160
Ala Glu Lys Met Ser Ser Thr Phe Ala Gln Gly Glu Gly Asp Gly Leu
                165                 170                 175
Leu Gly Leu Ala Phe Ser Asn Ile Asn Thr Val Gln Pro Lys Ser Val
            180                 185                 190
Lys Thr Pro Val Glu Asn Met Ile Leu Gln Asp Asp Ile Pro Lys Ser
        195                 200                 205
Ala Glu Leu Phe Thr Ala Lys Leu Asp Thr Trp Arg Asp Thr Asp Asp
    210                 215                 220
Glu Ser Phe Tyr Thr Phe Gly Phe Ile Asp Gln Asp Leu Val Lys Thr
225                 230                 235                 240
Ala Gly Glu Glu Val Tyr Tyr Thr Pro Val Asp Asn Ser Gln Gly Phe
                245                 250                 255
Trp Leu Phe Asn Ser Thr Ser Ala Thr Val Asn Gly Lys Thr Ile Asn
            260                 265                 270
Arg Ser Gly Asn Thr Ala Ile Ala Asp Thr Gly Thr Thr Leu Ala Leu
        275                 280                 285
Val Asp Asp Asp Thr Cys Glu Ala Ile Tyr Ser Ala Ile Asp Gly Ala
    290                 295                 300
Tyr Tyr Asp Gln Glu Val Gln Gly Trp Ile Tyr Pro Thr Asp Thr Ala
305                 310                 315                 320
Gln Asp Lys Leu Pro Thr Val Ser Phe Ala Val Gly Glu Lys Gln Phe
                325                 330                 335
Val Val Gln Lys Glu Asp Leu Ala Phe Ser Glu Ala Lys Thr Gly Tyr
            340                 345                 350
Val Tyr Gly Gly Ile Gln Ser Arg Gly Asp Met Thr Met Asp Ile Leu
        355                 360                 365
Gly Asp Thr Phe Leu Lys Ser Ile Tyr Ala Val Ser Ala Leu Leu Leu
    370                 375                 380
Ala Leu Arg Gly Asp Ile Glu Ala His
385                 390
<210>131
<211>282
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>131
Met Lys Phe Ser Thr Ile Leu Thr Gly Ser Leu Phe Ala Thr Ala Ala
1               5                   10                  15
Leu Ala Ala Pro Leu Thr Glu Lys Arg Arg Ala Arg Lys Glu Ala Arg
            20                  25                  30
Ala Ala Gly Lys Arg His Ser Asn Pro Pro Tyr Ile Pro Gly Ser Asp
        35                  40                  45
Lys Glu Ile Leu Lys Leu Asn Gly Thr Ser Asn Glu Asp Tyr Ser Ser
    50                  55                  60
Asn Trp Ala Gly Ala Val Leu Ile Gly Asp Gly Tyr Thr Lys Val Thr
65                  70                  75                  80
Gly Glu Phe Thr Val Pro Ser Val Ser Ala Gly Ser Ser Ser Ser Ser
                85                  90                  95
Gly Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Tyr Tyr Lys Asn Lys Arg Gln Ser Glu
            100                 105                 110
Glu Tyr Cys Ala Ser Ala Trp Val Gly Ile Asp Gly Asp Thr Cys Glu
        115                 120                 125
Thr Ala Ile Leu Gln Thr Gly Val Asp Phe Cys Tyr Glu Asp Gly Gln
    130                 135                 140
Thr Ser Tyr Asp Ala Trp Tyr Glu Trp Tyr Pro Asp Tyr Ala Tyr Asp
145                 150                 155                 160
Phe Asn Asp Ile Thr Ile Ser Glu Gly Asp Thr Ile Lys Val Thr Val
                165                 170                 175
Glu Ala Thr Ser Lys Ser Ser Gly Ser Ala Thr Val Glu Asn Leu Thr
            180                 185                 190
Thr Gly Gln Ser Val Thr His Thr Phe Ser Gly Asn Val Glu Gly Asp
        195                 200                 205
Leu Cys Glu Thr Asn Ala Glu Trp Ile Val Glu Asp Phe Glu Ser Gly
    210                 215                 220
Asp Ser Leu Val Ala Phe Ala Asp Phe Gly Ser Val Thr Phe Thr Asn
225                 230                 235                 240
Ala Glu Ala Thr Ser Asp Gly Ser Thr Val Gly Pro Ser Asp Ala Thr
                245                 250                 255
Val Met Asp Ile Glu Gln Asp Gly Thr Val Leu Thr Glu Thr Ser Val
        260                 265                 270
Ser Gly Asp Ser Val Thr Val Thr Tyr Val
        275                 280
<210>132
<211>273
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>132
Met Gly Asp Tyr Gly Pro Gly Val Ser Ser Leu Thr Ala Gln Leu Pro
1               5                   10                  15
Gly Asn Pro Pro Val Ser Glu Thr Asp Gln Asp Glu Ile Ser Val Leu
            20                  25                  30
Val Thr Gly Phe Gly Pro Phe Lys Ser Asn Leu Val Asn Ala Ser Tyr
        35                  40                  45
Leu Ile Ala Ser Ser Leu Pro Pro Ser Phe Thr Phe Ser Pro Ala Ser
    50                  55                  60
Ser Asp Gly Ser Asp Ala Val Pro Arg Arg Val Ser Ile Asn Val His
65                  70                  75                  80
Pro Ser Pro Ile Pro Val Ala Tyr Ser Ser Val Arg Thr Thr Leu Pro
                85                  90                  95
Val Ile Leu Asp Asp Tyr Ala Lys Thr His Gly Gly Arg Arg Pro Asp
            100                 105                 110
Ile Val Ile His Ile Gly Ile Ala Ala Met Arg Asn Tyr Tyr Ser Val
        115                 120                 125
Glu Thr Gln Ala His Arg Asp Gly Tyr Leu Met Ser Asp Ile Lys Gly
    130                 135                 140
Arg Ser Gly Tyr Glu Asp Gly Glu Lys Leu Trp Arg Glu Leu Asp Leu
145                 150                 155                 160
Pro Leu Val Leu Arg Ala Gly Pro Ser Glu Gly His Ala Ser Glu Lys
                165                 170                 175
Lys His Leu Ser Pro Arg Pro Pro Asp Glu Asp Phe Leu Ala Ala Trp
            180                 185                 190
Lys Thr Phe Cys Pro Pro Glu Thr Asp Ala Arg Ile Ser Thr Asp Ala
        195                 200                 205
Gly Arg Tyr Leu Cys Glu Phe Ile Leu Tyr Thr Ser Leu Ala Leu Ala
    210                 215                 220
Tyr Gln Ala Gly Glu Asp Arg Asn Val Thr Phe Phe His Val Pro Ala
225                 230                 235                 240
Ser Cys Leu Asp Glu Asp Ile Glu Thr Gly Lys Glu Val Ala Val Ala
                245                 250                 255
Leu Ile Lys Ala Leu Val Thr Ser Trp Ser Glu Gln Gln His Ser Val
            260                 265                 270
Pro
<210>133
<211>542
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>133
Met Gly Ser Arg Gln Gly Lys Ala Pro Phe Gly Trp Gly Thr Gln Ser
1               5                   10                  15
Leu Ala His Phe Gly Ile Asn Pro Asp Leu Gly Leu His Asn Gln Gln
            20                  25                  30
Asn Leu Asn Ser Leu Ile Ser His Ser Ala Met Ala Thr Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Pro Ile Asp His Asn Asn Ala Ser Ala Gly
    50                  55                  60
Thr Tyr Gln Asn Arg Phe Trp Val Ser Asp Glu Phe Tyr Gln Pro Gly
65                  70                  75                  80
Asn Pro Ile Phe Val Tyr Asp Thr Gly Glu Ser Asp Gly Gly Ser Ile
                85                  90                  95
Ala Gln Ser Tyr Leu Thr Ser Thr Leu Ser Phe Phe Arg Glu Phe Leu
            100                 105                 110
Ile Glu Phe Asn Ala Met Gly Ile Ala Trp Glu His Arg Tyr Tyr Gly
        115                 120                 125
Asn Ser Thr Pro Ala Pro Val Ser Tyr Glu Thr Pro Pro Glu Ala Trp
    130                 135                 140
Gln Tyr Leu Thr Thr Lys Gln Ala Leu Ala Asp Leu Pro Tyr Phe Ala
145                 150                 155                 160
Ser Asn Phe Ser Arg Glu Lys Tyr Pro Asp Met Asp Leu Thr Pro Gln
                165                 170                 175
Gly Thr Pro Trp Ile Met Val Gly Gly Ser Tyr Ala Gly Ile Arg Ala
            180                 185                 190
Ala Leu Thr Arg Lys Glu Tyr Pro Glu Thr Ile Phe Ala Ala Phe Ser
        195                 200                 205
Ser Ser Ser Pro Val Glu Ala Gln Val Asn Met Ser Ala Tyr Tyr Asp
    210                 215                 220
Gln Val Tyr Arg Gly Met Val Ala Ser Gly Trp Thr Asn Cys Ser Ala
225                 230                 235                 240
Asp Ile His Ala Ala Leu Glu Tyr Ile Asp Asp Gln Leu Ser Asp Glu
                245                 250                 255
Asp Thr Ala Thr Ser Val Lys Gln Leu Phe Phe Gly Ser Gly Ala Glu
            260                 265                 270
Thr Asn Ser Asn Gly Asp Phe Thr Ala Ala Leu Thr Ala Ile Tyr Gly
        275                 280                 285
Tyr Phe Gln Ser Tyr Gly Met Ala Gly Gly Ile Gly Gly Leu Gly Ala
    290                 295                 300
Phe Cys Glu Tyr Leu Glu Ile Asp Pro Lys Thr Asn Gly Thr Thr Gly
305                 310                 315                 320
Pro Asp Gly Leu Ala Pro Thr Tyr Gly Gly Gln Tyr Val Ala Glu Arg
                325                 330                 335
Trp Ala Ala Trp Pro Thr Phe Leu Glu Leu Val Asn Leu Asn Met Gly
            340                 345                 350
Thr Asn Cys Gly Pro Gln Asp Ala Ser Gln Pro Ile Asp Cys Asp Phe
    355                 360                 365
Ser Lys Pro Tyr Gly Asp Pro Ser Ala Ile Thr Trp Thr Trp Gln Tyr
    370                 375                 380
Cys Ser Glu Trp Gly Phe Phe Gln Ala Asn Asn Asp Gly Pro His Ser
385                 390                 395                 400
Leu Ala Ser Arg Tyr Gln Ser Val Glu Tyr Gln Gln Glu Val Cys Asn
                405                 410                 415
Arg Gln Phe Pro Asp Ala Val Asp Lys Gly Leu Leu Pro Pro Ser Pro
            420                 425                 430
Arg Ala Asp Asp Val Asn Gln Glu Phe Gly Gly Trp Thr Ile Arg Pro
        435                 440                 445
Ser Asn Val Tyr Phe Ser Gly Gly Glu Phe Asp Pro Trp Arg Ser Leu
    450                 455                 460
Ser Ile Leu Ser Thr Glu Asp Phe Ala Pro Gln Gly Val Glu Phe Thr
465                 470                 475                 480
Ser Ala Ile Pro Ala Cys Gly Val Gln Thr Asn Glu Asp Thr Val Phe
                485                 490                 495
Gly Tyr Val Met Gln Asn Ser Glu His Cys Phe Asp Phe Gln Ala Thr
            500                 505                 510
Pro Thr Val Gly Lys Leu Ser Arg Gly Ile Phe Thr Ser Ala Leu Leu
        515                 520                 525
Gln Trp Leu Glu Cys Phe Gly Gln Asn Ser Ser Gln Ser Arg
    530                 535                 540
<210>134
<211>391
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>134
Met Lys Leu Ser Ile Ala Leu Ala Leu Gly Ala Thr Ala Ser Thr Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Ala Ala Val Val Pro Gln Gln Glu Pro Leu Ile Thr Pro Gln
            20                  25                  30
Asp Pro Pro Thr His His His Gln Glu Lys Phe Leu Ile Glu Leu Ala
        35                  40                  45
Pro Tyr Gln Thr Arg Trp Val Thr Glu Glu Glu Lys Trp Asp Leu Lys
    50                  55                  60
Leu Asp Gly Val Asn Phe Ile Asp Ile Thr Glu Glu Arg Asn Thr Gly
65                  70                  75                  80
Phe Tyr Pro Thr Leu His Ala Gly Ser Tyr Val His Tyr Pro Pro Thr
                85                  90                  95
Met Lys His Ala Glu Lys Val Val Pro Leu Leu Arg Gly Leu Ser Lys
        100                 105                 110
Asp Asn Met Glu Gln Asn Leu Asn Lys Phe Thr Ser Phe His Thr Arg
        115                 120                 125
Tyr Tyr Arg Ser Ser Thr Gly Ile Glu Ser Ala Lys Trp Leu Tyr Ser
    130                 135                 140
Arg Val Ser Asp Val Ile Glu Gln Ser Gly Ala Ala Glu Tyr Gly Ala
145                 150                 155                 160
Thr Val Glu Gln Phe Ala His Ser Trp Gly Gln Phe Ser Ile Ile Ala
                165                 170                 175
Arg Ile Pro Gly Gln Thr Asn Lys Thr Val Val Leu Gly Ala His Gln
            180                 185                 190
Asp Ser Ile Asn Leu Phe Leu Pro Ser Ile Leu Ala Ala Pro Gly Ala
        195                 200                 205
Asp Asp Asp Gly Ser Gly Thr Val Thr Ile Leu Glu Ala Leu Arg Gly
    210                 215                 220
Leu Leu Gln Ser Asp Ala Ile Val Arg Gly Asn Ala Ser Asn Thr Ile
225                 230                 235                 240
Glu Phe His Trp Tyr Ser Ala Glu Glu Gly Gly Met Leu Gly Ser Gln
                245                 250                 255
Ala Ile Phe Ser Gln Tyr Lys Arg Asp Lys Arg Asp Ile Lys Ala Met
            260                 265                 270
Leu Gln Gln Asp Met Thr Gly Tyr Thr Gln Gly Ala Leu Asp Ala Gly
        275                 280                 285
Arg Gln Glu Ala Ile Gly Ile Met Val Asp Tyr Val Asp Glu Gly Leu
    290                 295                 300
Thr Gln Phe Leu Lys Asp Val Thr Thr Glu Tyr Cys Gly Ile Gly Tyr
305                 310                 315                 320
Ile Glu Thr Arg Cys Gly Tyr Ala Cys Ser Asp His Thr Ser Ala Ser
                325                 330                 335
Lys Tyr Gly Tyr Pro Ala Ala Met Ala Thr Glu Ser Glu Met Glu Asn
            340                 345                 350
Ser Asn Lys Arg Ile His Thr Thr Asp Asp Ser Ile Arg Tyr Leu Ser
        355                 360                 365
Phe Asp His Met Leu Glu His Ala Arg Leu Thr Leu Gly Phe Ala Tyr
    370                 375                 380
Glu Leu Ala Phe Ala Gln Phe
385                 390
<210>135
<211>442
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>135
Met Arg Thr Thr Thr Ser Phe Ala Arg Leu Ala Leu Ala Val Ala Ser
1               5                   10                  15
Val Gly Ile Val Phe Ala Ser Pro Thr Lys Asn Asn Asp Gly Lys Leu
            20                  25                  30
Val Tyr Gly Ser Pro Glu Ser Val Gly Met Ile Ser Ala Pro Leu His
        35                  40                  45
Gln Met Val Gln Asn Val Ser Ala Tyr Thr His Ala Ala Asn Tyr Ser
    50                  55                   60
Lys Phe Ser Tyr Asp Lys Val His Pro Ile Glu Pro Gly Ser Val Thr
65                  70                  75                  80
Leu Val Ala Leu Asp Gly Val Ile Val Ser Glu Phe Ala Leu Gly Lys
            85                  90                  95
Arg Asn Leu Tyr Ala Asp Val Asn Gly Thr Asn Leu Pro Arg Tyr Leu
            100                 105                 110
Gln Glu Asp Thr Thr Leu Asp Thr Val Tyr Asp Met Ala Ser Leu Thr
        115                 120                 125
Lys Leu Phe Thr Thr Val Ala Ala Leu Arg Glu Leu Asp Ala Gly Arg
    130                 135                 140
Ile Ala Leu Asn Val Thr Val Ala Thr Tyr Ile Pro Asp Phe Ala Thr
145                 150                 155                 160
Asn Gly Lys Glu Asn Ile Thr Ile Leu Glu Leu Phe Thr His Thr Ser
                165                 170                 175
Gly Phe Ala Ser Asp Pro Ser Pro Pro Leu Phe Ser Ala Tyr Tyr Thr
            180                 185                 190
Thr Tyr Asp Glu Arg Ile Lys Ala Ile Leu Thr Gln Lys Ile Ile Asn
        195                 200                 205
Thr Pro Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr Leu Asp Leu Asn Phe Met Ser Leu
    210                 215                 220
Gly Leu Val Ile Glu Thr Val Thr Gly Arg Ala Leu Asp Asp Leu Ile
225                 230                 235                 240
Tyr Asp Phe Thr Arg Pro Leu Glu Met Thr Ser Thr Phe Phe Asn Arg
                245                 250                 255
Gly Asn Ile Glu Gly Ser Thr Pro Gln Ser Pro Asn Tyr Asp Arg Thr
            260                 265                 270
Ala Val Gln Glu Phe Gln Ile Ala Ala Leu Gly Pro Ser Glu Pro Gln
        275                 280                 285
Arg Pro Gln Pro Val Arg Gly Thr Val His Asp Glu Asn Ala Trp Ser
    290                 295                 300
Leu Asp Gly Val Ser Gly His Ala Gly Leu Phe Ser Thr Val Arg Asp
305                 310                 315                 320
Thr Ala Thr Phe Cys Gln Met Ile Leu Asn Asn Gly Thr Tyr Ala Gly
                325                 330                 335
Gln Arg Ile Leu Ser Arg Thr Ala Val Asp Met Ile Phe Thr Ash Phe
            340                 345                 350
Asn Ala Arg Phe Pro Gly Asp Ala Arg Ser Leu Gly Phe Glu Leu Asp
        355                 360                 365
Gln Tyr Ser Thr Ala Gly Pro Met Ala Ser Leu Gln Thr Ala Ser His
    370                 375                 380
Thr Gly Phe Thr Gly Thr Thr Leu Val Met Asp Arg Thr Tyr Asn Ala
385                 390                 395                 400
Phe Trp Leu His Phe Ser Asn Arg Val His Pro Ser Arg Ala Trp Ser
                405                 410                 415
Ser Asn Thr Ile Val Arg Glu Ala Ile Gly Tyr Trp Val Gly Lys Ser
            420                 425                 430
Leu Gly Leu Asp Val Ala Phe Ala Leu Leu
        435                 440
<210>136
<211>612
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>136
Met Ala Ser Trp Leu Leu Ser Thr Leu Leu Phe Leu Ser Pro Ser Leu
1               5                   10                  15
Val Ser Ala Lys Ser Ala Ala Asp Tyr Tyr Val His Ser Leu Pro Gly
            20                  25                  30
Ala Pro Glu Gly Pro Leu Leu Lys Met His Ala Gly His Ile Glu Val
        35                  40                  45
Asp Pro Gln Asn Asn Gly Asn Leu Phe Phe Trp His Tyr Gln Asn Arg
    50                  55                  60
His Ile Ala Asn Arg Gln Arg Thr Val Ile Trp Leu Asn Gly Gly Pro
65                  70                  75                  80
Gly Cys Ser Ser Met Asp Gly Ala Leu Met Glu Val Gly Pro Tyr Arg
                85                  90                  95
Leu Lys Asp Asn Glu Thr Leu Thr Tyr Asn Glu Gly Ser Trp Asp Glu
            100                 105                 110
Phe Ala Asn Leu Leu Phe Val Asp Gln Pro Val Gly Thr Gly Phe Ser
        115                 120                 125
Tyr Val Asn Thr Asp Ser Tyr Leu His Glu Leu Asp Glu Met Ser Ala
    130                 135                 140
Gln Phe Ile Val Phe Leu Glu Glu Trp Phe Arg Leu Phe Pro Glu Tyr
145                 150                 155                 160
Glu Arg Asp Asp Ile Tyr Ile Ala Gly Glu Ser Tyr Ala Gly Gln His
                165                 170                 175
Ile Pro Tyr Ile Ala Lys Ala Ile Gln Glu Arg Asn Lys Asn Val Gln
            180                 185                 190
Gly Lys Thr Ile Ala Ser Trp Asn Leu Lys Gly Leu Leu Ile Gly Asn
        195                 200                 205
Gly Trp Ile Ser Pro Asn Glu Gln Tyr Met Ser Tyr Leu Pro Tyr Ala
    210                 215                 220
Tyr Glu Glu Gly Leu Ile Lys Glu Gly Ser Arg Thr Ala Lys Glu Leu
225                 230                 235                 240
Glu Val Leu Gln Ser Val Cys Lys Ser Arg Leu Glu Thr Gly Lys Asn
                245                 250                 255
Lys Val His Leu Asn Asp Cys Glu Lys Val Met Asn Ala Leu Leu Asp
            260                 265                 270
Lys Thr Val Glu Asp Asn Lys Cys Leu Asn Met Tyr Asp Ile Arg Leu
        275                 280                 285
Arg Asp Thr Thr Asp Ala Cys Gly Met Asn Trp Pro Thr Asp Leu Glu
    290                 295                 300
Asp Val Lys Pro Tyr Leu Gln Arg Glu Asp Val Val Lys Ala Leu Asn
305                 310                 315                 320
Ile Asn Pro Glu Lys Lys Ser Gly Trp Val Glu Cys Ser Gly Ala Val
                325                 330                 335
Ser Ser Ala Phe Asn Pro Gln Lys Ser Pro Pro Ser Val Gln Leu Leu
            340                 345                 350
Pro Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Gln Ile Leu Leu Phe Ser Gly Asp
        355                 360                 365
Lys Asp Leu Ile Cys Asn His Val Gly Thr Glu Gln Leu Ile Asn Asn
    370                 375                 380
Met Lys Trp Asn Gly Gly Thr Gly Phe Glu Thr Ser Pro Gly Val Trp
385                 390                 395                 400
Ala Pro Arg His Asp Trp Ser Phe Glu Gly Glu Pro Ala Gly Ile Tyr
                405                 410                 415
Gln Tyr Ala Arg Asn Leu Thr Tyr Val Leu Ile Tyr Asn Ala Ser His
            420                 425                 430
Met Val Pro Tyr Asp Leu Pro Arg Gln Ser Arg Asp Met Leu Asp Arg
        435                 440                 445
Phe Met Asn Val Asp Ile Ala Ser Ile Gly Gly Ser Pro Ala Asp Ser
    450                 455                 460
Arg Ile Asp Gly Glu Lys Leu Pro Gln Thr Ser Val Gly Gly His Pro
465                 470                 475                 480
Asn Ser Thr Ala Ala Glu Glu Gln Glu Lys Glu Arg Ile Lys Glu Thr
                485                 490                 495
Glu Trp Lys Ala Tyr Ala Lys Ser Gly Glu Ala Val Leu Leu Val Val
            500                 505                 510
Ile Ile Gly Val Leu Val Trp Gly Phe Phe Ile Trp Arg Ser Arg Arg
        515                 520                 525
Arg His Gln Gly Tyr Arg Gly Val Trp His Lys Asp Met Ser Gly Ser
    530                 535                 540
Ser Val Leu Glu Arg Phe His Asn Lys Arg Thr Gly Gly Ala Asp Val
545                 550                 555                 560
Glu Ala Gly Asp Phe Asp Glu Ala Glu Leu Asp Asp Leu His Ser Pro
                565                 570                 575
Asp Leu Glu Arg Glu His Tyr Ala Val Gly Glu Asp Ser Asp Glu Asp
            580                 585                 590
Asp Ile Ser Arg Gln His Ser Gln Gln Ala Ser Arg Ala Gly Gly Ser
        595                 600                 605
His Asn Leu Ser
    610
<210>137
<211>531
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>137
Met Phe Leu Ile Ser Pro Ala Val Thr Val Ala Ala Ala Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Ile Asn Gly Ala Gly Ala Thr Gln Ser Glu Arg Ser Arg Ala Ala Ala
            20                  25                  30
His Phe Ser Lys Arg His Pro Thr Tyr Arg Ala Ala Thr Arg Ala Gln
        35                  40                  45
Ser Ser Asn Thr Ser Asp Tyr Arg Phe Phe Asn Asn Arg Thr Lys Pro
    50                  55                  60
His Leu Val Glu Ser Leu Pro Asp Val His Phe Asp Val Gly Glu Met
65                  70                  75                  80
Tyr Ser Gly Ser Ile Pro Ile Asp Asp Ser Asn Asn Gly Ser Arg Ser
                85                  90                  95
Leu Phe Tyr Ile Phe Gln Pro Lys Ile Gly Glu Pro Ser Asp Asp Leu
            100                 105                 110
Thr Ile Tyr Leu Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Glu Gln Gly Phe
        115                 120                 125
Phe Gln Glu Asn Gly Arg Phe Thr Trp Gln Pro Gly Thr Tyr Ala Pro
    130                 135                 140
Val Ile Asn Glu Tyr Ser Trp Val Asn Leu Thr Asn Met Leu Trp Val
145                 150                 155                 160
Asp Gln Pro Val Gly Thr Gly Phe Ser Val Gly Asn Val Thr Ala Thr
                165                 170                 175
Asn Glu Glu Glu Ile Ala Ala Asp Phe Leu Asp Phe Phe Glu Lys Phe
            180                 185                 190
Glu Asp Leu Tyr Gly Ile Lys Asn Phe Arg Ile Phe Met Thr Gly Glu
        195                 200                 205
Ser Tyr Ala Gly Arg Tyr Val Pro Tyr Ile Ser Ser Ala Met Leu Asp
    210                 215                 220
Lys Asn Asp Thr Thr Arg Phe Asn Leu Ser Gly Ala Leu Leu Tyr Asp
225                 230                 235                 240
Ala Cys Ile Gly Gln Trp Asp Tyr Ile Gln Ala Glu Leu Pro Ala Tyr
                245                 250                 255
Pro Phe Val Lys Gln His Ala Ser Leu Phe Asn Phe Asn Gln Ser Tyr
            260                 265                 270
Met Asn Glu Leu Glu Thr Thr Tyr Glu Glu Cys Gly Tyr Lys Ala Tyr
        275                 280                 285
Phe Asp Glu Tyr Phe Ala Phe Pro Pro Ser Gly Ile Gln Pro Pro Lys
    290                 295                 300
Tyr Met Asn Tyr Ser Glu Cys Asp Ile Tyr Asn Met Ile Tyr Tyr Glu
305                 310                 315                 320
Ala Tyr Asn Pro Asn Pro Cys Phe Asn Pro Tyr Arg Val Ile Asp Glu
                325                 330                 335
Cys Pro Leu Leu Trp Asp Val Leu Gly Trp Pro Thr Asp Leu Ala Tyr
            340                 345                 350
Glu Pro Ala Pro Thr Thr Tyr Phe Asn Arg Ile Asp Val Lys Lys Ala
        355                 360                 365
Leu His Ala Pro Met Asp Val Glu Trp Glu Leu Cys Ser Tyr Asp Leu
    370                 375                 380
Val Phe Ala Gly Gly Asp Ala Asp Pro Gly Pro Glu Gln Gln Gly Asp
385                 390                 395                 400
Asp Ser Pro Asn Pro Thr Glu Gly Val Leu Pro Arg Val Ile Glu Ala
                405                 410                 415
Thr Asn Arg Val Leu Ile Ala Asn Gly Asp Trp Asp Tyr Leu Ile Ile
            420                 425                 430
Thr Asn Gly Thr Leu Leu Ala Ile Gln Asn Met Thr Trp Asn Gly Gln
        435                 440                 445
Leu Gly Phe Gln Ser Ala Pro Ala Thr Pro Ile Asp Ile Gln Met Pro
    450                 455                 460
Asp Leu Gln Trp Val Glu Ile Phe Glu Ala Gln Glu Gly Tyr Gly Gly
465                 470                 475                 480
Leu Asp Gly Pro Gln Gly Val Met Gly Val Gln His Tyr Glu Arg Gly
                485                 490                 495
Leu Met Trp Ala Glu Thr Tyr Gln Ser Gly His Lys Gln Ala Gln Asp
            500                 505                 510
Gln Gly Arg Val Ser Tyr Arg His Leu Gln Trp Leu Leu Gly Gln Val
        515                 520                 525
Glu Ile Leu
    530
<210>138
<211>531
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>138
Met Leu Phe Arg Ser Leu Leu Ser Thr Ala Val Leu Ala Val Ser Leu
1               5                   10                  15
Cys Thr Asp Asn Ala Ser Ala Ala Lys His Gly Arg Phe Gly Gln Lys
            20                  25                  30
Ala Arg Asp Ala Met Asn Ile Ala Lys Arg Ser Ala Asn Ala Val Lys
        35                  40                  45
His Ser Leu Lys Ile Pro Val Glu Asp Tyr Gln Phe Leu Asn Asn Lys
    50                  55                  60
Thr Lys Pro Tyr Arg Val Glu Ser Leu Pro Asp Val His Phe Asp Leu
65                  70                  75                  80
Gly Glu Met Tyr Ser Gly Leu Val Pro Ile Glu Lys Gly Asn Val Ser
                85                  90                  95
Arg Ser Leu Phe Phe Val Phe Gln Pro Thr Ile Gly Glu Pro Val Asp
            100                 105                 110
Glu Ile Thr Ile Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Leu Glu
        115                 120                 125
Ala Phe Leu Gln Glu Asn Gly Arg Phe Val Trp Gln Pro Gly Thr Tyr
    130                 135                 140
Gln Pro Val Glu Asn Pro Tyr Ser Trp Val Asn Leu Thr Asn Val Leu
145                 150                 155                 160
Trp Val Asp Gln Pro Val Gly Thr Gly Phe Ser Leu Gly Val Pro Thr
                165                 170                 175
Ala Thr Ser Glu Glu Glu Ile Ala Glu Asp Phe Val Lys Phe Phe Lys
            180                 185                 190
Asn Trp Gln Gln Ile Phe Gly Ile Lys Asn Phe Lys Ile Tyr Val Thr
        195                 200                 205
Gly Glu Ser Tyr Ala Gly Arg Tyr Val Pro Tyr Ile Ser Ala Ala Phe
    210                 215                 220
Leu Asp Gln Asn Asp Thr Glu His Phe Asn Leu Lys Gly Ala Leu Ala
225                 230                 235                 240
Tyr Asp Pro Cys Ile Gly Gln Phe Asp Tyr Val Gln Glu Glu Ala Pro
                245                 250                 255
Val Val Pro Phe Val Gln Lys Asn Asn Ala Leu Phe Asn Phe Asn Ala
            260                 265                 270
Ser Phe Leu Ala Glu Leu Glu Ser Ile His Glu Gln Cys Gly Tyr Lys
        275                 280                 285
Asp Phe Ile Asp Gln Tyr Leu Val Phe Pro Ala Ser Gly Val Gln Pro
    290                 295                 300
Pro Lys Ala Met Asn Trp Ser Asp Pro Thr Cys Asp Val Tyr Asp Ile
305                 310                 315                 320
Val Asn Asn Ala Val Leu Asp Pro Asn Pro Cys Phe Asn Pro Tyr Glu
                325                 330                 335
Ile Asn Glu Met Cys Pro Ile Leu Trp Asp Val Leu Gly Phe Pro Thr
            340                 345                 350
Glu Val Asp Tyr Leu Pro Ala Gly Ala Ser Ile Tyr Phe Asp Arg Ala
        355                 360                 365
Asp Val Lys Arg Ala Met His Ala Pro Asn Ile Thr Trp Ser Glu Cys
    370                 375                 380
Ser Val Glu Ser Val Phe Val Gly Gly Asp Gly Gly Pro Glu Gln Glu
385                 390                 395                 400
Gly Asp Tyr Ser Ala Asn Pro Ile Glu His Val Leu Pro Gln Val Ile
                405                 410                 415
Glu Gly Thr Asn Arg Val Leu Ile Gly Asn Gly Asp Tyr Asp Met Val
            420                 425                 430
Ile Leu Thr Asn Gly Thr Leu Leu Ser Ile Gln Asn Met Thr Trp Asn
        435                 440                 445
Gly Lys Leu Gly Phe Asp Thr Ala Pro Ser Thr Pro Ile Asn Ile Asp
    450                 455                 460
Ile Pro Asp Leu Met Tyr Asn Glu Val Phe Ile Glu Asn Gly Tyr Asp
465                 470                 475                 480
Pro Gln Gly Gly Gln Gly Val Met Gly Ile Gln His Tyr Glu Arg Gly
                485                 490                 495
Leu Met Trp Ala Glu Thr Phe Gln Ser Gly His Met Gln Pro Gln Phe
            500                 505                 510
Gln Pro Arg Val Ser Tyr Arg His Leu Glu Trp Leu Leu Gly Arg Arg
        515                 520                 525
Asp Thr Leu
    530
<210>139
<211>492
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>139
Met Lys Gly Ala Ala Leu Ile Pro Leu Ala Ala Gly Ile Pro Phe Ala
1                5                  10                  15
His Gly Leu Ser Leu His Lys Arg Asp Gly Pro Ala Val Val Arg Met
            20                  25                  30
Pro Ile Glu Arg Arg Ser Ala Gln Ser Leu Gln Lys Arg Asp Ser Thr
        35                  40                  45
Val Gly Val Thr Leu Gln Asn Trp Asp Ala Thr Tyr Tyr Ala Val Asn
    50                  55                  60
Leu Thr Leu Gly Thr Pro Ala Gln Lys Val Ser Leu Ala Leu Asp Thr
65                  70                  75                  80
Gly Ser Ser Asp Leu Trp Val Asn Thr Gly Asn Ser Thr Tyr Cys Ser
                85                  90                  95
Ile Asp Asn Leu Cys Thr Pro Tyr Gly Leu Tyr Asn Ala Ser Glu Ser
            100                 105                 110
Ser Thr Val Lys Thr Val Gly Thr His Leu Asn Asp Thr Tyr Ala Asp
        115                 120                 125
Gly Thr Asn Leu Tyr Gly Pro Tyr Val Thr Asp Lys Leu Thr Ile Gly
    130                 135                 140
Asn Thr Thr Ile Asp Asn Met Gln Phe Gly Ile Ala Glu Ser Thr Thr
145                 150                 155                 160
Ser Lys Arg Gly Ile Ala Gly Val Gly Tyr Lys Ile Ser Thr Tyr Gln
                165                 170                 175
Ala Glu His Asp Asp Lys Val Tyr Ala Asn Leu Pro Gln Ala Leu Val
            180                 185                 190
Asp Ser Gly Ala Ile Lys Ser Ala Ala Tyr Ser Ile Trp Leu Asp Ser
        195                 200                 205
Leu Glu Ala Ser Thr Gly Ser Leu Leu Phe Gly Gly Val Asn Thr Ala
    210                 215                 220
Lys Tyr Lys Gly Asp Leu Gln Thr Leu Pro Ile Ile Pro Val Tyr Gly
225                 230                 235                 240
Lys Tyr Tyr Ser Leu Ala Ile Ala Leu Thr Glu Leu Ser Val Ala Thr
                245                 250                 255
Asp Ser Asn Ser Ser Ser Phe Thr Asp Ser Leu Pro Leu Ser Val Ser
            260                 265                 270
Leu Asp Thr Gly Thr Thr Met Thr Ala Leu Pro Ser Asp Leu Val Asn
        275                 280                 285
Lys Val Tyr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Tyr Asp Lys Thr Tyr Asp Met
    290                 295                 300
Ala Tyr Ile Asp Cys Asp Thr Arg Glu Ala Asp Tyr Asn Val Thr Tyr
305                 310                 315                 320
Ser Phe Ser Gly Ala Thr Ile Thr Val Ser Met Ser Glu Leu Ile Ile
                325                 330                 335
Pro Ala Thr Glu Pro Gly Trp Pro Asp Asn Thr Cys Val Leu Gly Leu
            340                 345                 350
Val Pro Ser Gln Pro Gly Val Asn Leu Leu Gly Asp Thr Phe Leu Arg
        355                 360                 365
Ser Ala Tyr Val Val Tyr Asp Leu Glu Asn Asn Glu Ile Ser Leu Ala
    370                 375                 380
Asn Thr Asn Phe Asn Pro Gly Asp Asp Asp Ile Leu Glu Ile Gly Thr
385                 390                 395                 400
Gly Thr Ser Ala Val Pro Gly Ala Thr Pro Val Pro Ser Ala Val Ser
                405                 410                 415
Ser Ala Thr Gly Asn Gly Leu Ile Ser Ser Gly Thr Ala Val Pro Thr
            420                 425                 430
Leu Ser Gly Val Thr Ile Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Gly Ser Thr
        435                 440                 445
Gly Thr Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser Ala Glu Ala Thr Ser Thr Ser
    450                 455                 460
Ser Glu Gly Ala Ala Ala Gln Ala Thr Ser Asn Pro Met Asn Leu Leu
465                 470                 475                 480
Pro Gly Leu Ala Gly Ile Gly Leu Leu Leu Ala Leu
                485                 490
<210>140
<211>611
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>140
Met Leu Ser Ser Leu Leu Ser Gln Gly Ala Ala Val Ser Leu Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Ser Leu Leu Pro Ser Pro Val Ala Ala Glu Ile Phe Glu Lys Leu
            20                  25                  30
Ser Gly Val Pro Asn Gly Trp Arg Tyr Ala Asn Asn Pro Gln Gly Asn
        35                  40                  45
Glu Val Ile Arg Leu Gln Ile Ala Leu Gln Gln His Asp Val Ala Gly
    50                  55                  60
Phe Glu Gln Ala Val Met Asp Met Ser Thr Pro Gly His Ala Asp Tyr
65                  70                  75                  80
Gly Lys His Phe Arg Thr His Asp Glu Met Lys Arg Met Leu Leu Pro
                85                  90                  95
Ser Glu Thr Ala Val Asp Ser Val Arg Asp Trp Leu Glu Ser Ala Gly
            100                 105                 110
Val His Asn Ile Gln Val Asp Ala Asp Trp Val Lys Phe His Thr Thr
        115                 120                 125
Val Asn Lys Ala Asn Ala Leu Leu Asp Ala Asp Phe Lys Trp Tyr Val
    130                 135                 140
Ser Asp Ala Lys His Ile Arg Arg Leu Arg Thr Leu Gln Tyr Ser Ile
145                 150                 155                 160
Pro Asp Ala Leu Val Ser His Ile Asn Met Ile Gln Pro Thr Thr Arg
                165                 170                 175
Phe Gly Gln Ile Gln Pro Asn Arg Ala Thr Met Arg Ser Lys Pro Lys
            180                 185                 190
His Ala Asp Glu Thr Phe Leu Thr Ala Ala Thr Leu Ala Gln Asn Thr
        195                 200                 205
Ser His Cys Asp Ser Ile Ile Thr Pro His Cys Leu Lys Gln Leu Tyr
    210                 215                 220
Asn Ile Gly Asp Tyr Gln Ala Asp Pro Lys Ser Gly Ser Lys Ile Gly
225                 230                 235                 240
Phe Ala Ser Tyr Leu Glu Glu Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Glu Arg
                245                 250                 255
Phe Glu Gln His Leu Ala Pro Asn Ala Ile Gly Gln Asn Phe Ser Val
            260                 265                 270
Val Gln Phe Asn Gly Gly Leu Asn Asp Gln Leu Ser Ser Ser Asp Ser
        275                 280                 285
Gly Glu Ala Asn Leu Asp Leu Gln Tyr Ile Leu Gly Val Ser Ala Pro
    290                 295                 300
Val Pro Ile Thr Glu Tyr Ser Thr Gly Gly Arg Gly Glu Leu Val Pro
305                 310                 315                 320
Asp Leu Ser Ser Pro Asp Pro Asn Asp Asn Ser Asn Glu Pro Tyr Leu
                325                 330                 335
Asp Phe Leu Gln Gly Ile Leu Lys Leu Asn Asn Ser Asp Leu Pro Gln
            340                 345                 350
Val Ile Ser Thr Ser Tyr Gly Glu Asp Glu Gln Thr Ile Pro Val Pro
        355                 360                 365
Tyr Ala Arg Thr Val Cys Asn Leu Tyr Ala Gln Leu Gly Ser Arg Gly
    370                 375                 380
Val Ser Val Ile Phe Ser Ser Gly Asp Ser Gly Val Gly Ala Ala Cys
385                 390                 395                 400
Leu Thr Asn Asp Gly Thr Asn Arg Thr His Phe Pro Pro Gln Phe Pro
                405                 410                 415
Ala Ser Cys Pro Trp Val Thr Ser Val Gly Ala Thr Ser Lys Thr Ser
            420                 425                 430
Pro Glu Gln Ala Val Ser Phe Ser Ser Gly Gly Phe Ser Asp Leu Trp
        435                 440                 445
Pro Arg Pro Ser Tyr Gln His Ala Ala Val Gln Thr Tyr Leu Thr Lys
    450                 455                 460
His Leu Gly Asn Lys Phe Ser Gly Leu Phe Asn Ala Ser Gly Arg Ala
465                 470                 475                 480
Phe Pro Asp Val Ser Ala Gln Gly Val Asn Tyr Ala Val Tyr Asp Lys
                485                 490                 495
Gly Met Leu Gly Gln Phe Asp Gly Thr Ser Cys Ser Ala Pro Thr Phe
            500                 505                 510
Ser Gly Val Ile Ala Leu Leu Asn Asp Ala Arg Leu Arg Ala Gly Leu
        515                 520                 525
Pro Val Met Gly Phe Leu Asn Pro Phe Leu Tyr Gly Val Gly Ser Glu
    530                 535                 540
Lys Gly Ala Leu Asn Asp Ile Val Asn Gly Gly Ser Val Gly Cys Asp
545                 550                 555                 560
Gly Arg Asn Arg Phe Gly Gly Thr Pro Asn Gly Ser Pro Val Val Pro
                565                 570                 575
Phe Ala Ser Trp Asn Ala Thr Thr Gly Trp Asp Pro Val Ser Gly Leu
            580                 585                 590
Gly Thr Pro Asp Phe Ala Lys Leu Lys Gly Val Ala Leu Gly Glu Glu
        595                 600                 605
Gly Gly Asn
    610
<210>141
<211>478
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>141
Met Trp Leu Phe Leu Val Cys Ser Ile Leu Leu Pro Leu Gly Val Val
1               5               10                      15
Asn Ala Gln Ser Gln Tyr Phe Asn Asn Lys Thr Lys Glu Phe Val Val
            20              25                      30
Asn Gly Ser Ala Ile Pro Phe Val Asp Phe Asp Ile Gly Glu Ser Tyr
        35              40                      45
Ala Gly Tyr Leu Pro Asn Thr Pro Ser Gly Ile Ser Ser Leu Tyr Phe
    50              55                      60
Trp Phe Phe Pro Ser Ser Asp Pro Asp Ala Ser Asp Glu Ile Thr Val
65              70                      75                  80
Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Leu Ala Gly Ile Met Leu
            85                      90                  95
Glu Asn Gly Pro Phe Leu Trp Gln Pro Gly Thr Tyr Arg Pro Val Arg
            100                 105                 110
Asn Pro Tyr Ala Trp Asn Asn Leu Thr Asn Met Val Tyr Ile Asp Gln
        115                 120                 125
Pro Ala Gly Thr Gly Phe Ser Leu Gly Pro Ser Thr Val Val Ser Glu
    130                 135                 140
Phe Asp Val Ala Arg Gln Phe Met Asp Phe Trp Arg Arg Phe Met Lys
145                 150                 155                 160
Thr Phe Asp Leu Gln Asn Arg Lys Ile Tyr Leu Thr Gly Glu Ser Tyr
                165                 170                 175
Ala Gly Gln Tyr Ile Pro Tyr Ile Ala Ser Gln Met Leu Asp Gln Asp
            180                 185                 190
Asp Asp Glu Tyr Phe Arg Val Ala Gly Ile Gln Ile Asn Asp Pro Tyr
        195                 200                 205
Ile Asn Glu Leu Pro Val Leu Gln Asp Val Ala Thr Val Asn Gln His
    210                 215                 220
Arg Ser Leu Phe Pro Phe Asn Asp Thr Phe Met Ser Gln Ile Thr Lys
225                 230                 235                 240
Leu Ser Asp Asp Cys Gly Tyr Thr Ser Phe Leu Asp Asp Ala Leu Thr
                245                 250                 255
Phe Pro Pro Arg Ser Gln Phe Pro Ser Val Pro Tyr Asn Ala Ser Cys
            260                 265                 270
Asn Ile Trp Asp Ile Ile Asn Asn Ala Ser Leu Ala Leu Asn Pro Cys
        275                 280                 285
Phe Asn Arg Tyr His Ile Pro Asp Ala Cys Pro Thr Pro Trp Asn Pro
    290                 295                 300
Val Gly Gly Pro Ile Val Gly Leu Gly Pro Thr Asn Tyr Phe Asn Arg
305                 310                 315                 320
Ser Asp Val Gln Lys Ala Ile Asn Ala Tyr Pro Thr Asp Tyr Phe Val
                325                 330                 335
Cys Lys Asp Gly Ile Phe Pro Thr Ala Asn Gly Leu Asp Thr Ser Pro
            340                 345                 350
Pro Ser Ser Leu Gly Pro Leu Pro Arg Val Ile Glu Gln Thr Asn Asn
        355                 360                 365
Thr Ile Ile Ala His Gly Leu Met Asp Phe Glu Leu Leu Ala Gln Gly
    370                 375                 380
Thr Leu Ile Ser Ile Gln Asn Met Thr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Phe
385                 390                 395                 400
Glu Arg Glu Pro Val Glu Pro Leu Phe Val Pro Tyr Gly Gly Ser Ser
                405                 410                 415
Gly Gly Gly Val Leu Gly Thr Ala His Thr Glu Arg Gly Leu Thr Phe
            420                 425                 430
Ser Thr Val Phe Ser Ser Gly His Glu Ile Pro Glu Tyr Ala Pro Gly
        435                 440                 445
Ala Ala Tyr Arg Gln Leu Glu Phe Leu Leu Gly Arg Val Ala Asn Leu
    450                 455                 460
Ser Thr Ile Ile Glu Gln Val Gln Ile Thr Glu Gln Asn Gly
465                 470                 475
<210>142
<211>210
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>142
Met Ser Lys Leu Ser Ala Ala Ile Ser Lys Leu Ser Leu Ser Thr Ile
1               5                   10                  15
Ala Thr Thr Leu Leu Leu Leu Thr Pro Pro Thr Thr Ala Tyr Phe Tyr
            20                  25                  30
Lys Tyr Pro Ala Leu Phe Val Tyr Lys Asp Thr Asn Cys Thr Asp Ile
        35                  40                  45
Ser Phe Ser Leu Val Tyr Pro Ser Leu Gly Asn Cys Asn Gly Gly Tyr
    50                  55                  60
Tyr Asp Tyr Ala Gly Ser Phe Gln Met Phe Asn Ile Asp Ala Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Thr Cys Asn Gly Ser Asp Ser Thr Leu Met Phe Glu Met Tyr Asn Ser
                85                  90                  95
Ser Gly Ser Asp Cys Gly Asp Glu Ser Asp Leu Leu Phe Arg Gln Pro
            100                 105                 110
Val Thr Glu Glu Cys Thr Val Ala Asp Val Glu Ser Pro Gly Pro Leu
        115                 120                 125
Glu Met Pro Val Trp Phe Glu Leu Gly Ser Leu Leu Gly Asn Cys Gly
    130                 135                 140
Gly Met Ala Gly Thr Met Leu Phe Gly Val Gly Ile Leu Glu Gly Gly
145                 150                 155                 160
Leu Glu Thr Lys Leu Tyr Trp Lys Cys Tyr Ser Ser Arg Leu Asn Thr
                165                 170                 175
Ser Val Thr Val His Arg Leu Ser Leu Ile Leu Ser Met Gly Cys Thr
            180                 185                 190
Ser Val Ser Asp Ser Tyr Asn Glu Leu Ala Ala Ala His Tyr Tyr Glu
        195                 200                 205
Asp Leu
    210
<210>143
<211>608
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>143
Met Arg His Leu Leu Ser Leu Leu Val Leu Leu Ile Ala Ser Ala Ala
1               5                   10                  15
Leu Val Ser Ala Val Pro Ala Gly Ser Ile Ile Thr Pro Gln Pro Pro
            20                  25                  30
Val Glu Pro Val His Leu Leu Ser Ser Gln Pro Ser Asp Pro Arg Arg
        35                  40                  45
Pro Trp Ile Arg Leu Arg Asp Trp Ile Ile Glu Ser Ile Trp Gly Ile
    50                  55                  60
Glu Lys Pro Ala Ser Arg Arg Phe Pro Leu Asn Asp Ser Pro Arg Asn
65                  70                  75                  80
Arg Ser Pro Pro Ser Arg Ile Leu Ala Arg Tyr Gly Ser Asp Val Val
                85                  90                  95
Leu Arg Phe Ser Leu Arg Asn His Asp Glu Ala Glu Ala Leu Ala Gln
            100                 105                 110
Ala Ala Asp Ile Leu Phe Leu Asp Val Trp Ala Ser Thr Pro Ala Phe
        115                 120                 125
Val Asp Ile Arg Leu Ala Glu Glu Val Thr Ala Tyr Thr Pro Leu Ile
    130                 135                 140
Asp Asn Leu Ala Glu Arg Ile Tyr Thr Thr Tyr Pro Ser Lys Lys Pro
145                 150                 155                 160
Ile Gly Leu Glu Gly Gln Ser Gly Phe Ala Ser Ser Ser Arg Pro Ala
                165                 170                 175
Pro Lys Phe Gly Asp Leu Phe Phe His Glu Tyr Gln Pro Leu Ser Val
            180                 185                 190
Ile Ile Pro Trp Met Arg Leu Leu Ala Ser Met Phe Pro Ser His Val
        195                 200                 205
Arg Met Ile Ser Val Gly Val Ser Tyr Glu Gly Arg Glu Ile Pro Ala
    210                 215                 220
Leu Arg Leu Ser Ala Gly Ser Ser Thr Ala Ala Ser Gly Pro Arg Lys
225                 230                 235                 240
Thr Ile Ile Val Thr Gly Gly Ser His Ala Arg Glu Trp Ile Gly Thr
                245                 250                 255
Ser Thr Val Asn His Val Met Tyr Thr Leu Ile Thr Lys Tyr Gly Lys
            260                 265                 270
Ser Lys Ala Val Thr Arg Leu Leu Gln Asp Phe Asp Trp Ile Met Ile
        275                 280                 285
Pro Thr Ile Asn Pro Asp Gly Tyr Val Tyr Thr Trp Glu Thr Asp Arg
    290                 295                 300
Leu Trp Arg Lys Asn Arg Gln Arg Thr Ser Leu Arg Phe Cys Pro Gly
305                 310                 315                 320
Ile Asp Leu Asp Arg Ala Trp Gly Phe Glu Trp Asp Gly Gly Arg Thr
                325                 330                 335
Arg Ala Asn Pro Cys Ser Glu Asn Tyr Ala Gly Asp Glu Pro Phe Glu
            340                 345                 350
Gly Met Glu Ala Gln Gln Leu Ala Gln Trp Ala Leu Asn Glu Thr Gln
        355                 360                 365
Asn Asn Asn Ala Asp Ile Val Ser Phe Leu Asp Leu His Ser Tyr Ser
    370                 375                 380
Gln Thr Ile Leu Tyr Pro Phe Ser Tyr Ser Cys Ser Ser Ile Pro Pro
385                 390                 395                 400
Thr Leu Glu Ser Leu Glu Glu Leu Gly Leu Gly Leu Ala Lys Ala Ile
                405                 410                 415
Arg Tyr Ala Thr His Glu Ile Tyr Asp Val Thr Ser Ala Cys Glu Gly
            420                 425                 430
Ile Val Thr Ala Ser Ala Ala Asp Asn Asn Pro Gly Arg Phe Phe Pro
        435                 440                 445
Ile Gly Gly Asn Ser Gly Gly Ser Ala Leu Asp Trp Phe Tyr His Gln
    450                 455                 460
Val His Ala Thr Tyr Ser Tyr Gln Ile Lys Leu Arg Asp Arg Gly Ser
465                 470                 475                 480
Tyr Gly Phe Leu Leu Pro Ser Glu His Ile Ile Pro Thr Gly Lys Glu
                485                 490                 495
Ile Tyr Asn Val Val Leu Lys Leu Gly Ser Phe Leu Ile Gly Gly Asp
            500                 505                 510
Ser Phe Asp Val Asp Trp Glu Ser Glu Leu Phe Asp Leu Ser Lys Asp
        515                 520                 525
Glu Ser Asp Leu Asp Ser Arg Tyr Ser Lys Ser Asn Asp Arg Ser Pro
    530                 535                 540
Ala Tyr Leu His Asn Ala Asn Gly Pro Leu Pro Asn Ile Asp Glu Asp
545                 550                 555                 560
Glu Asp Lys Glu Trp Val Met Val Glu Glu Glu Asp Tyr Thr Asp Asp
                565                 570                 575
Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
            580                 585                 590
Asp Thr Tyr Trp Ala Thr Glu His Thr Tyr Glu Phe Arg Arg Arg Arg
        595                 600                 605
<210>144
<211>416
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>144
Met Ala Phe Leu Lys Arg Ile Leu Pro Leu Leu Ala Leu Ile Leu Pro
1               5                   10                  15
Ala Val Phe Ser Ala Thr Glu Gln Val Pro His Pro Thr Ile Gln Thr
            20                  25                  30
Ile Pro Gly Lys Tyr Ile Val Thr Phe Lys Ser Gly Ile Asp Asn Ala
        35                  40                  45
Lys Ile Glu Ser His Ala Ala Trp Val Thr Glu Leu His Arg Arg Ser
    50                  55                  60
Leu Glu Gly Arg Ser Thr Thr Glu Asp Asp Leu Pro Ala Gly Ile Glu
65                  70                  75                  80
Arg Thr Tyr Arg Ile Ala Asn Phe Ala Gly Tyr Ala Gly Ser Phe Asp
                85                  90                  95
Glu Lys Thr Ile Glu Glu Ile Arg Lys His Asp His Val Ala Tyr Val
            100                 105                 110
Glu Gln Asp Gln Val Trp Tyr Leu Asp Thr Leu Val Thr Glu Arg Arg
        115                 120                 125
Ala Pro Trp Gly Leu Gly Ser Ile Ser His Arg Gly Gly Ser Ser Thr
    130                 135                 140
Asp Tyr Ile Tyr Asp Asp Ser Ala Gly Glu Gly Thr Tyr Ala Tyr Val
145                 150                 155                 160
Val Asp Thr Gly Ile Leu Ala Thr His Asn Glu Phe Gly Gly Arg Ala
                165                 170                 175
Ser Leu Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly Glu His Val Asp Asp Val Gly
            180                 185                 190
His Gly Thr His Val Ala Gly Thr Ile Gly Gly Lys Thr Tyr Gly Val
        195                 200                 205
Ser Lys Asn Ala His Leu Leu Ser Val Lys Val Phe Val Gly Glu Ser
    210                 215                 220
Ser Ser Thr Ser Val Ile Leu Asp Gly Phe Asn Trp Ala Ala Asn Asp
225                 230                 235                 240
Ile Val Ser Lys Asn Arg Thr Ser Lys Ala Ala Ile Asn Met Ser Leu
                245                 250                 255
Gly Gly Gly Tyr Ser Tyr Ala Phe Asn Asn Ala Val Glu Asn Ala Phe
            260                 265                 270
Asp Glu Gly Val Leu Ser Cys Val Ala Ala Gly Asn Glu Asn Arg Asp
        275                 280                 285
Ala Ala Arg Thr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Asp Ala Ile Thr Val Ala
    290                 295                 300
Ala Ile Asn Arg Ser Asn Ala Arg Ala Ser Phe Ser Asn Tyr Gly Ser
305                 310                 315                 320
Val Val Asp Ile Phe Ala Pro Gly Glu Gln Val Leu Ser Ala Trp Thr
                325                 330                 335
Gly Ser Asn Ser Ala Thr Asn Thr Ile Ser Gly Thr Ser Met Ala Thr
            340                 345                 350
Pro His Val Thr Gly Leu lle Leu Tyr Leu Met Gly Leu Arg Asp Leu
        355                 360                 365
Ala Thr Pro Ala Ala Ala Thr Thr Glu Leu Lys Arg Leu Ala Thr Arg
    370                 375                 380
Asn Ala Val Thr Asn Val Ala Gly Ser Pro Asn Leu Leu Ala Tyr Asn
385                 390                 395                 400
Gly Asn Ser Gly Val Ser Lys Gly Gly Ser Asp Asp Gly Asp Glu Asp
                405                 410                 415
<210>145
<211>455
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>145
Met Ile Thr Leu Leu Ser Ala Leu Phe Gly Ser Val Val Tyr Ala Ala
1               5                   10                  15
Thr Gln Thr Val Leu Gly Pro Glu Gly Ala Asp Pro Phe Thr Val Phe
            20                  25                  30
Arg Ser Pro His Ser Pro Ala Phe Ser Ile Arg Ile Gln Glu Gln Asn
        35                  40                  45
Asp Ser Ile Cys Asp Ala Arg Ser Pro Gln Phe Thr Gly Trp Leu Asp
    50                  55                  60
Ile Gly Pro Lys His Leu Phe Phe Trp Tyr Phe Glu Ser Gln Asn Asp
65                  70                  75                  80
Pro Phe His Asp Pro Leu Thr Leu Trp Met Thr Gly Gly Pro Gly Asp
                85                  90                  95
Ser Ser Met Ile Gly Leu Phe Glu Glu Val Gly Pro Cys Arg Ile Asn
            100                 105                 110
Glu Phe Gly Asn Gly Thr Asp His Asn Pro Trp Ala Trp Thr Lys Asn
        115                 120                 125
Ser Ser Leu Leu Phe Val Asp Gln Pro Val Asp Val Gly Phe Ser Tyr
    130                 135                 140
Ile Asp Glu Gly Tyr Glu Leu Pro His Asp Ser Arg Glu Ala Ala Val
145                 150                 155                 160
Asp Met His Arg Phe Leu Arg Leu Phe Ile Ser Glu Ile Phe Pro His
                165                 170                 175
Lys Gln Phe Leu Pro Val His Leu Ser Gly Glu Ser Tyr Ala Gly Arg
            180                 185                 190
Tyr Ile Pro Tyr Leu Ala Thr Gln Ile Leu Glu Gln Asn Glu Leu Tyr
        195                 200                 205
Lys Asp Ser Pro Arg Ile Pro Leu Lys Ser Cys Leu Val Gly Asn Gly
    210                 215                 220
Phe Met Ser Pro Lys Asp Ala Thr Phe Gly Tyr Trp Glu Thr Leu Cys
225                 230                 235                 240
Thr Thr Asn Ser Gly Val Pro Ser Pro Ile Phe Asn Glu Thr Arg Cys
                245                 250                 255
Asp Ile Met Ala Ala Asn Met Pro His Cys Met Asp Leu Tyr Asp Ile
            260                 265                 270
Cys Ile Gln His Ser Asp Pro Ala Ile Cys Hi s Ala Ala Gln Ser Val
        275                 280                 285
Cys Tyr Asp Ser Val Val Gly Leu Met Ala Lys Leu Leu Leu Arg Met
    290                 295                 300
Thr Thr Val Thr Ala Pro Cys Glu Ile Asp Glu Met Cys Tyr Ile Glu
305                 310                 315                 320
Ala Ala Leu Ile Glu Arg Tyr Leu Asn Ser Pro Ser Val Trp Glu Ala
                325                 330                 335
Leu Ser Pro Pro Gln Gln Val Thr Glu Tyr Lys Phe Val Ala Thr Ser
            340                 345                 350
Val Ile Asp Ala Phe Ala Gln Ser Ala Asp Gly Met Val Ser Ser Ser
        355                 360                 365
Lys Gln Ile Ala Phe Leu Leu Ala Asn Asn Val Asp Phe Leu Ala Tyr
    370                 375                 380
Gln Gly Asn Leu Asp Leu Ala Cys Asn Thr Ala Gly Asn Leu Arg Trp
385                 390                 395                 400
Ala Asn Ser Leu Ser Trp Lys Gly Gln Thr Glu Phe Thr Ala Lys Pro
                405                 410                 415
Leu Leu Pro Trp Glu Ile Gln Val Ser Val Gly Glu Gly Thr Asp Glu
            420                 425                 430
Thr Ser Arg Phe Ala Phe Val Thr Val Asp Asn Ala Gly His Leu Leu
        435                 440                 445
Arg Asp Ser Lys Ile Ser Asn
    450                 455
<210>146
<211>791
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>146
Met Arg Phe Leu Thr Tyr Ser Leu Pro Phe Ile Ala Ser Ala Ile Ser
1               5                   10                  15
Leu Phe Gly Val Asn Val Gln Ala Arg Ser Gln Ala Pro Ser Ala Ile
            20                  25                  30
Arg His Val Ser Thr Leu Asp Gln Pro Thr Ile Lys Thr Pro Ser Gln
        35                  40                  45
Arg Val Asp His Leu Asp His Phe Asp Ile Thr Phe Asn Ile His Asp
    50                  55                  60
Lys His Gln Arg Ile Lys Leu Glu Leu Glu Pro Asn His Asp Ile Leu
65                  70                  75                  80
Ala Glu Asp Ala Ser Val Gln Tyr Leu Asp Ala Asp Gly Asn Val Arg
                85                  90                  95
Arg His Glu Pro Ile Ala Pro His Glu His Lys Val Phe Lys Gly Arg
            100                 105                 110
Ser Leu Leu Gly Arg Gly Lys Gly Met Trp Asp Pro Val Gly Trp Ala
        115                 120                 125
Arg Ile Tyr Leu Lys Gln Asp Gly Ser Glu Pro Leu Phe Glu Gly Val
    130                 135                 140
Phe Ser Ile Asp Gly Asp Asn His His Val Gln Leu Lys Ser Ala Tyr
145                 150                 155                 160
Met Glu Lys Lys Arg Pro Val Asp Val Asp Leu Pro Asp Ser Ala Thr
                165                 170                 175
Asp Tyr Met Ile Phe Tyr Arg Asp Ser Asp Met Val Arg Leu His Thr
            180                 185                 190
Glu Leu Lys Arg Ser Ser Leu Gly Ser Thr Ser Cys Gln Ala Asp Gln
        195                 200                 205
Leu Gly Phe Asn Thr Asn Pro Asn His Pro Val Leu Gln Pro Tyr Gly
    210                 215                 220
Gln Ala Glu Thr Asp Thr Trp Gly Ala Ile Ser Leu Asn Ser Leu Phe
225                 230                 235                 240
Gly Leu Asn Lys Arg Gln Ser Asp Ile Gly Ser Val Ser Gly Asn Ala
                245                 250                 255
Gly Gly Val Asn Leu Ala Ser Thr Ile Gly Asp Thr Ser Gly Cys Pro
            260                 265                 270
Ser Thr Lys Gln Val Ala Leu Ile Gly Val Ala Thr Asp Cys Ala Phe
        275                 280                 285
Thr Gly Ser Phe Asn Asn Glu Thr Ala Ala Lys Glu Trp Val Ile Ser
    290                 295                 300
Thr Val Asn Ser Ala Ser Asn Val Tyr Glu Lys Ser Phe Asn Ile Thr
305                 310                 315                 320
Ile Gly Leu Arg Asn Leu Thr Ile Thr Asp Ser Ser Cys Pro Asp Asn
                325                 330                 335
Pro Pro Ala Ala Thr Ala Trp Asn Met Pro Cys Ser Ser Gly Asn Leu
            340                 345                 350
Thr Ser Arg Leu Asp Leu Phe Ser Lys Trp Arg Gly Glu Gln Ser Asp
        355                 360                 365
Asp Asn Ala Tyr Trp Thr Leu Met Ser Asp Cys Ala Thr Gly Asn Glu
    370                 375                 380
Val Gly Leu Ser Trp Leu Gly Gln Leu Cys Asn Ser Asp Ala Ser Ser
385                 390                 395                 400
Asp Gly Ser Ser Thr Val Ser Gly Thr Asn Val Val Val Arg Ser Ser
                405                 410                 415
Gly Ser Asp Trp Gln Ile Phe Ala His Glu Ser Gly His Thr Phe Gly
            420                 425                 430
Ala Val His Asp Cys Asp Ser Gln Thr Cys Ala Glu Asp Leu Glu Ala
        435                 440                 445
Ser Ser Gln Cys Cys Pro Leu Thr Ser Ser Thr Cys Asn Ala Asn Gly
    450                 455                 460
Lys Tyr Ile Met Asn Pro Thr Thr Gly Thr Asp Ile Thr Ala Phe Ser
465                 470                 475                 480
Gln Cys Thr Ile Gly Asn Ile Cys Ala Ala Leu Gly Arg Asn Ser Val
                485                 490                 495
Lys Ser Ser Cys Leu Ser Ala Asn Arg Asp Val Thr Thr Tyr Thr Gly
            500                 505                 510
Ser Gln Cys Gly Asn Gly Ile Val Glu Ser Gly Glu Asp Cys Asp Cys
        515                 520                 525
Gly Gly Glu Asp Gly Cys Gly Asp Asn Asn Cys Cys Asp Ala Lys Thr
    530                 535                 540
Cys Lys Phe Lys Ser Gly Ala Val Cys Asp Asp Ser Asn Asp Ser Cys
545                 550                 555                 560
Cys Ser Ser Cys Gln Phe Ser Ser Ala Gly Thr Val Cys Arg Ala Ser
                565                 570                 575
Arg Gly Asp Cys Asp Val Ala Glu Thr Cys Ser Gly Asn Ser Ser Thr
            580                 585                 590
Cys Pro Thr Asp Ser Phe Lys Lys Asp Gly Thr Ser Cys Gly Ser Ser
        595                 600                 605
Gly Ser Gly Leu Ala Cys Ala Ser Gly Gln Cys Thr Ser Arg Asp Tyr
    610                 615                 620
Gln Cys Arg Ser Val Met Gly Ser Leu Leu His Ser Asn Asp Thr Tyr
625                 630                 635                 640
Ala Cys Ser Ser Phe Ser Ser Ser Cys Glu Leu Val Cys Thr Ser Pro
                645                 650                 655
Lys Ile Gly Thr Cys Tyr Ser Val Asn Gln Asn Phe Leu Asp Gly Thr
            660                 665                 670
Pro Cys Gly Ser Gly Gly Tyr Cys Ser Asn Gly Asp Cys Lys Gly Gln
        675                 680                 685
Asn Val Glu Ser Trp Ile Lys Asn His Lys Gly Ile Val Ile Gly Val
    690                 695                 700
Ala Cys Ala Val Gly Ala Leu Ile Leu Leu Ala Leu Met Thr Cys Ile
705                 710                 715                 720
Val Asn Arg Cys Arg Arg Ala Arg Ala Pro Lys Pro Val Pro Arg Pro
                725                 730                 735
Val Pro Tyr Gly Pro Trp Pro Gly Ala Arg Pro Pro Pro Pro Pro Pro
            740                 745                 750
Met Asn Gln Trp Pro Ala Arg Gly Tyr Gln Gly Leu Gly Asn Glu Pro
        755                 760                 765
Pro Pro Pro Tyr Pro Gly Val Pro Gly Gln Pro Val Pro Gln His Met
    770                 775                 780
Pro Pro Gln Gly Arg Tyr Ala
785                 790
<210>147
<211>481
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>147
Met Arg Phe Leu Ser Ser Ala Ala Leu Phe Gly Leu Ala Tyr Ala Ser
1               5                   10                  15
Thr Gln Ala Val Leu Gln Pro Glu Glu Pro Ser Asp Phe Arg Thr Phe
            20                  25                  30
His Ser Pro Tyr Ser Pro His His Ser Ile Arg Ile Arg Gln Gln Asn
        35                  40                  45
Glu Ser Ile Cys Ala Ala His Ser Ala Gln Tyr Thr Gly Trp Leu Asp
    50                  55                  60
Ile Gly Arg Lys His Leu Phe Phe Trp Tyr Phe Glu Ser Gln Asn Asp
65                  70                  75                  80
Pro Ala Asn Asp Pro Leu Thr Leu Trp Met Thr Gly Gly Pro Gly Gly
                85                  90                  95
Ser Ser Met Ile Gly Leu Phe Glu Glu Val Gly Pro Cys Leu Ile Asn
            100                 105                 110
Glu Tyr Gly Asn Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Trp Gly Trp Ser Arg Asn
        115                 120                 125
Ser Ser Leu Leu Phe Val Asp Gln Pro Val Asp Val Gly Phe Ser Tyr
    130                 135                 140
Val Asp Glu Gly Glu Asp Leu Pro Gly Asp Ser His Gln Ala Ala Ile
145                 150                 155                 160
Asp Met His Arg Phe Leu Gln Leu Phe Val Ser Glu Val Phe Pro Gln
                165                 170                 175
Leu Gln Thr Leu Pro Val His Leu Ser Gly Glu Ser Tyr A1a Gly His
            180                 185                 190
Tyr Val Pro Tyr Leu Gly Ser Gln Ile Val Gln Gln Asn Lys Leu Tyr
        195                 200                 205
Pro Thr Glu Pro Gln Val Leu Leu His Ser Cys Leu Val Gly Asn Gly
    210                 215                 220
Tyr Tyr Ser Pro Arg Asp Thr Thr Tyr Gly Tyr Trp Glu Thr Leu Cys
225                 230                 235                 240
Thr Thr Asn Pro Gly Val Pro Glu Pro Val Phe Asn Arg Thr Arg Cys
                245                 250                 255
Asp Ile Met Ala Ala Asn Met Pro Arg Cys Met Glu Val Ser Asp Val
            260                 265                 270
Cys Val Arg Asn Pro Asp Pro Ala Ile Cys His Ala Ala Ser Glu Val
        275                 280                 285
Cys Tyr Glu Gly Val Ile Gly Trp Tyr Asp Asp Glu Ser Gly Glu Gly
    290                 295                 300
Gly Arg Asn Arg Phe Asp Ile Thr Ala Pro Cys Ala Leu Asp Gly Ile
305                 310                 315                 320
Cys Tyr Ile Glu Ala Ala Arg Ile Glu Gln Tyr Leu Asn Thr Pro Ala
                325                 330                 335
Val Trp Ala Ala Leu Ser Pro Pro Lys Glu Ile Lys Glu Tyr Lys Val
            340                 345                 350
Thr Ser Asp Asn Val Ser Arg Ala Phe Asp Leu Thr Ser Asp Thr Met
        355                 360                 365
Thr Pro Ala Ser Glu Gln Val Ala Phe Leu Leu Ala Asn Gln Val His
    370                 375                 380
Phe Leu Ala Tyr Gln Gly Asn Leu Asp Leu Ala Cys Asn Thr Ala Gly
385                 390                 395                 400
Asn Leu Arg Trp Ala His Ser Leu Pro Trp Arg Gly Gln Val Glu Phe
                405                 410                 415
Ala Ser Lys Ala Leu Arg Pro Trp Ser Trp Val Asp Val Val Ser Gly
            420                 425                 430
Lys Gly Gly Val Ala Gly Thr Thr Lys Glu Glu Ser Arg Phe Ala Leu
    435                 440                 445
Val Thr Val Asp Gly Ala Gly His Phe Leu Pro Gln Asp Arg Pro Asp
    450                 455                 460
lle Ala Leu Asp Met Met Val Arg Trp Ile Ser Gly Ala Ser Phe Thr
465                 470                 475                 480
Glu
<210>148
<211>319
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>148
Met Thr Leu Leu Leu Asn Phe His Ala Leu Phe Thr Val Ile Leu Val
1                5                  10                  15
Ala Asn Leu Ser Thr Arg Cys Ser Ala Leu Leu Ser Gly Arg Asp Phe
            20                  25                  30
Cys Ser Thr Pro Ala Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ala Glu His Arg Arg
        35                  40                  45
Leu Tyr Asp Val Gln Ala Gln Arg Asp Ser Thr Ala Glu Glu Ser Arg
    50                  55                  60
Glu Val Val Pro Trp Ile Glu Ile Glu Thr Trp Phe His Ile Val Ser
65                  70                  75                  80
Ser Asn Glu Ala Ala Asn Thr Val Ser Asp Asp Met Ile Thr Ser Gln
                85                  90                  95
Leu Ser Tyr Leu Gln Lys Ala Tyr Glu Ser Ala Thr Ile Thr Tyr Arg
            100                 105                 110
Leu Glu Gly Ile Thr Arg His Ile Asn Asp Ser Trp Ala Arg Asn Asp
        115                 120                 125
Asp Glu Leu Gly Met Lys Asn Ala Leu Arg Arg Gly Asn Tyr Gly Thr
    130                 135                 140
Leu Asn Val Tyr Phe Gln Thr Asp Leu Gln Ala Ser Ser Asp Glu Asn
145                 150                 155                 160
Ser Arg Asp Tyr Pro Asn Asp Gly Asn Arg Arg Thr Asp Val Ser Asp
                165                 170                 175
Gln Ser Ser Ser Thr Val Leu Gly Phe Cys Thr Leu Pro Asp Pro Ser
            180                 185                 190
Val Asn Ser Ser Ser Pro Arg Ser Ser Tyr Ile Lys Asp Gly Cys Asn
        195                 200                 205
Val Leu Ala Asp Ile Met Pro Gly Gly Ser Leu Ala Gln Tyr Asn Lys
    210                 215                 220
Gly Gly Thr Ala Val His Glu Val Gly His Trp Asn Gly Leu Leu His
225                 230                 235                 240
Thr Phe Glu Gly Glu Ser Cys Ser Pro Asp Asn Glu Gly Asp Tyr Ile
                245                 250                 255
Asp Asp Thr Pro Glu Gln Ser Glu Pro Thr Ser Gly Cys Pro Ala Glu
            260                 265                 270
Lys Asp Ser Cys Pro Asp Leu Pro Gly Leu Asp Ala Ile His Asn Phe
        275                 280                 285
Met Asp Tyr Ser Ser Asp Asp Cys Tyr Glu Ser Phe Thr Pro Asp Gln
    290                 295                 300
Ala Glu Arg Met Arg Ser Met Trp Ser Ala Met Arg Glu Gly Lys
305                 310                 315
<210>149
<211>639
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>149
Met His Val Ser Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Ala Phe Ala Ser
1               5                   10                  15
Pro Thr Pro His Asn Tyr Val Val His Glu Arg Arg Asp Ala Leu Pro
            20                  25                  30
Ser Val Trp Val Glu Glu Ser Arg Leu Asp Lys Gly Ala Leu Leu Pro
        35                  40                  45
Met Arg Ile Gly Leu Thr Gln Ser Asn Leu Asp Arg Gly His Asp Leu
    50                  55                  60
Leu Met Glu Val Ser His Pro Gln Ser Ser Arg Tyr Gly Lys His Leu
65                  70                  75                  80
Ser Ser Glu Glu Val His Asp Leu Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Val
                85                  90                  95
Glu Thr Val Arg Thr Trp Ile Glu Ser Ala Gly Ile Ala Pro Ser Arg
            100                 105                 110
Ile Ser Gln Ser Tyr Asn Lys Gln Trp Leu Gln Phe Asp Ala His Ala
        115                 120                 125
Ser Glu Val Glu Gln Leu Leu Gln Thr Glu Tyr Tyr Ile Tyr Thr His
    130                 135                 140
Ala Asp Thr Gly Ser Ser His Val Thr Cys His Glu Tyr His Val Pro
145                 150                 155                 160
Glu Thr Ile Gln Ser His Ile Asp Tyr Ile Thr Pro Gly Val Lys Met
                165                 170                 175
Leu Glu Val Arg Gly Thr Pro Ser Lys Lys Arg Asp Ala Glu Lys Arg
            180                 185                 190
Ser Leu Gly Ser Leu Pro Pro Ile Leu Ala Pro Leu Pro Ile Asn Ile
        195                 200                 205
Thr Lys Ile Phe Asp Asp Pro Leu Ala His Cys Asp Leu Ala Val Thr
    210                 215                 220
Pro Asp Cys Ile Arg Ala Met Tyr Asn Ile Thr Lys Gly Thr Thr Ala
225                 230                 235                 240
Thr Lys Gly Asn Glu Leu Gly Ile Phe Glu Asp Leu Gly Asp Ile Tyr
                245                 250                 255
Ser Gln Asp Asp Leu Asn Leu Phe Phe Ala Asn Phe Ala Ser Asp Ile
            260                 265                 270
Pro Gln Gly Thr His Pro Thr Leu Asp Ser Ile Asp Gly Ala Thr Ala
        275                 280                 285
Pro Thr Asp Val Thr Asn Ala Gly Pro Glu Ser Asp Leu Asp Phe Gln
    290                 295                 300
Ile Ala Tyr Pro Ile Ile Trp Pro Gln Asn Thr Ile Leu Tyr Gln Thr
305                 310                 315                 320
Asp Asp Pro Asn Tyr Glu Asp Asn Tyr Asn Phe Lys Gly Leu Leu Asn
                325                 330                 335
Asn Phe Leu Tyr Ala Ile Asp Gly Ser Tyr Cys Asn Glu Thr Ser Ser
            340                 345                 350
Leu Asp Pro Gln Tyr Pro Asp Pro Ser Pro Gly Gly Tyr Ser Ser Pro
        355                 360                 365
Lys Gln Cys Gly Val Tyr Thr Pro Thr Asn Val Ile Ser Ile Ser Tyr
    370                 375                 380
Gly Ser Pro Glu Ala Asp Leu Pro Ile Ala Tyr Gln Arg Arg Gln Cys
385                 390                 395                 400
His Glu Phe Met Lys Leu Gly Leu Gln Gly Ile Ser Val Val Val Ala
                405                 410                 415
Ser Gly Asp Ser Gly Val Ala Ser Ser Thr Gly Thr Cys Phe Gly Asp
            420                 425                 430
Ala Asp Asn Val Phe Val Pro Asp Phe Pro Ala Thr Cys Pro Tyr Leu
        435                 440                 445
Thr Ala Val Gly Gly Thr Tyr Leu Pro Leu Gly Ala Asp Ala Ala Lys
    450                 455                 460
Asp Gln Glu Ile Ala Val Thr Arg Phe Pro Ser Gly Gly Gly Phe Ser
465                 470                 475                 480
Asn Ile Tyr Ala Arg Pro Ser Tyr Gln Asn His Ser Val Glu Thr Tyr
                485                 490                 495
Phe Ser Thr Thr Ser Asp Asp Leu Thr Tyr Pro Tyr Tyr Ser Gly Val
            500                 505                 510
Asn Tyr Thr Asp Phe Ser Asn Thr Asp Gly Val Tyr Asn Arg Ile Gly
        515                 520                 525
Arg Gly Tyr Pro Asp Val Ser Ala Ile Ala Asp Asn Ile Ile Ile Tyr
    530                 535                 540
Asn Gln Gly Glu Ala Thr Leu Val Gly Gly Thr Ser Ala Ala Ala Pro
545                 550                 555                 560
Ala Phe Ala Ala Met Leu Thr Arg Ile Asn Glu Glu Arg Leu Ala Lys
                565                 570                 575
Gly Lys Ser Thr Val Gly Phe Val Asn Pro Val Leu Tyr Glu His Pro
            580                 585                 590
Glu Ala Phe Arg Asp Val Thr Val Gly Ser Asn Pro Gly Cys Gly Thr
        595                 600                 605
Asp Gly Phe Pro Val Ala Gly Gly Trp Asp Pro Val Thr Gly Leu Gly
    610                 615                 620
Thr Pro Arg Phe Glu Asp Leu Met Asp Ile Phe Val Gly Asp Asp
625                 630                 635
<210>150
<211>371
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>150
Met Ala Ser Lys Thr Leu Leu Leu Ile Pro Ala Leu Ala Thr Ala Ala
1               5                   10                  15
Leu Gly Ser Val Leu Asp Leu Asp Ile Lys Val Asp Leu Gly Thr Pro
            20                  25                  30
Gly Gly Pro Phe Asp Leu Met Tyr Asp Thr Gly Ser Ser Thr Leu Trp
        35                  40                  45
Val Leu Asp Ser Asn Cys Thr Asp Asp Cys Pro Asn Val Ser Gly Tyr
    50                  55                  60
Ser Arg His Gly Tyr Asn Leu Thr Ser Thr Gly Val Asn Leu Gly Val
65                  70                  75                  80
Asn Asp Ser Ile Ala Tyr Ser Gly Gly Thr Val Ser Gly Phe Thr Ala
                85                  90                  95
Thr Asp Ile Leu Thr Val Pro Asp Thr Asn Val Ser Tyr Arg Gln Ser
            100                 105                 110
Phe Ala Val Ile Thr Asp Ser Thr Trp Ala Ala Leu Ala Ala Asp Gly
        115                 120                 125
Phe Ile Gly Leu Ala Ser Ser Thr Ile Ala Phe Lys Asn Thr Thr Thr
    130                 135                 140
Ala Val Glu Gln Met Met Gln Asp Gly Leu Leu Asp Glu Pro Arg Phe
145                 150                 155                 160
Ala Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Glu Ser Thr Val Thr Asn Pro Asn Pro
                165                 170                 175
Glu Asn Asn Gly Val Phe Thr Phe Gly Gly Ser His Glu Glu Thr Tyr
            180                 185                 190
Ala Asp Gly Glu Leu Gln Trp Met Lys Met Leu Ser Pro Phe Glu Ile
        195                 200                 205
Tyr Lys Thr Asn Leu Leu Gly Ile Gln Gly His Asn Asn Ser Asp Gly
    210                 215                 220
Gln Ala Leu Ser Ser Asp Val Leu Asn Trp Tyr Gly Gln Thr Asn Leu
225                 230                 235                 240
Phe Asn Val Ala Gly Ala Ser Ser Ile Ser Ile Pro Asn Asp Gln Ile
                245                 250                 255
Glu Ala Met Tyr Ala Leu Thr Pro Phe Ser Tyr Ala Asp Ile Ser Ser
            260                 265                 270
Gly Tyr Arg Pro Leu Cys Ser Asp Phe Asn Asp Thr Trp Ser Ile Ser
        275                 280                 285
Phe Thr Met Gly Phe Tyr Gly Glu Gly Val Thr Phe Asn Leu Thr Gly
    290                 295                 300
Asp Gln Leu Ala Val Pro Gly Tyr Gln Asp Asp Asp His Cys Phe Pro
305                 310                 315                 320
Pro Phe Asn Pro Trp Asp Ser Tyr Asn Thr Ile Ile Gly Gln His Trp
                325                 330                 335
Leu Ser Asn Phe Tyr Ala Val Phe Asp Phe Gly Ser Phe Asp Pro Glu
            340                 345                 350
Thr Tyr Asp Ile Arg Val Gly Leu Ala Pro Leu Lys Lys Glu Tyr Leu
        355                 360                 365
Pro Ser Ala
    370
<210>151
<211>414
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>151
Met Phe Pro Cys Ser Arg Ile Trp Ser Leu Leu Val Ala Ala Ala Thr
1               5                   10                  15
Ala Ser Ala Val Pro Thr Ser Leu Ala Thr Thr His Leu Gln Ser Val
            20                  25                  30
Asp Leu Leu Leu Thr Arg Ser Ser Tyr Gly Phe Leu Thr Asp Ile Ala
        35                  40                  45
Leu Gly Thr Pro Gly Gln Ser Leu Pro Tyr Leu Val Asp Trp Thr Trp
    50                  55                  60
Thr Gly His Tyr Val Val Thr Thr Leu Cys Tyr Asn Asp Pro Thr Ala
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Asp Cys Leu Asn Val Asp Gln Lys Ile Phe Asn Gln Thr Leu
                85                  90                  95
Ser Ser Thr Phe Ile Asn Gln Thr Asp Gln Tyr Gly Tyr Leu Tyr Trp
            100                 105                 110
Asp Pro Asn His Phe Tyr Phe Thr Glu Pro Ala Ala Ala Asp Val Ala
        115                 120                 125
Thr Asp Met Leu Arg Ile Gly Pro Thr Ala Val Asn Thr Thr Ile Gln
    130                 135                 140
Ala Ala Asn Phe Val Phe Asn Glu Thr Ile Ser Ala Phe Pro Phe Ser
145                 150                 155                 160
Gly Val Tyr Gly Leu Ser Pro Val Phe Gln Gly Asp Asn Arg Ser Val
                165                 170                 175
Gln Ala Ser Phe Tyr Gln Gly Trp Arg Ser Gly Ala Trp His Ser Pro
            180                 185                 190
Ile Val Ser Phe Ile Tyr Cys His Asp Asn Ala Thr Lys Ala Val Cys
        195                 200                 205
Ser Gly Tyr Asp Gly Leu Gln Thr Leu Gly Gly Tyr Asn Thr Ser His
    210                 215                 220
Val Gln Gly Asp Ile Thr Trp Tyr Asp Ile Ile Val Thr Glu Ala Ile
225                 230                 235                 240
Asn Thr Leu Asp Phe Val Tyr Ala Pro Ala Val Ile Asn Tyr Trp Ala
                245                 250                 255
Leu Asn Leu Thr Arg Phe Ser Ile Gly Asp Glu Glu Gln Glu Leu Asn
            260                 265                 270
Lys Thr Thr Thr Leu Asp Gly Lys Gln Ala Ala Val Ala Ala Phe Asp
        275                 280                 285
His Ala Ser Tyr Gly Arg Gly Ala Pro Val Ser Val Tyr Gly Tyr Gln
    290                 295                 300
Arg Leu Val Glu Leu Val Gly Ala Lys Ala Val Thr Leu Ser Asp Pro
305                 310                 315                 320
Pro Asn Asn Gly Glu Gln Gly Phe Tyr Gln Phe Asp Cys Arg Asn Ser
                325                 330                 335
Ser Leu Leu Pro Pro Leu Arg Tyr Glu Phe Ala Gly Ser Glu Arg Ala
            340                 345                 350
Trp Glu Ile Val Pro Glu Asn Tyr Val Glu Val Leu Ala Asn Gly Thr
        355                 360                 365
Asn Lys Cys Thr Phe Asn Val Arg Thr Leu Gly Asp Gly Ala Met Val
    370                 375                 380
Met Gly Asn Phe Gly Glu Thr Phe Ala Ile Asp Lys Tyr Val Met Phe
385                 390                 395                 400
Asp Phe Glu Lys Leu Gln Val Gly Ile Ala Asp Phe Ala Trp
                405                 410
<210>152
<211>480
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>152
Met His Leu Pro Gln Arg Leu Val Thr Ala Ala Cys Leu Cys Ala Ser
1               5                   10                  15
Ala Thr Ala Phe Ile Pro Tyr Thr Ile Lys Leu Asp Thr Ser Asp Asp
            20                  25                  30
Ile Ser Ala Arg Asp Ser Leu Ala Arg Arg Phe Leu Pro Val Pro Lys
        35                  40                  45
Pro Ser Asp Ala Leu Ala Asp Asp Ser Thr Ser Ser Ala Ser Asp Glu
    50                  55                  60
Ser Leu Ser Leu Asn Ile Lys Arg Ile Pro Val Arg Arg Asp Asn Asp
65                  70                  75              80
Phe Lys Ile Val Val Ala Glu Thr Pro Ser Trp Ser Asn Thr Ala Ala
                85                  90              95
Leu Asp Gln Asp Gly Ser Asp Ile Ser Tyr Ile Ser Val Val Asn Ile
            100                 105                 110
Gly Ser Asp Glu Lys Ser Met Tyr Met Leu Leu Asp Thr Gly Gly Ser
        115                 120                 125
Asp Thr Trp Val Phe Gly Ser Asn Cys Thr Ser Thr Pro Cys Thr Met
    130                 135                 140
His Asn Thr Phe Gly Ser Asp Asp Ser Ser Thr Leu Glu Met Thr Ser
145                 150                 155                 160
Glu Glu Trp Ser Val Gly Tyr Gly Thr Gly Ser Val Ser Gly Leu Leu
                165                 170                 175
Gly Lys Asp Lys Leu Thr Ile Ala Asn Val Thr Val Arg Met Thr Phe
           180                 185                 190
Gly Leu Ala Ser Asn Ala Ser Asp Asn Phe Glu Ser Tyr Pro Met Asp
        195                 200                 205
Gly Ile Leu Gly Leu Gly Arg Thr Asn Asp Ser Ser Tyr Asp Asn Pro
    210                 215                 220
Thr Phe Met Asp Ala Val Ala Glu Ser Asn Val Phe Lys Ser Asn Ile
225                 230                 235                 240
Val Gly Phe Ala Leu Ser Arg Ser Pro Ala Lys Asp Gly Thr Val Ser
                245                 250                 255
Phe Gly Thr Thr Asp Lys Asp Lys Tyr Thr Gly Asp Ile Thr Tyr Thr
            260                 265                 270
Asp Thr Val Gly Ser Asp Ser Tyr Trp Arg Ile Pro Val Asp Asp Val
        275                 280                 285
Tyr Val Gly Gly Thr Ser Cys Asp Phe Ser Asn Lys Ser Ala Ile Ile
    290                 295                 300
Asp Thr Gly Thr Ser Tyr Ala Met Leu Pro Ser Ser Asp Ser Lys Thr
305                 310                 315                 320
Leu His Ser Leu Ile Pro Gly Ala Lys Ser Ser Gly Ser Tyr His Ile
                325                 330                 335
Ile Pro Cys Asn Thr Thr Thr Lys Leu Gln Val Ala Phe Ser Gly Val
            340                 345                 350
Asn Tyr Thr Ile Ser Pro Lys Asp Tyr Val Gly Ala Thr Ser Gly Ser
        355                 360                 365
Gly Cys Val Ser Asn Ile Ile Ser Tyr Asp Leu Phe Gly Asp Asp Ile
    370                 375                 380
Trp Leu Leu Gly Asp Thr Phe Leu Lys Asn Val Tyr Ala Val Phe Asp
385                 390                 395                 400
Tyr Asp Glu Leu Arg Val Gly Phe Ala Glu Arg Ser Ser Asn Thr Thr
                405                 410                 415
Ser Ala Ser Asn Ser Thr Ser Ser Gly Thr Ser Ser Thr Ser Gly Ser
            420                 425                 430
Thr Thr Thr Gly Ser Ser Thr Thr Thr Thr Ser Ser Ala Ser Ser Ser
        435                 440                 445
Ser Ser Ser Asp Ala Glu Ser Gly Ser Ser Met Thr Ile Pro Ala Pro
    450                 455                 460
Gln Tyr Phe Phe Ser Ala Leu Ala Ile Ala Ser Phe Met Leu Trp Leu
465                 470                 475                 480
<210>153
<211>466
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>153
Met Thr Ser Ser Thr Leu Arg Leu Ala Val Ala Leu Ala Leu Ser Thr
1               5                   10                  15
Cys Ser Ser Ala Leu Ser Ser Gln Arg Asp Asp Ser Leu Val Val Pro
            20                  25                  30
Phe Pro Phe Gly Asn Leu Glu Asp Val His Ile Ala Lys Arg Asp Ser
        35              40              45
Ser Lys Thr Val Glu Ala Pro Leu Val Ile Tyr Gly Asp Ser Tyr Trp
    50                  55                  60
Met Asn Ala Ser Ile Gly Thr Pro Ala Gln Ser Leu Ser Phe Leu Leu
65                  70                  75              80
Asp Leu Thr Arg Ser Arg Val Glu Pro Ala Tyr Thr Leu Asp Glu Asn
                85                  90                  95
Tyr Glu Cys Ser Asp Asp Glu Leu Cys Ser Glu Phe Gly Phe Tyr Lys
            100                 105                 110
Pro Thr Asp Ser Ser Thr Tyr Gln His Leu Thr Tyr Thr Gln Arg His
        115                 120                 125
Asp Ala Gly Val Asp Tyr Ser Tyr Leu Asp Thr Ile Thr Leu Gly Asp
    130                 135                 140
His Ala Thr Asp Asn Val Pro Leu Asp Met Tyr Leu Leu Ser Tyr Ile
145                 150                 155                 160
Ser Tyr Ser Ser Leu Gly Leu Ser Ser Val Asn Thr Ser Phe Pro Tyr
                165                 170                 175
Ile Leu Val Asp Arg Gly Leu Thr Thr Ser Pro Ser Phe Ser Leu Ile
            180                 185                 190
Gly Asp Asn Gly Asn Thr Thr Thr Pro Ser Ile Ile Phe Gly Gly Ile
        195                 200                 205
Asn Thr Ser Lys Phe Asn Gly Pro Leu Gln Ala Phe Ser Phe Ala Asp
    210                 215                 220
His Ser Ile Thr Asn Asn Pro Phe Val Thr Val Glu Ala Asp Ser Leu
225                 230                 235                 240
Gln Leu Thr Thr Asn Thr Asn Asp Asn Ser Thr Tyr Pro Ile Pro Ser
                245                 250                 255
Ser Thr Pro Met Met Leu Arg Thr Glu Glu Leu Ile Thr Tyr Leu Pro
            260                 265                 270
Asn Ser Thr Val Gln Ser Leu Tyr Thr Asp Leu Asn Ile Thr Met Asp
        275                 280                 285
Gly Val Ile Ser Thr Ser Arg Phe Tyr Gly Val Leu Pro Cys Ala Arg
    290                 295                 300
Gln Glu Thr Glu Ser His Thr Ile Ser Leu Ala Ile Gly Asn Met Thr
305                 310                 315                 320
Phe Ser Val Ser Trp Asp Glu Leu Phe Val Pro Trp Thr Arg Asp Gly
                325                 330                 335
Leu Cys Lys Phe Gly Ile Gln Ala Gln Asp Ser Asp Tyr Lys Thr Arg
            340                 345                 350
Ala Glu Leu Gly Val Pro Phe Leu Arg Arg Met Tyr Val Ala Val Asp
        355                 360                 365
Tyr Asn Asn Gln Phe Val Gly Val Ala Thr Leu Lys Asp Asp Asp Asp
    370                 375                 380
Gln Asn Gly Gly Glu Asp Glu Ile Val Glu Ile Gly Thr Gly Thr Ala
385                 390                 395                 400
Leu Pro Ser Ala Val Gly Asp Trp Pro Ala Ser Val Thr Ala Tyr Thr
                405                 410                 415
Pro Ala Ala Ser Thr Gly Thr Ala Ala Ala Thr Leu Thr Phe Thr Thr
            420                 425                 430
Ala Thr Ser Ser Gly Gly Gly Val Val Pro Thr Gly Leu Ser Glu Leu
        435                 440                 445
Gly Arg Ala Phe Leu Val Pro Gly Val Leu Gly Met Ala Val Leu Gln
    450                 455                 460
Ala Val
465
<210>154
<211>543
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>154
Met Met Arg Pro Ile Leu Leu Pro Leu Leu Gly Val Phe Leu Gln Thr
1               5                   10                  15
Ser Ser Ala Ser Asn Pro Tyr Val Met Ser Trp Ser Ser Gln Ala Tyr
        20                  25                  30
Gly Pro Asp Gly Pro Trp Gln Ala Val Ser Ile Asp Val Gly Ser Asn
        35                  40                  45
Gln Gln Thr Val Asp Leu Tyr Pro Gly Ala Asn Tyr Ala Ser Thr Ile
    50                  55                  60
Leu Met Ser Thr Leu Cys Thr Asn Lys Thr Leu Ser Ser Thr Cys Tyr
65                  70                  75                  80
Ala Ala Glu Ala Gly Thr Phe Asn Gln Asn Thr Ser Thr Thr Ala Tyr
                85                  90                  95
Thr Thr Ala Ser Ser Trp Glu Thr Thr Tyr Trp Ala Val Glu Gly Gly
            100                 105                 110
Ser Gln Glu Ala Val Leu Gly Asp Glu Val Thr Leu Gly Ser Phe Val
        115                 120                 125
Val Pro Asn Val Ser Phe Glu Ala Ile Tyr Gln Thr Tyr Gln Thr Tyr
    130                 135                 140
Pro Asn Gly Ile Ala Tyr Pro Val Ser Val Gly Ser Leu Ala Leu Gly
145                 150                 155                 160
Gly Pro Tyr Leu Ser Asp Thr Val Ser Asn Ser Thr Val Leu Asn Met
                165                 170                 175
Ile Ala Gly Trp Leu Tyr Ser Ser Asn Asp Ile Pro Ser Tyr Ser Tyr
            180                 185                 190
Gly Met His Ile Gly Ser Val Asp Pro Lys Ile Pro Gly Ser Leu Ile
        195                 200                 205
Leu Gly Gly Tyr Asp Lys Ser Arg Val Ile Gly Asp Val Ser Ala Gln
    210                 215                 220
Gly Val Val Ser Ser Ser Gly Leu Leu Glu Leu Glu Leu Lys Asp Ile
225                 230                 235                 240
Gly Leu Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Pro Phe Ser Phe Asn Asn Glu
                245                 250                 255
Ser Gly Leu Phe Leu Gln Ser Ser Gly Ser Val Gln Ala Lys Thr Val
            260                 265                 270
Gln Ile Asp Pro Thr Lys Pro Tyr Met Tyr Leu Pro Gln Ala Thr Cys
        275                 280                 285
Asp Ala Ile Thr Ser Thr Met ProIle Ser Phe Asn Ser Ser Leu Gly
    290                 295                 300
Leu Tyr Phe Trp Asp Thr Thr Ser Asp Asp Tyr Leu Asn Ile Thr Ser
305                 310                 315                 320
Ser Ala Ala Tyr Leu Ser Phe Val Phe Asn Met Asn Gly Val Asn Asn
                325                 330                 335
Lys Asn Ile Thr Ile Lys Ile Pro Phe Ser Gln Leu Asn Leu Thr Leu
            340                 345                 350
Gln Glu Pro Leu Val Asp Gln Asn Val Thr Tyr Phe Pro Cys Phe Leu
        355                 360                 365
Thr Thr Ser Thr Pro Val Leu Gly Arg Ala Phe Leu Gln Ser Ala Phe
    370                 375                 380
Val Gly Val Asn Trp Phe Asn Gly Asn Asn Ser Gly Thr Trp Phe Leu
385                 390                 395                 400
Ala Gln Ala Pro Gly Pro Gly Tyr Ala Ser Glu Asp Ile Thr Arg Ile
                405                 410                 415
Ala Val Ser Asp Thr Ser Leu Ser Ala Ser Asn Gly Thr Trp Glu Glu
            420                 425                 430
Thr Trp Ala Thr Tyr Trp Gly Ile Lys Thr Ser Asp Asn Ser Ser Ser
        435                 440                 445
Ser Lys Ser Gly Leu Ser Ser Gly Ala Lys Ile GlyIle Gly Val Gly
    450                 455                 460
Val Gly Val Gly Gly Ala Val Leu Ile Ala Ala Gly Ile Ala Ile Ala
465                 470                 475                 480
Phe Cys Leu Arg Arg Arg Arg Gly Ala Ser Gln Glu Ala Ala Gly Glu
                485                 490                 495
Gln Arg Arg Ser Met Phe Arg Gly Phe Ala Glu Leu Pro Gly Gly Ala
            500                 505                 510
His Ser Glu Pro Ala Lys Glu Leu Asp Thr Lys Met His Lys Pro Pro
        515                 520                 525
Gln Glu Met Met Ala Ser Gln Glu Val Glu Arg Tyr Glu Leu Gly
    530                 535                 540
<210>155
<211>844
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>155
Met Arg Leu Thr Gly Gly Val Ala Ala Ala Leu Gly Leu Cys Ala Ala
1               5                   10                  15
Ala Ser Ala Ser Leu His Pro His Arg Ser Tyr Glu Thr His Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Ala Leu His Leu Asp Glu Ser Thr Ser Pro Ala Asp Val Ala Gln
        35                 40                 45
Arg Leu Gly Ala Arg His Glu Gly Pro Val Gly Glu Leu Pro Ser His
    50                 55                 60
His Thr Phe Ser Ile Pro Arg Glu Asn Ser Asp Asp Val His Ala Leu
65                  70                  75                  80
Leu Asp Gln Leu Arg Asp Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Ser Gly Asp
                85                  90                  95
Asp Ala Ala Val Leu Pro Ser Leu Val Gly Arg Asp Glu Gly Leu Gly
            100                 105                 110
Gly Ile Leu Trp Ser Glu Lys Leu Ala Pro Gln Arg Lys Leu His Lys
        115                 120                 125
Arg Val Pro Pro Thr Gly Tyr Ala Ala Arg Ser Pro Val Asn Thr Gln
    130                 135                 140
Asn Asp Pro Gln Ala Leu Ala Ala Gln Lys Arg Ile Ala Ser Glu Leu
145                 150                 155                 160
Gly Ile Ala Asp Pro Ile Phe Gly Glu Gln Trp His Leu Tyr Asn Thr
                165                 170                 175
Val Gln Leu Gly His Asp Leu Asn Val Thr Gly Ile Trp Leu Glu Gly
            180                 185                 190
Val Thr Gly Gln Gly Val Thr Thr Ala Ile Val Asp Asp Gly Leu Asp
        195                 200                 205
Met Tyr Ser Asn Asp Leu Arg Pro Asn Tyr Phe Ala Ala Gly Ser Tyr
    210                 215                 220
Asp Tyr Asn Asp Lys Val  Pro Glu Pro Arg Pro Arg Leu Ser Asp Asp
225                 230                 235                 240
Arg His Gly Thr Arg Cys Ala Gly Glu Ile Gly Ala Ala Lys Asn Asp
                245                 250                 255
Val Cys Gly Val Gly Val Ala Tyr Asp Ser Arg Ile Ala Gly Ile Arg
            260                 265                 270
Ile Leu Ser Ala Pro Ile Asp Asp Thr Asp Glu Ala Ala Ala Ile Asn
        275                 280                 285
Tyr Ala Tyr Gln Glu Asn Asp Ile Tyr Ser Cys Ser Trp Gly Pro Tyr
    290                 295                 300
Asp Asp Gly Ala Thr Met Glu Ala Pro Gly Thr Leu Ile Lys Arg Ala
305                 310                 315                 320
Met Val Asn Gly Ile Gln Asn Gly Arg Gly Gly Lys Gly Ser Val Phe
                325                 330                 335
Val Phe Ala Ala Gly Asn Gly Ala Ile His Asp Asp Asn Cys Asn Phe
            340                 345                 350
Asp Gly Tyr Thr Asn Ser Ile Tyr Ser Ile Thr Val Gly Ala Ile Asp
        355                 360                 365
Arg Glu Gly Asn His Pro Pro Tyr Ser Glu Ser Cys Ser Ala Gln Leu
    370                 375                 380
Val Val Ala Tyr Ser Ser Gly Ala Ser Asp Ala Ile His Thr Thr Asp
385                 390                 395                 400
Val Gly Thr Asp Lys Cys Ser Thr Thr His Gly Gly Thr Ser Ala Ala
                405                 410                 415
Gly Pro Leu Ala Ala Gly Thr Val Ala Leu Ala Leu Ser Val Arg Pro
            420                 425                 430
Glu Leu Thr Trp Arg Asp Val Gln Tyr Leu Met Ile Glu Ala Ala Val
        435                 440                 445
Pro Val His Glu Asp Asp Gly Ser Trp Gln Asp Thr Lys Asn Gly Lys
    450                 455                 460
Lys Phe Ser His Asp Trp Gly Tyr Gly Lys Val Asp Thr Tyr Thr Leu
465                 470                 475                 480
Val Lys Arg Ala Glu Thr Trp Asp Leu Val Lys Pro Gln Ala Trp Leu
                485                 490                 495
His Ser Pro Trp Gln Arg Val Glu His Glu Ile Pro Gln Gly Glu Gln
            500                 505                 510
Gly Leu Ala Ser Ser Tyr Glu Val Thr Glu Asp Met Leu Lys Gly Ala
        515                 520                 525
Asn Leu Glu Arg Leu Glu His Val Thr Val Thr Met Asn Val Asn His
    530                 535                 540
Thr Arg Arg Gly Asp Leu Ser Val Glu Leu Arg Ser Pro Asp Gly Arg
545                 550                 555                 560
Val Ser His Leu Ser Thr Pro Arg Arg Pro Asp Asn Gln Glu Val Gly
                565                 570                 575
Tyr Val Asp Trp Thr Phe Met Ser Val Ala His Trp Gly Glu Ser Gly
            580                 585                 590
Ile Gly Lys Trp Thr Val Ile Val Lys Asp Thr Asn Val Asn Glu His
        595                 600                 605
Thr Gly Gln Phe Ile Asp Trp Arg Leu Asn Leu Trp Gly Glu Ala Ile
    610                 615                 620
Asp Gly Ala Glu Gln Pro Leu His Pro Met Pro Thr Glu His Asp Asp
625                 630                 635                 640
Asp His Ser Tyr Glu Glu Gly Asn Val Ala Thr Thr Ser Ile Ser Ala
                645                 650                 655
Val Pro Thr Lys Thr Glu Leu Pro Asp Lys Pro Thr Gly Gly Val Asp
            660                 665                 670
Arg Pro Val Asn Val Lys Pro Thr Thr Ser Ala Met Pro Thr Gly Ser
        675                 680                 685
Leu Thr Glu Pro Ile Asp Asp Glu Glu Leu Gln Lys Thr Pro Ser Thr
    690                 695                 700
Glu Ala Ser Ser Thr Pro Ser Pro Ser Pro Thr Thr Ala Ser Asp Ser
705                 710                 715                 720
Ile Leu Pro Ser Phe Phe Pro Thr Phe Gly Ala Ser Lys Arg Thr Gln
                725                 730                 735
Val Trp Ile Tyr Ala Ala Ile Gly Ser Ile Ile Val Phe Cys Ile Gly
            740                 745                 750
Leu Gly Val Tyr Phe His Val Gln Arg Arg Lys Arg Ile Arg Asp Asp
        755                 760                 765
Ser Arg Asp Asp Tyr Asp Phe Glu Met Ile Glu Asp Glu Asp Glu Leu
    770                775                 780
Gln Ala Met Asn Gly Arg Ser Asn Arg Ser Arg Arg Arg Gly Gly Glu
785                 790                 795                 800
Leu Tyr Asn Ala Phe Ala Gly Glu Ser Asp Glu Glu Pro Leu Phe Ser
                805                 810                 815
Asp Glu Asp Asp Glu Pro Tyr Arg Asp Arg Gly Ile Ser Gly Glu Gln
            820                 825                 830
Glu Arg Glu Gly Ala Asp Gly Glu His Ser Arg Arg
        835                 840
<210>156
<211>149
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>156
Met Lys Thr Phe Ser Thr Val Thr Ser Leu Leu Ala Leu Phe Ser Ser
1               5                   10                  15
Ala Leu Ala Ala Pro Val Asp Ser Ala Glu Ala Ala Gly Thr Thr Val
            20                  25                  30
Ser Val Ser Tyr Asp Thr Ala Tyr Asp Val Ser Gly Ala Ser Leu Thr
        35                  40                  45
Thr Val Ser Cys Ser Asp Gly Ala Asn Gly Leu Ile Asn Lys Gly Tyr
    50                  55                  60
Ser Asn Phe Gly Ser Leu Pro Gly Phe Pro Lys Ile Gly Gly Ala Pro
65                  70                  75                  80
Thr Ile Ala Gly Trp Asn Ser Pro Asn Cys Gly Lys Cys Tyr Ala Leu
                85                  90                  95
Thr Tyr Asn Gly Gln Thr Val Asn Ile Leu Ala Ile Asp Ser Ala Pro
            100                 105                 110
Gly Gly Phe Asn Ile Ala Leu Glu Ala Met Asn Thr Leu Thr Asn Asn
        115                 120                 125
Gln Ala Gln Gln Leu Gly Arg Ile Glu Ala Thr Tyr Thr Glu Val Asp
    130                 135                 140
Val Ser Leu Cys Ala
145
<210>157
<211>296
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>157
Met Ala Gln Ile Phe Trp Leu Ser Leu Phe Leu Leu Val Ser Trp Val
1               5                   10                  15
Arg Ala Glu Ser Asn Arg Thr Glu Val Asp Leu Ile Phe Pro Arg Asn
            20                  25                  30
Asp Thr Phe Ala Pro Met Pro Leu Met Pro Val Val Phe Ala Val Gln
        35                  40                  45
Ala Pro Ser Val Ala His Lys Val Asn Thr Tyr Ile Glu Tyr Gly Tyr
    50                  55                  60
Tyr Pro Val Gly Arg Pro Asn Glu Thr Val Ile Gly Gln Thr Asp His
65                  70                  75                  80
Val Ser Asp Ser Thr Asn Glu Thr Thr Tyr Phe Ser Val Ser Gly Ile
                85                  90                  95
Gly Arg Thr Phe Asn Thr Thr Gly Ser Trp Glu Leu Phe Trp Arg Leu
            100                 105                 110
Arg Trp Thr Asn Cys Ser Ile Ser Glu Asp Ser Arg Tyr Tyr Asn Gln
        115                 120                 125
Ser Tyr Pro Trp Ile Ser Ser Pro Tyr Ile Asp Gly Ser Leu Asn Ile
    130                 135                 140
Asp Lys Val Tyr Glu Gly Phe His Tyr Thr Ala Tyr Asn Val Ile Val
145                 150                 155             160
Asp Arg Val Thr Phe Ser Thr Arg Glu Asp Ala Ser Gln Pro Asn Leu
                165                 170                 175
Thr Thr Leu Thr Asn Ser Glu Asn Cys Asp Lys Val Ser Ser Leu Ala
            180                 185                 190
Leu Leu Ser Ile Val Asp Ser Leu Arg Ile Pro Pro Gln Leu Pro Gln
        195                 200                 205
Glu Asp Ile Asp Thr Val Ser Met Cys Pro Gln Leu Ala Asp Ala Arg
    210                 215                 220
Leu Asn Ser Thr Ser Thr Ser Ser Pro Cys Ser Val Ser Ile Ser Pro
225                 230                 235                 240
Glu Val Glu Ser Asn Ile Leu Ala Lys Ile Ala Asp Asn Glu Cys Asn
                245                 250                 255
Asn Ala Leu His Pro Ala Val Ser Cys Thr Thr Glu Glu Thr Lys Glu
            260                 265                 270
Gly Ser Ala Ser Ser His Asp His Gly His Ala Val Trp Leu Val Ile
        275                 280                 285
Thr Leu Ala Phe Ala Phe Leu Phe
    290                 295
<210>158
<211>310
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>158
Met Gly Gly Arg Asp Val Ala Ile Leu Ser Arg His Phe Ala Val Thr
1               5                   10                  15
Ser Ser Gln Ser Val Asn Gly Val Val Ser Gly Met Phe Gln His Thr
            20                  25                  30
Val Thr Ser Ser Pro Ser Phe Thr Thr Asn Gln Phe Phe Lys Lys Lys
        35                  40                  45
Phe Thr Ala Ala Ile Ala Thr Ala Ile Phe Ala Ser Val Ala Val Ala
    50                  55                  60
Ala Pro Gln Arg Gly Leu Glu Ala Arg Leu Lys Ala Arg Gly Ser Ser
65                  70                  75                  80
Lys Gly Ser Arg Pro Leu Gln Ala Val Ala Arg Pro Ala Ser Thr Lys
                85                  90                  95
Asn Gln Thr Asn Val Glu Tyr Ser Ser Asn Trp Ser Gly Ala Val Leu
            100                 105                 110
Val Glu Pro Pro Ser Ala Ala Ala Thr Tyr Thr Ala Val Thr Gly Thr
        115                 120                 125
Phe Thr Val Pro Glu Pro Thr Gly Asn Ser Gly Gly Ser Gln Ala Ala
    130                 135                 140
Ser Ala Trp Val Gly Ile Asp Gly Asp Thr Tyr Gly Asn Ala Ile Leu
145                 150                 155                 160
Gln Thr Gly Val Asp Phe Thr Val Thr Asp Gly Glu Ala Ser Phe Asp
                165                 170                 175
Ala Trp Tyr Glu Trp Tyr Pro Asp Tyr Ala Tyr Asp Phe Ser Gly Ile
            180                 185                 190
Asp Ile Ser Ala Gly Asp Glu Ile Val Ala Ile Val Glu Ser Tyr Thr
        195                 200                 205
Ser Thr Thr Gly Ile Ala Ile Ile Glu Asn Lys Ser Thr Gly Gln Lys
    210                 215                 220
Val Ser Lys Glu Leu Ser Ser Ser Ser Ser Leu Gly Gly Gln Asn Ala
225                 230                 235                 240
Glu Trp Ile Val Glu Asp Phe Glu Glu Asn Gly Ser Leu Val Asn Leu
                245                 250                 255
Val Asp Phe Gly Thr Val Thr Phe Thr Gly Ala Val Ala Lys Ala Ala
            260                 265                 270
Gly Gly Glu Ser Val Gly Leu Thr Asp Ala Thr Ile Ile Glu Ile Glu
        275                 280                 285
Glu Asn Gly Gln Val Val Thr Asp Val Thr Ile Asp Ser Asp Ser Glu
    290                 295                 300
Val Thr Ile Thr Tyr Glu
305                 310
<210>159
<211>681
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>159
Met Arg Cys Ser Leu Ile Ser Leu Leu Gly Leu Ala Ala Ile Pro Ala
1               5                   10                  15
Leu Gly Gly Cys Pro Phe Ala His Thr Ala Asn Met Gly Ile Asp Asn
            20                  25                  30
Met Val Lys Ala His Ala His Met Ser Arg Pro Leu Ile Ala Ser Lys
        35                  40                  45
Ser Ser Pro Ser Thr Val Pro Thr Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly
    50                  55                  60
Gln Lys Gly Val Phe Met Met Asn Arg Ile Ala Pro Gly Thr Ser Glu
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Ile Ala Asn Thr Asp Gly Ser Asn Glu Arg Pro Leu Leu Ser
                85                  90                  95
Asn Pro Val Tyr Glu Tyr His Ala Ser Phe Ser Pro Asp Val Glu Trp
            100                 105                 110
Ile Thr Phe Thr Ser Glu Arg Asn Gly Asp Gly Asn Ser Asp Ile Tyr
        115                 120                 125
Arg Val Arg Thr Asn Gly Ser Asp Leu Gln Glu Leu Val Ala Thr Pro
    130                 135                 140
Ala Val Glu Asp Ser Val Val Ile Ser Pro Asn Gly Arg Leu Ala Ala
145                 150                 155                 160
Tyr Val Ser Thr Ala Asn Asn Met Lys Ala Asn Ile Trp Ile Leu Asp
                165                 170                175
Leu Gln Thr Gly Ala Gln Trp Asn Leu Thr Asn Thr Pro Thr Thr Ala
            180                 185                 190
Ala Asn Ser Ser Leu Met Glu Ser Tyr Leu Arg Pro Ala Trp Ser Pro
        195                 200                 205
Asp Gly Glu Trp Ile Ala Phe Ser Ser Asp Arg Asn Thr Gln Trp Asp
    210                 215                 220
Gly His Gly Val Pro Thr Phe Leu Gly Arg Thr Gly Trp Glu Thr Thr
225                 230                 235                 240
Gln Glu Leu Ser Leu Tyr Ala Ile Arg Pro Asn Gly Ser Asp Phe Arg
                245                 250                 255
Gln Ile Ile Ser Lys Pro Tyr Tyr Ser Leu Gly Ser Pro Lys Trp Ser
            260                 265                 270
Ala Asp Gly Lys Arg Ile Val Tyr Tyr Glu Met Thr Arg Glu Asp Thr
        275                 280                 285
Tyr Asn Ala His Arg Pro Glu Thr Ile Thr Thr Ala Asn Ser Thr Ile
    290                 295                 300
Met Ser Val Asp Phe Glu Thr Gly Thr Asp Val Arg Val Glu Val Ala
305                 310                 315                 320
Gly Ser Gly Val Lys Gln Phe Pro Gln Tyr Leu Asp Lys Asn Gly Thr
                325                 330                 335
Ile Ala Tyr Thr Leu Lys Gly Gly Thr Ser Glu Gly Phe Tyr Thr Thr
            340                 345                 350
Ala Gly Leu Tyr Val Asn Thr Thr Ser Ala Thr Leu Arg Ser Pro Ala
        355                 360                 365
Trp Ser Pro Asp Gly Lys Gln Val Val Tyr Glu Lys Ser Thr Trp Ser
    370                 375                 380
Ile Arg Ser Gly Tyr Lys Gln Leu Tyr Ser Trp Asp Ser Asp Trp Asp
385                 390                 395                 400
Tyr Arg Phe Thr Asp Val Phe Pro Gln Val Ser His Gln Glu Arg Val
                405                 410                 415
Ala Ile Thr Gln Lys Gln Leu Gly Asn Ser Ser Ile Val Thr Leu Asn
            420                 425                 430
Thr Thr Gly Gly Asp Leu Gln Leu Val Tyr Asp Pro Ser Thr Ala Asp
        435                 440                 445
Phe Val Ser Asp Asp Glu Thr Thr Gly Leu Ser Ala Tyr Gln Pro Ser
    450                 455                 460
Trp Ser Pro Cys Gly Glu Trp Leu Val Phe Gly Val Gly Phe Trp Phe
465                 470                 475                 480
Glu Thr Arg Glu Ala Ser Gly Gly Trp Ile Val Arg Ala Thr Ala Asn
                485                 490                 495
Gly Ser Tyr Ser Glu Val Leu Val Asn Ser Ser Tyr Ser Ile Thr Glu
            500                 505                 5l0
Asp Gly Ala Leu Asn Ser Gly Phe Pro Ser Phe Ser Pro Asp Gly Lys
        515                 520                 525
Lys Val Val Tyr Arg Val Trp Gly Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Gly Asn
    530                 535                 540
Ala Ser Glu Ile Gly Leu Arg Val Leu Asp Leu Glu Thr Arg Lys Thr
545                 550                 555                 560
Thr Val Leu Thr Thr Glu Trp Asp Asn Leu Pro Gln Phe Ser Pro Asp
                565                 570                 575
Gly Glu Leu Ile Leu Phe Thr Arg Lys Thr Ser Thr Tyr Asn Tyr Asp
            580                 585                 590
Val Cys Thr Ile Arg Pro Asp Gly Thr Asp Leu Arg Val Leu Thr Ser
        595                 600                 605
Ser Gly Ala Asn Asp Ala His Ala Val Trp Ser Gln Asp Gly Arg Ile
    610                 615                 620
Met Trp Ser Thr Gly Met Tyr Gly Phe Arg Phe Glu Cys Ala Leu Tyr
625                 630                 635                 640
Gly Asp Thr Phe Gln Pro Tyr Gly Gln Val Met Ile Met Asp Ala Asp
                645                 650                 655
Gly Gly Asn Lys Lys Leu Met Thr Asn Ser Met Trp Glu Asp Ser Met
            660                 665                 670
Pro Leu Phe Leu Pro Arg Glu Val Leu
        675                 680
<210>160
<211>624
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>160
Met Pro Pro Asp Ala Lys Ser Pro Gly Tyr Gln Pro Gly Met Ala Val
1               5                   10                  15
Leu Pro Ser Arg Pro His Pro Ala Lys Gly Lys Ala Ile Arg Phe Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Leu Ala Leu Val Ala Phe Ala Ile Val Gln Leu Cys Gly Asn
        35                  40                  45
Phe His Lys Asn Arg Ser Val Glu Gln Gln Leu Gln Ser Gln Thr Leu
    50                  55                  60
Asp Asp Glu Ser Phe Lys Trp Glu Asp Val Thr Pro Thr Lys Gln Leu
65                  70                  75                  80
Val Tyr His Pro Cys Phe Gly Asp His Glu Cys Ala Arg Leu Ser Leu
                85                  90                  95
Pro Met Asn Trp Asn Arg Thr Asp Gly Glu Gly Ser Lys Ile Ala Leu
            100                 105                 110
Ala Val Ile Lys Leu Pro Ala Lys Val Pro Val Thr Asp Ala Arg Tyr
        115                 120                 125
Gly Gly Ala Ile Leu Leu Asn Pro Gly Gly Pro Gly Gly Ser Gly Val
    130                 135                 140
Ser Met Val Phe Arg Tyr Gly Lys Ala Ile Gln Thr Ile Val Asp Ser
145                 150                 155                 160
Pro Glu Ser Pro Ser Ala Asp Ser Ala Ser Gly Lys Tyr Phe Asp Val
                165                 170                175
Val Ser Phe Asp Pro Arg Gly Val Asn Asn Thr Thr Pro Asn Phe Ser
            180                 185                 190
Cys Phe Pro Asp Pro Ala Thr Arg Lys Ala Trp Leu Leu Gln Ser Glu
        195                 200                 205
Ala Glu Gly Leu Leu Gly Ser Ser Glu Gly Val Phe Asp Thr Arg Trp
    210                 215                 220
Ala Arg Tyr Glu Ala Phe Glu Arg Leu Leu Ser Thr Ala Pro Asn Thr
225                 230                 235                 240
Phe Pro Val Gly Thr Asn Val Asp Ala Glu Arg Ile Arg Leu His Asn
                245                 250                 255
Arg Trp Lys Lys Gly Glu Glu Lys Leu Leu Tyr Trp Gly Phe Ser Tyr
            260                 265                 270
Gly Thr Ile Leu Gly Ser Thr Phe Ala Ala Met Gln Pro His Arg Ile
        275                 280                 285
Asn Arg Ala Val Ile Asp Gly Val Cys Asn Ala Asp Asp Tyr Tyr Ala
    290                 295                 300
Gly Asn Trp Leu Thr Asn Leu Gln Asp Ser Asp Ala Ala Phe Asn Lys
305                 310                 315                 320
Phe Phe Glu Tyr Cys Tyr Thr Ala Gly Pro Ser Ala Cys Pro Phe Ala
                325                 330                 335
Leu Gly Gly Asp Pro Glu Asp Leu Lys Ser Arg Tyr Glu Gln Ile Leu
            340                 345                 350
Thr Asn Leu Thr Ser Ser Pro Ile Ala Val Ser Pro Ser Gly Asn Arg
        355                 360                 365
Gly Pro Glu Ile Ile Thr Tyr Ser Asp Val Lys Ser Leu Val Val Gln
    370                 375                 380
Ala Leu Tyr Val Pro Leu Lys Leu Phe Asp Leu Val Ala Arg Leu Leu
385                 390                 395                 400
Ala Glu Leu Glu Gln Gly Asn Gly Ser Ser Phe Ala Asp Leu Lys Tyr
                405                 410                 415
Glu Ala Lys Gln Trp Pro Val Pro Pro Pro Cys Asp Ser Ser Ser Thr
            420                 425                 430
Gln Tyr Lys Val Pro Gly Glu Ser Asp Gln Glu Ala Gly Arg Asn Ile
        435                 440                 445
Leu Cys Thr Asp Gly Pro Gly Leu Asp Gly Thr Ala Lys Glu Asp Phe
    450                 455                 460
Arg Ser Tyr Trp Asn Met Leu Arg Gly Gln Ser Lys Ala Val Gly Asp
465                 470                 475                 480
Phe Trp Ala Glu Val Arg Met Ser Cys Val Lys Leu Glu Thr Arg Pro
                485                 490                 495
Glu Trp Arg Tyr Asp Gly Met Arg Ile Gln Gly Pro Phe Ala Gly Asn
            500                 505                 510
Thr Ser His Pro Leu Leu Phe Ile Gly Asn Thr Tyr Asp Pro Val Thr
        515                 520                 525
Pro Leu Arg Asn Ala His Thr Met Ala Arg Gly Phe Pro Glu Ser Ile
    530                 535                 540
Val Leu Glu Gln Asn Ser Val Gly His Cys Thr Leu Ser Gly Pro Ser
545                 550                 555                 560
Leu Cys Thr Ala Lys Ala Ile Arg Gln Tyr Phe Gln Thr Gly Glu Leu
                565                 570                 575
Pro Asp Pro Gly Thr Val Cys Gln Val Glu Glu Leu Pro Phe Arg Leu
            580                 585                 590
Ala Gly Tyr Glu Arg Ser Gln Val Met Ser Pro Gly Asp Thr Glu Leu
        595                 600                 605
Met Ser Ala Leu His Ser Leu Ser Glu Phe Arg His Leu Leu Gly Ala
    610                 615                 620
<210>161
<211>554
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>161
Met Leu Ser Ser Leu Leu Leu Gly Gly Leu Leu Gly Leu Ala Thr Ala
1               5                   10                  15
Gln Phe Pro Pro Glu Pro Glu Gly Ile Thr Val Leu Lys Ser Lys Leu
            20                  25                  30
His Glu Asn Val Thr Ile Ser Phe Lys Glu Pro Gly Ile Cys Glu Thr
        35                  40                  45
Thr Pro Gly Val Arg Ser Tyr Ser Gly Tyr Val His Leu Pro Pro Ala
    50                  55                  60
Ser Thr Ser Phe Phe Trp Phe Phe Glu Ala Arg Lys Asp Pro Ser Asn
65                  70                  75                  80
Ala Pro Leu Ala Ile Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Gly Ser Ser Leu
                85                  90                  95
Met Gly Leu Leu Glu Glu Leu Gly Pro Cys Ser Ile Ala Ser Asp Ser
            100                 105                 110
Lys Thr Thr Val Leu Asn Pro Trp Ser Trp Asn Asn Glu Val Asn Leu
        115                 120                 125
Leu Phe Leu Asp Gln Pro Thr Gln Val Gly Phe Ser Tyr Asp Val Pro
    130                 135                 140
Thr Asn Gly Thr Leu Thr Ala Asn Gly Thr Ala Phe Ala Ala His Ala
145                 150                 155                 160
Leu Trp His Phe Ala Gln Thr Trp Phe Phe Glu Phe Pro His Tyr Lys
                165                 170                 175
Pro Asn Asp Asp Arg Val Ser Leu Trp Ala Glu Ser Tyr Gly Gly His
            180                 185                 190
Tyr Gly Pro Gly Ile Phe Arg Phe Phe Gln Gln Gln Asn Asp Lys Ile
        195                 200                 205
Ala Glu Gly Thr Ala Glu Asp Gly Ala Gln Tyr Leu His Leu Asp Thr
    210                 215                 220
Leu Gly Ile Val Asn Gly Leu Met Asp Met Val Ile Gln Glu Glu Ala
225                 230                 235                 240
Tyr Ile Thr Trp Pro Tyr Asn Asn Val Arg Leu Ala Pro Ser Ser Phe
                245                 250                 255
Asn Ser Arg Gly Phe Arg Asp Gln Ala Leu Ala Cys Glu Ala Ala Leu
            260                 265                 270
Lys Glu Arg Asp Ser Gly Leu Pro His Ser Gly Lys Asn Ile Ser Glu
        275                 280                 285
Ile Cys Gly Gly Leu Ala Leu Glu Trp Gly Asp Gly Pro Ile Thr Tyr
    290                 295                 300
Tyr His Thr Phe Asn Arg Gly Trp Tyr Asp Ile Ala His Pro Lys Asn
305                 310                 315                 320
Asp Pro Phe Pro Ala Lys His Met Leu Gly Tyr Leu Thr Gln Glu Ser
                325                 330                 335
Val Leu Ala Ala Leu Gly Val Pro Val Asn Phe Thr Ser Ser Ser Ser
            340                 345                 350
Ala Val Ala Thr Gln Phe Ile Lys Thr Phe Asp Ile Val His Gly Gly
        355                 360                 365
Phe Leu Asp Ala Ile Gly Tyr Leu Leu Asp Ser Gly Val Lys Val His
    370                 375                 380
Met Met Tyr Gly Asp Arg Asp Tyr Ala Cys Asn Trp Val Gly Gly Glu
385                 390                 395                 400
Lys Ala Ser Leu Ala Val Pro Tyr Ser Arg Ile Thr Glu Phe Ala Asp
                405                 410                 415
Thr Gly Tyr Ser Pro Leu Leu Thr Pro Asp Gly Ile Ser Gly Met Thr
            420                 425                 430
Arg Gln Leu Gly Asn Tyr Ser Phe Thr Arg Val Phe Gln Ala Gly His
        435                 440                 445
Glu Val Pro Ser Tyr Gln Pro Val Ala Ala Tyr Glu Ile Phe Met Arg
    450                 455                 460
Ala Thr Phe Asn Lys Asp Ile Pro Thr Gly Leu Leu Ala Val Asp Asp
465                 470                 475                 480
Glu Phe Gln Ser Val Gly Pro Lys Asp Thr Trp His Ile Lys Asn Ile
                485                 490                 495
Pro Pro Ile Met Pro Lys Pro Gln Cys Tyr Val Leu Ser Pro Gly Thr
            500                 505                 510
Cys Thr Pro Glu Val Trp Glu Thr Val Leu Asn Gly Ser Ala Thr Val
        515                 520                 525
Lys Asp Trp Tyr Val Val Asp Asp Ser Ala Gly Val Glu Asp His Glu
    530                 535                 540
Gly Phe Ser Ile Leu Gly Gly Asp Glu Leu
545                 550
<210>162
<211>578
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>162
Met Thr Arg Phe Gln Leu Leu Pro Leu Val Ala Gly Leu Leu Ala Pro
1               5                   10                  15
Ser Ile Ala Ala Leu Ser Ile Pro Ser Pro Gln Gln Ile Leu Asp Ser
            20                  25                  30
Leu Thr Phe Gly Glu His Thr Asp Gly Phe Cys Pro Leu Ala Pro Lys
        35                  40                  45
Val Glu Val Pro Asp Asp Gly Phe Phe Pro Ala Leu Lys Phe Val Glu
    50                  55                  60
Asp Ala Ser Phe Lys Ser Arg Gln Val Asn Arg Leu Ser Arg Ala Val
65                  70                  75                  80
Gln Val Pro Thr Ala Ile Asp Asp Tyr Met Lys Asp Pro Tyr Asp Glu
                85                  90                  95
Lys Phe Ala Pro Phe Leu Asp Phe Gln Lys Leu Leu Gln Thr Leu Phe
            100                 105                 110
Pro Leu Thr His Ser Tyr Ala Arg Val Asp His Ile Asn Arg Phe Gly
        115                 120                 125
Leu Val Phe Thr Leu Asn Gly Thr Asp Asp Ser Leu Lys Pro Leu Leu
    130                 135                 140
Phe Thr Ala His Gln Asp Val Val Pro Ile Asn Asp Pro Ala Asp Trp
145                 150                 155                 160
Thr Tyr Pro Pro Phe Asp Gly His Tyr Asp Gly Glu Trp Leu Trp Gly
                165                 170                 175
Arg Gly Ala Ser Asp Cys Lys Asn Val Leu Ile Gly Leu Met Ser Val
            180                 185                 190
Val Glu Asp Leu Leu Ser Gln Lys Trp Glu Pro Thr Arg Thr Val Val
        195                 200                 205
Leu Ala Phe Gly Phe Asp Glu Glu Ser His Gly Phe Leu Gly Ala Gly
    210                 215                 220
Ser Ile Ala Lys Phe Leu Glu Lys Lys Tyr Gly Pro Asp Ser Phe Glu
225                 230                 235                 240
Phe Ile Leu Asp Glu Gly Gly Met Gly Leu Glu Val Leu Asp Asp Asn
                245                 250                 255
Asn Asn Gly Val Val Tyr Ala Leu Pro Gly Val Gly Glu Lys Gly Ser
            260                 265                 270
Ile Asp Val Val Leu Thr Leu Ala Val Pro Gly Gly His Ser Ser Val
        275                 280                 285
Pro Pro Pro His Thr Gly Ile Gly Ile Ile Ala Glu Ile Ile Tyr Glu
    290                 295                 300
Leu Glu Arg Gln Asp Leu Phe Val Pro Val Leu Asp Thr His His Pro
305                 310                 315                 320
Thr Arg Lys Met Leu Glu Cys Gln Val Arg His Ser Pro Ser Gln Val
                325                 330                 335
Glu Pro Trp Leu Ala Ser Ala Leu Gln Ser Ser Asp Tyr Ile Ser Leu
            340                 345                 350
Ala Glu Lys Leu Ala Ser Ser Arg Gly Asp Lys Phe Arg Phe Ile Leu
        355                 360                 365
Gln Thr Ser Gln Ala Ala Asp Ile Ile Asn Gly Gly Val Lys Ser Asn
    370                 375                 380
Ala Leu Pro Glu Lys Ile Asn Ala Leu Val Asn Tyr Arg Ile Ala Leu
385                 390                 395                 400
His Gln Thr Pro Asp Asp Ile Lys Asn Arg Ala Val Glu Ile Ile Ser
                405                 410                 415
Pro Ile Val Lys Lys Tyr Asn Leu Ser Leu Thr Ala Phe Pro Glu Ser
            420                 425                 430
Asp Thr Val Asp Pro Ser Leu Asn Asn His Leu Thr Leu Thr Thr Leu
        435                 440                 445
Ser Gly Ala Leu Ser Pro Ala Pro Val Ser Pro Thr Asp Ile Asp Thr
    450                 455                 460
Asp Ala Val Trp Ala Arg Phe Ser Gly Val Thr Arg Ser Val Phe Glu
465                 470                 475                 480
Ser Val Pro Ser Leu Glu Gly Arg Lys Val Val Val Ser Gly Asp Ile
                485                 490                 495
Met Thr Gly Asn Thr Asp Thr Arg Phe Tyr Trp Ala Leu Ser Arg Asn
            500                 505                 510
Ile Tyr Arg Trp Ser Pro Ser Arg Ala Gly Lys Ala Leu Asn Ile His
        515                 520                 525
Thr Val Asp Glu Arg Ile Asp Ile Asp Ile His Leu Glu Ala Met Met
    530                 535                 540
Leu Tyr Tyr Asp Leu Ile Arg Ser Phe Asp Gly Arg Thr Asp Ser Ser
545                 550                 555                 560
Val Ile Ser Ala Ala Ser Ala Ala Ala Asp Asp Glu Leu Ala His Asp
                565                 570                 575
Val Leu
<210>163
<21l>456
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>163
Met Lys Ser Thr Thr Leu Leu Ser Leu Ala Trp Ala Ala Gln Ser Ala
1               5                   10                  15
Tyr Ser Leu Ser Ile His Glu Arg Asp Glu Pro Ala Thr Leu Gln Phe
            20                  25                  30
Asn Phe Glu Arg Arg Gln Ile Ala Asp Arg Ser Arg Arg Lys Arg Ser
        35                  40                  45
Thr Ala Ser Ala Asp Leu Val Asn Leu Ala Thr Asn Leu Gly Tyr Thr
    50                  55                  60
Met Asn Leu Thr Leu Gly Thr Pro Gly Gln Glu Val Ser Val Thr Leu
65                  70                  75                  80
Asp Thr Gly Ser Ser Asp Leu Trp Val Asn Gly Ala Asn Ser Ser Val
                85                  90                  95
Cys Pro Cys Thr Asp Tyr Gly Ser Tyr Asn Ser Ser Ala Ser Ser Thr
            100                 105                 110
Tyr Thr Phe Val Asn Asp Glu Phe Tyr Ile Gln Tyr Val Asp Gly Ser
        115                 120                 125
Glu Ala Thr Gly Asp Tyr Val Asn Asp Thr Leu Lys Phe Ser Asn Val
    130                 135                 140
Thr Leu Thr Asn Phe Gln Phe Ala Val Ala Tyr Asp Gly Asp Ser Glu
145                 150                 155                 160
Glu Gly Val Leu Gly Ile Gly Tyr Ala Ser Asn Glu Ala Ser Gln Ala
                165                 170                 175
Thr Val Gly Gly Gly Glu Tyr Thr Asn Phe Pro Glu Ala Leu Val Asp
            180                 185                 190
Gln Gly Ala Ile Asn Trp Pro Ala Tyr Ser Leu Trp Leu Asp Asp Leu
        195                 200                 205
Asp Glu Gly Lys Gly Thr Ile Leu Phe Gly Gly Val Asn Thr Ala Lys
    210                 215                 220
Tyr Tyr Gly Ser Leu Gln Thr Leu Pro Ile Val Ser Ile Glu Asp Met
225                 230                 235                 240
Tyr Val Glu Phe Ala Val Asn Leu Thr Ala Val His Leu Glu Lys Asn
                245                 250                 255
Gly Asn Ser Val Ser Val Asn Asn Ser Ala Thr Gln Phe Pro Ile Pro
            260                 265                 270
Ala Val Leu Asp Ser Gly Thr Ala Leu Thr Tyr Ile Pro Thr Ser Ala
        275                 280                 285
Ala Ala Ser Ile Tyr Glu Ala Val Gly Ala Gln Tyr Leu Ser Glu Tyr
    290                 295                 300
Gly Tyr Gly Val Ile Glu Cys Asp Val Lys Asp Glu Asp Phe Thr Phe
305                 310                 315                 320
Leu Phe Asp Phe Gly Ser Phe Asn Met Ser Val Asp Ile Ser Glu Met
                325                 330                 335
Ile Leu Glu Ala Ser Ser Asp Met Thr Asp Met Asn Val Cys Thr Phe
            340                 345                 350
Gly Leu Ala Val Ile Glu Asn Glu Ala Leu Leu Gly Asp Thr Phe Leu
        355                 360                 365
Arg Ser Ala Tyr Val Val Tyr Asp Leu Gly Asn Asn Glu Ile Ser Leu
    370                 375                 380
Ala Lys Ala Asn Phe Asn Pro Gly Glu Asp His Val Leu Glu Ile Gly
385                 390                 395                 400
Thr Gly Ser Asp Ala Val Pro Lys Ala Thr Gly Ala Thr Ala Thr Gly
                405                 410                 415
Ala Ala Ala Thr Ser Thr Ala Ser Ser Asp Lys Ser Asp Lys Glu Ser
            420                 425                 430
Ser Ala Thr Val Pro Arg Ser Gln Ile Val Ser Leu Val Ala Gly Val
        435                 440                 445
Leu Val Gly Val Phe Leu Val Leu
    450                 455
<210>164
<211>664
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>164
Met Leu Val Arg Gln Leu Ala Leu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Ser
1               5                   10                  15
Asp Ala Ile Pro Thr Ser Ile Lys His Val Leu His Glu Lys Arg His
            20                  25                  30
Lys Pro Ala Ser Asp Trp Val Lys Gly Ala Arg Val Glu Ser Asp Ala
        35                  40                  45
Val Leu Pro Met Arg Ile Gly Leu Ala Gln Asn Asn Leu Asp Lys Gly
    50                  55                  60
Tyr Asp Phe Leu Met Glu Val Ser Asp Pro Lys Ser Ser Lys Tyr Gly
65                  70                  75                  80
Gln Tyr Trp Ser Ala Asp Glu Val His Asp Ile Phe Ser Pro Ser Glu
                85                  90                  95
Glu Ala Val Glu Ala Val Arg Glu Trp Leu Val Ala Ser Gly Ile His
            100                 105                 110
Pro Ser Arg Val Val His Ser Asp Asn Lys Gly Trp Leu Ala Phe Asp
        115                 120                 125
Ala Tyr Ala His Glu Ala Glu Arg Leu Phe Met Thr Glu Phe His Glu
    130                 135                 140
His Glu Ser Asp Arg Ser Ala Lys Ile Arg Val Gly Cys Asp Gln Tyr
145                 150                 155             160
His Val Pro Glu His Ile Gln Lys His Ile Asp Tyr Ile Thr Pro Gly
                165                 170             175
Val Lys Leu Thr Gln Val Val Lys Arg Thr Asn Lys Val Lys Arg Ala
            180                 185             190
Ser Gln Leu Ala His Ser Ser Lys Ala Lys Ser Ala Ala Gln Gly Pro
        195                 200                 205
Gln Pro Leu Pro Asn Lys Ala Lys Phe Leu Pro Glu Asp Leu Arg Gly
    210                 215                 220
Cys Gly Tyr Asn Ile Thr Pro Ser Cys Ile Lys Ala Leu Tyr Gln Ile
225                 230                 235                 240
Pro Asp Ala Lys Thr Ala Thr Pro Asn Asn Ser Leu Gly Leu Tyr Glu
                245                 250                 255
Gln Gly Asp Tyr Phe Ala Lys Ser Asp Leu Asp Leu Phe Tyr Lys Glu
            260                 265                 270
Tyr Ala Pro Trp Val Pro Gln Gly Thr Tyr Pro Ile Pro Ala Leu Ile
        275                 280                 285
Asp Gly Ala Asn Tyr Ser Val Pro Ser Tyr Ser Ser Leu Asn Thr Gly
    290                 295                 300
Glu Ser Asp Ile Asp Ile Asp Met Ala Tyr Ser Leu Leu Tyr Pro Gln
305                 310                 315                 320
Gln Val Thr Leu Tyr Gln Val Asp Asp Gln Leu Tyr Glu Pro Val Glu
                325                 330                 335
Val Asp Thr Thr Asn Leu Phe Asn Thr Phe Leu Asp Ala Leu Asp Gly
            340                 345                 350
Ser Tyr Cys Thr Tyr Ser Ala Tyr Gly Glu Thr Gly Asp Asp Pro Ser
        355                 360                 365
Ile Asp Pro Val Tyr Pro Asp Thr Arg Pro Gly Gly Tyr Lys Gly Lys
    370                 375                 380
Leu Gln Cys Gly Val Tyr Lys Pro Thr Asn Val Ile Ser Ala Ser Tyr
385                 390                 395                 400
Gly Gln Ser Glu Ala Asp Leu Pro Val Ser Tyr Thr Lys Arg Gln Cys
                405                 410                 415
Asn Glu Phe Met Lys Leu Gly Leu Gln Gly His Ser Ile Leu Phe Ala
            420                 425                 430
Ser Gly Asp Tyr Gly Val Ala Ser Phe Ala Gly Asp Gly Asp Glu Asn
        435                 440                 445
Gly Cys Leu Gly Pro Glu Gly Lys Ile Phe Asn Pro Gln Tyr Pro Ser
    450                 455                 460
Asn Cys Pro Tyr Val Thr Ser Val Gly Gly Thr Met Leu Tyr Gly Tyr
465                 470                 475                 480
Gln Thr Val Asn Asp Ser Glu Ser Val Met His Val Asn Leu Gly Gly
                485                 490                 495
Thr Ala Ser Asn Phe Ser Thr Ser Gly Gly Phe Ser Asn Tyr Phe Pro
            500                 505                 510
Gln Pro Ala Tyr Gln Phe Ala Ala Val Glu Gln Tyr Phe Gln Ser Ala
        515                 520                 525
Asn Leu Ser Tyr Pro Tyr Tyr Ser Glu Phe Glu Val Asp Val Asn Thr
    530                 535                 540
Thr Lys Gly Leu Tyr Asn Arg Leu Gly Arg Ala Tyr Pro Asp Val Ser
545                 550                 555                 560
Ala Asn Gly Ala His Phe Arg Ala Tyr Met Asp Gly Tyr Asp Tyr His
                565                 570                 575
Trp Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Ser Pro Leu Phe Ala Ser Val Leu Thr
            580                 585                 590
Leu Leu Asn Glu Glu Arg Phe Ala lle Gly Lys Gly Pro Val Gly Phe
        595                 600                 605
Val Asn Pro Val Leu Tyr Ala Tyr Pro Gln Val Leu Asn Asp Ile Thr
    610                 615                 620
Asn Gly Thr Asn Ala Gly Cys Gly Thr Tyr Gly Phe Ser Ala Ile Glu
625                 630                 635                 640
Gly Trp Asp Pro Ala Ser Gly Leu Gly Thr Pro Asn Tyr Pro Leu Met
                645                 650                 655
Lys Glu Leu Phe Leu Ser Leu Pro
            660
<210>165
<211>520
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>165
Met Arg Val Thr Thr Ala Ile Ala Ser Leu Leu Leu Val Gly Ser Ala
1               5                   10                  15
Thr Ser Leu Gln Asn Pro His Arg Arg Ala Val Pro Pro Pro Leu Ser
            20                  25                  30
His Arg Ser Val Ala Ser Arg Ser Val Pro Val Glu Arg Arg Thr Thr
        35                  40                  45
Asp Phe Glu Tyr Leu Thr Asn Lys Thr Ala Arg Phe Leu Val Asn Gly
    50                  55                  60
Thr Ser Ile Pro Glu Val Asp Phe Asp Val Gly Glu Ser Tyr Ala Gly
65                  70                  75                  80
Leu Leu Pro Asn Thr Pro Thr Gly Asn Ser Ser Leu Phe Phe Trp Phe
                85                  90                  95
Phe Pro Ser Gln Asn Pro Glu Ala Ser Asp Glu Ile Thr Ile Trp Leu
            100                 105                110
Asn Gly Gly Pro Gly Cys Ser Ser Leu Asp Gly Leu Leu Gln Glu Asn
        115                 120                 125
Gly Pro Phe Leu Trp Gln Pro Gly Thr Tyr Lys Pro Val Pro Asn Pro
    130                 135                 140
Tyr Ser Trp Thr Asn Leu Thr Asn Val Val Tyr Ile Asp Gln Pro Ala
145                 150                 155                 160
Gly Thr Gly Phe Ser Pro Gly Pro Ser Thr Val Asn Asn Glu Glu Asp
                165                 170                 175
Val Ala Ala Gln Phe Asn Ser Trp Phe Lys His Phe Val Asp Thr Phe
            180                 185                 190
Asp Leu His Gly Arg Lys Val Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Tyr Ala Gly
        195                 200                 205
Met Tyr Val Pro Tyr Ile Ala Asp Ala Met Leu Asn Glu Glu Asp Thr
    210                 215                 220
Thr Tyr Phe Asn Leu Lys Gly Ile Gln Ile Asn Asp Pro Ser Ile Asn
225                 230                 235                 240
Ser Asp Ser Val Met Met Tyr Ser Pro Ala Val Arg His Leu Asn His
                245                 250                 255
Tyr Asn Asn Ile Phe Gln Leu Asn Ser Thr Phe Leu Ser Tyr Ile Asn
            260                 265                 270
Ala Lys Ala Asp Lys Cys Gly Tyr Asn Ala Phe Leu Asp Lys Ala Ile
        275                 280                 285
Thr Tyr Pro Pro Pro Ser Pro Phe Pro Thr Ala Pro Glu Ile Thr Glu
    290                 295                 300
Asp Cys Gln Val Trp Asp Glu Val Val Met Ala Ala Tyr Asp Ile Asn
305                 310                 315                 320
Pro Cys Phe Asn Tyr Tyr His Leu Ile Asp Phe Cys Pro Tyr Leu Trp
                325                 330                 335
Asp Val Leu Gly Phe Pro Ser Leu Ala Ser Gly Pro Asn Asn Tyr Phe
            340                 345                 350
Asn Arg Ser Asp Val Gln Lys Ile Leu His Val Pro Pro Thr Asp Tyr
        355                 360                 365
Ser Val Cys Ser Glu Thr Val Ile Phe Ala Asn Gly Asp Gly Ser Asp
    370                 375                 380
Pro Ser Ser Trp Gly Pro Leu Pro Ser Val Ile Glu Arg Thr Asn Asn
385                 390                 395                 400
Thr Ile Ile Gly His Gly Trp Leu Asp Tyr Leu Leu Phe Leu Asn Gly
                405                 410                 415
Ser Leu Ala Thr Ile Gln Asn Met Thr Trp Asn Gly Lys Gln Gly Phe
            420                 425                 430
Gln Arg Pro Pro Val Glu Pro Leu Phe Val Pro Tyr His Tyr Gly Leu
        435                 440                 445
Ala Glu Leu Tyr Trp Gly Asp Glu Pro Asp Pro Tyr Asn Leu Asp Ala
    450                 455                 460
Gly Ala Gly Tyr Leu Gly Thr Ala His Thr Glu Arg Gly Leu Thr Phe
465                 470                 475                 480
Ser Ser Val Tyr Leu Ser Gly His Glu Ile Pro Gln Tyr Val Pro Gly
                485                 490                 495
Ala Ala Tyr Arg Gln Leu Glu Phe Leu Leu Gly Arg Ile Ser Ser Leu
        500                     505                 510
Ser Ala Lys Gly Asn Tyr Thr Ser
    515                     520
<210>166
<211>551
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>166
Met Arg Gly Ser Arg Leu Val Leu Leu Leu Pro Leu Ala Ala Leu Ser
1               5               10                      15
Cys Ala Met Pro Glu Asn Glu Trp Ser Ser Thr Ile Arg Arg Gln Leu
            20                  25                  30
Pro Lys Ala Ser Thr Gly Val Lys Ser Ile Lys Thr Pro Asn Asn Val
        35                  40                  45
Thr Ile Arg Tyr Lys Glu Pro Gly Thr Glu Gly Ile Cys Glu Thr Thr
    50                  55                  60
Pro Gly Val Lys Ser Tyr Ser Gly Tyr Val Asp Leu Ser Pro Glu Ser
65                  70                  75                  80
His Thr Phe Phe Trp Phe Phe Glu Ser Arg Arg Asp Pro Glu Asn Asp
                85                  90                  95
Pro Val Thr Leu Trp Leu Asn Gly Gly Pro Gly Ser Asp Ser Leu Ile
            100                 105                 110
Gly Leu Phe Glu Glu Leu Gly Pro Cys His Ile Thr Pro Glu Tyr Glu
        115                 120                 125
Ser Ile Ile Asn Gln Tyr Ser Trp Asn Glu Val Thr Asn Leu Leu Phe
    130                 135                 140
Leu Ser Gln Pro Leu Gly Val Gly Phe Ser Tyr Ser Glu Thr Glu Ala
145                 150                 155                 160
Gly Ser Leu Asn Pro Phe Thr Gly Ala Val Glu Asn Ala Ser Phe Ala
                165                 170                 175
Gly Val Gln Gly Arg Tyr Pro Val Ile Asp Ala Thr Ile Ile Asp Thr
            180                 185                 190
Thr Asp Ile Ala Ala Arg Ala Thr Trp Glu Val Leu Gln Gly Phe Leu
        195                 200                 205
Ser Gly Leu Ser Gln Leu Asp Ser Glu Val Lys Ser Lys Glu Phe Asn
    210                 215                 220
Leu Trp Thr Glu Ser Tyr Gly Gly His Tyr Gly Pro Ala Phe Phe Asn
225                 230                 235                 240
His Phe Tyr Glu Gln Asn Ser Lys Ile Ala Ser Gly Glu Val Asn Gly
                245                 250                 255
Val Gln Leu Asn Phe Asn Ser Leu Gly Ile Ile Asn Gly Ile Ile Asp
            260                 265                 270
Ala Ala Ile Gln Ala Asp Tyr Tyr Ala Asp Phe Ala Val Asn Asn Thr
        275                 280                 285
Tyr Gly Ile Lys Ala Val Asn Asp Thr Val Tyr Asn Tyr Met Lys Phe
    290                 295                 300
Ala Asn Thr Met Pro Asn Gly Cys Gln Asp Gln Val Ala Ser Cys Lys
305                 310                 315                 320
Leu Thr Asn Arg Thr Ser Leu Ser Asp Tyr Ala Ile Cys Thr Glu Ala
                325                 330                 335
Ala Asn Met Cys Arg Asp Asn Val Glu Gly Pro Tyr Tyr Gln Phe Gly
            340                 345                 350
Gly Arg Gly Val Tyr Asp Ile Arg His Pro Tyr Asn Asp Pro Thr Pro
        355                 360                 365
Pro Ser Tyr Phe Val Asp Tyr Leu Lys Lys Asp Ser Val Met Asp Ala
    370                 375                 380
Ile Gly Val Asp Ile Asn Tyr Thr Glu Ser Ser Gly Glu Val Tyr Tyr
385                 390                 395                 400
Ala Phe Gln Gln Thr Gly Asp Phe Val Trp Pro Asn Phe Ile Glu Asp
                405                 410                 415
Leu Glu Glu Ile Leu Gln Leu Pro Val Arg Val Ser Leu Ile Tyr Gly
            420                 425                 430
Asp Ala Asp Tyr Ile Cys Asn Trp Phe Gly Gly Gln Ala Ile Ser Leu
        435                 440                 445
Ala Val Asn Tyr Pro His Ala Ala Gln Phe Arg Ala Ala Gly Tyr Thr
    450                 455                 460
Pro Met Thr Val Asp Gly Val Glu Tyr Gly Glu Thr Arg Glu Tyr Gly
465                 470                 475                 480
Asn Phe Ser Phe Thr Arg Val Tyr Gln Ala Gly His Glu Val Pro Tyr
                485                 490                 495
Tyr Gln Pro Ile Ala Ala Leu Gln Leu Phe Asn Arg Thr Leu Phe Gly
            500                 505                 510
Trp Asp Ile Ala Ala Gly Thr Thr Gln Ile Trp Pro Glu Tyr Ser Thr
        515                 520                 525
Asn Gly Thr Ser Gln Ala Thr His Thr Glu Ser Phe Val Pro Leu Ser
    530                 535                 540
Thr Ala Ser Ser Thr Val Asn
545                 550
<210>167
<211>623
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>167
Met Pro Phe Pro Phe Ser Ser Ala Leu Leu Gly Tyr Ile Leu Thr Thr
1               5                   10                  15
Ser Thr Thr Leu Thr Ser Leu Val Ala Gly Gln Tyr Tyr Pro Pro Thr
            20                  25                  30
Pro Glu Asp Leu Thr Val Ile His Ser Glu Ile Phe Pro Gly Ala Arg
        35                  40                  45
Ile Ser Tyr Lys Gln Pro Leu Gly Ile Cys Thr Thr Thr Pro Ser Thr
    50                  55                  60
Pro Ser Tyr Ser Gly Tyr Ile His Leu Pro Pro His Thr Leu Thr Asn
65                  70                  75                  80
Leu Ser Ile Pro Gly Ile Ser Ile Ser Gln Pro Tyr Pro Ile Asn Thr
                85                  90                  95
Phe Phe Trp Tyr Phe Pro Ser Arg His His His Asn Asn Asp Thr Ser
            100                 105                 110
Pro Leu Thr Ile Trp Met Asn Gly Gly Pro Gly Gly Ser Ser Met Ile
        115                 120                 125
Gly Leu Phe Gln Glu Asn Gly Pro Cys Thr Val Asn Thr Asp Ser Asn
    130                 135                 140
Ser Thr Ala Tyr Asn Pro Trp Ser Trp Asn Glu Tyr Val Asp Met Leu
145                 150                 155                 160
Tyr Ile Glu Gln Pro Val Gln Thr Gly Phe Ser Tyr Asp Val Leu Arg
                165                 170                 175
Asn Gly Thr Leu Asp Leu Asn Glu Thr Phe Leu Val Gly Thr Leu Pro
            180                 185                 190
Ser Gln Asp Val His Gly Thr Val Asn Gly Thr Val Asn Gly Gly Arg
        195                 200                 205
Ala Leu Trp Val Ala Leu Gln Val Trp Leu Gly Glu Phe Ser Glu Tyr
    210                 215                 220
Val Ser Ser Val Asp Gly Asn Gly Gly Gly Asp Asp Arg Val Ser Ile
225                 230                 235                 240
Trp Thr Glu Ser Tyr Gly Gly Arg Tyr Gly Pro Ala Tyr Thr Ala Leu
                245                 250                 255
Phe Gln Glu Met Asn Glu Arg Ile Glu Ser Gly Glu Val Ser Thr Gly
            260                 265                 270
Lys Lys Ile His Leu Asp Thr Leu Gly Ile Ile Asn Gly Cys Val Asp
        275                 280                 285
Leu Leu Val Gln Val Pro Ser Phe Pro Glu Gln Ala Tyr Asn Asn Thr
    290                 295                 300
Tyr Gly Ile Glu Gly Ile Asn Arg Thr Leu Tyr Asp Arg Ala Met Asp
305                 310                 315                 320
Ser Trp Ser Lys Pro Gly Gly Cys Arg Asp Met Ile Ile Glu Cys Arg
                325                 330                 335
Asp Ala Gly Glu Leu Gly Asp Pro Leu Ile Ile Cys Glu Glu Ala Ser
            340                 345                 350
Asp Tyr Cys Ser Arg Glu Ile Lys Ser Leu Tyr Thr Asn Thr Ser Gly
        355                 360                 365
Arg Gly Tyr Tyr Asp Ile Ala His Phe Thr Pro Asp Ala Ala Leu Val
    370                 375                 380
Pro Tyr Phe Val Gly Phe Leu Asn Arg Pro Trp Val Gln Lys Ala Leu
385                 390                 395                 400
Gly Val Pro Val Asn Tyr Thr Met Ser Ser Glu Ala Val Gly Asn Ser
                405                 410                 415
Phe Ala Ser Thr Gly Asp Tyr Pro Arg Asn Asp Pro Arg Gly Met Ile
            420                 425                 430
Gly Asp Ile Gly Tyr Leu Leu Asp Ser Gly Val Lys Val Ala Met Val
        435             440                     445
Tyr Gly Asp Arg Asp Tyr Ala Cys Pro Trp Arg Gly Gly Glu Asp Val
    450             455                     460
Ser Leu Leu Val Glu Tyr Glu Asp Ala Glu Lys Phe Arg Ala Ala Gly
465             470                     475                 480
Tyr Ala Glu Val Gln Thr Lys Ser Ser Tyr Val Gly Gly Leu Val Arg
            485                     490                 495
Gln Tyr Gly Asn Phe Ser Phe Thr Arg Val Phe Gln Ala Gly His Glu
        500                     505                 510
Val Pro Phe Tyr Gln Pro Glu Thr Ala Tyr Glu Ile Phe Asn Arg Ala
        515                 520                 525
Gln Phe Asn Trp Asp Ile Ala Thr Gly Gly Ile Ser Leu Glu Gln Asn
    530                 535                 540
Gln Ser Tyr Gly Thr Glu Gly Pro Ser Ser Thr Trp His Ile Lys Asn
545                 550                 555                 560
Glu Val Pro Glu Ser Pro Glu Pro Thr Cys Tyr Leu Leu Ala Met Asp
                565                 570                 575
Ser Thr Cys Thr Asp Glu Gln Arg Glu Arg Val Leu Ser Gly Asp Ala
            580                 585                 590
Val Val Arg Asp Trp Val Val Val Asp Asp Ile Glu Ala Glu Ser Ser
        595                 600                 605
Phe Ser Gly Val Gly Asp Gln Leu Ala Gln Val Pro Leu Gly His
    610                 615                 620
<210>168
<211>439
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>168
Met Arg Thr Ser Thr Leu Leu Leu Leu Trp Ser Thr Ala Gly Ala Ala
1               5                   10                  15
Leu Ala Ser Pro Tyr Pro Leu Pro Asp Ser Gln Val Val Phe Ala Ala
            20                  25                  30
Asp His Glu Val Pro Asn Thr Gln Gly Lys His Val Val Asp Glu Ala
        35                  40                  45
Ile Leu Ser Ala Leu Asn Ala His Ser Asp Pro Val Ala Ala Met Val
    50                  55                  60
Ser Leu Arg Pro Glu Thr Ala Ala Phe Leu Ala Glu Pro Arg Leu Leu
65                  70                  75                  80
His Ile Arg Gly Glu Glu Lys Ala Glu Trp Met Thr Glu Gly Asp Lys
                85                  90                  95
Leu Arg Leu Arg Gln Arg Gly Lys Lys Phe Met Asp Ile Thr Glu His
            100                 105                 110
Gln Asp Phe Tyr Ala Glu Gln Ala Met Ala Ser Phe Ala Gly Asp Pro
        115                 120                 125
Asn Leu Pro Lys Leu Ser His Lys Gly Leu Val Lys Pro Leu Phe Ser
    130                 135                 140
Gln Ile Glu Thr Glu Arg Met His Asp Ile Leu Gln His Met Thr Ser
145                 150                 155                 160
Tyr Tyr Asn Arg Tyr Tyr Gly Asp Tyr His Gly Glu Met Ser Ser Glu
                165                 170                 175
Trp Leu His Asp Tyr Ile Ala Ala Ile Ile Ser Lys Ser Pro Phe Arg
            180                 185                 190
Thr His Ile Ser Leu Glu Tyr Phe Thr His Pro Phe Arg Gln Ser Ser
        195                 200                 205
Ile Ile Ala Arg Phe Glu Pro Lys Val Arg Ser Phe Ser Gln Pro Leu
    210                 215                 220
Thr Ile Ile Gly Ala His Gln Asp Ser Ala Asn Tyr Leu Phe Pro Leu
225                 230                 235                 240
Leu Pro Ala Pro Gly Ala Asp Asp Asp Cys Ser Gly Thr Val Ser Ile
                245                 250                 255
Leu Glu Ala Phe Arg Val Leu Ala Glu Asn Gly Tyr Thr Pro Lys Asp
            260                 265                 270
Gly Pro Val Glu Phe His Trp Tyr Ala Ala Glu Glu Ala Gly Leu Leu
        275                 280                 285
Gly Ser Gln Ala Ile Ala Arg Tyr Lys Lys Glu Gln Gly Ala Lys Ile
    290                 295                 300
Asp Ala Met Met Glu Phe Asp Met Thr Ala Phe Ile Ala Arg Asn Ala
305                 310                 315                 320
Thr Glu Thr Ile Gly Phe Val Ala Thr Gln Ala Asp Ala Ala Leu Thr
                325                 330                 335
Asn Trp Ala Leu Asn Leu Ser Arg Glu Tyr Ile Ser Ile Pro Ala Glu
            340                 345                 350
Val Tyr Glu Leu Gly Pro Asn Ala Gly Ser Asp Tyr Met Ser Tyr Thr
        355                 360                 365
Lys Leu Asn Tyr Pro Ala Ala Phe Ala Ser Glu Gly Asn Pro Leu Ala
    370                 375                 380
Gly Gly Ser Phe Pro Gly Glu Met Asp Pro Tyr Val His Gly Ile Lys
385                 390                 395                 400
Asp Arg Met Asp Val Asp Asp Glu Thr Gly Val Phe Ser Ile Glu His
                405                 410                 415
Met Ala Arg Phe Ser Glu Leu Ala Ile Ala Phe Val Val Glu Gln Ala
            420                 425                 430
Gly Trp Asp Asn Thr Trp Arg
        435
<210>169
<211>526
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>169
Met Arg Ser Phe Ser Val Val Ala Ala Ala Ser Leu Ala Leu Ser Trp
1               5                   10                  15
Ala Ser Leu Ala Gln Ala Ala Arg Pro Arg Leu Val Pro Lys Pro Ile
            20                  25                  30
Ser Arg Pro Ala Ser Ser Lys Ser Ala Ala Thr Thr Gly Glu Ala Tyr
        35                  40                  45
Phe Glu Gln Leu Leu Asp His His Asn Pro Glu Lys Gly Thr Phe Ser
    50                  55                  60
Gln Arg Tyr Trp Trp Ser Thr Glu Tyr Trp Gly Gly Pro Gly Ser Pro
65                  70                  75                  80
Val Val Leu Phe Asn Pro Gly Glu Val Ser Ala Asp Gly Tyr Glu Gly
                85                  90                  95
Tyr Leu Thr Asn Asp Thr Leu Thr Gly Val Tyr Ala Gln Glu Ile Gln
            100                 105                 110
Gly Ala Val Ile Leu Ile Glu His Arg Tyr Trp Gly Asp Ser Ser Pro
        115                 120                 125
Tyr Glu Val Leu Asn Ala Glu Thr Leu Gln Tyr Leu Thr Leu Asp Gln
    130                 135                 140
Ser Ile Leu Asp Met Thr Tyr Phe Ala Glu Thr Val Lys Leu Gln Phe
145                 150                 155                 160
Asp Asn Ser Ser Arg Ser Asn Ala Gln Asn Ala Pro Trp Val Met Val
                165                 170                 175
Gly Gly Ser Tyr Ser Gly Ala Leu Thr Ala Trp Thr Glu Ser Ile Ala
            180                 185                 190
Pro Gly Thr Phe Trp Ala Tyr His Ala Thr Ser Ala Pro Val Glu Ala
        195                 200                 205
Ile Tyr Asp Phe Trp Gln Tyr Phe Tyr Pro Ile Gln Gln Gly Met Ala
    210                 215                 220
Gln Asn Cys Ser Lys Asp Val Ser Leu Val Ala Glu Tyr Val Asp Lys
225                 230                 235                 240
Ile Gly Lys Asn Gly Thr Ala Lys Glu Gln Gln Glu Leu Lys Glu Leu
                245                 250                 255
Phe Gly Leu Gly Ala Val Glu His Tyr Asp Asp Phe Ala Ala Val Leu
            260                 265                 270
Pro Asn Gly Pro Tyr Leu Trp Gln Asp Asn Asp Phe Val Thr Gly Tyr
        275                 280                 285
Ser Ser Phe Phe Gln Phe Cys Asp Ala Val Glu Gly Val Glu Ala Gly
    290                 295                 300
Ala Ala Val Thr Pro Gly Pro Glu Gly Val Gly Leu Glu Lys Ala Leu
305                 310                 315                 320
Ala Asn Tyr Ala Asn Trp Phe Asn Ser Thr Ile Leu Pro Asn Tyr Cys
                325                 330                 335
Ala Ser Tyr Gly Tyr Trp Thr Asp Glu Trp Ser Val Ala Cys Phe Asp
            340                 345                 350
Ser Tyr Asn Ala Ser Ser Pro Ile Phe Thr Asp Thr Ser Val Gly Asn
        355                 360                 365
Pro Val Asp Arg Gln Trp Glu Trp Phe Leu Cys Asn Glu Pro Phe Phe
    370                 375                 380
Trp Trp Gln Asp Gly Ala Pro Glu Gly Thr Ser Thr Ile Val Pro Arg
385                 390                 395                 400
Leu Val Ser Ala Ser Tyr Trp Gln Arg Gln Cys Pro Leu Tyr Phe Pro
                405                 410                 415
Glu Val Asn Gly Tyr Thr Tyr Gly Ser Ala Lys Gly Lys Asn Ser Ala
            420                 425                 430
Thr Val Asn Ser Trp Thr Gly Gly Trp Asp Met Thr Arg Asn Thr Thr
        435                 440                 445
Arg Leu Ile Trp Thr Asn Gly Gln Tyr Asp Pro Trp Arg Asp Ser Gly
    450                 455                 460
Val Ser Ser Thr Phe Arg Pro Gly Gly Pro Leu Val Ser Thr Ala Asn
465                 470                 475                 480
Glu Pro Val Gln Ile Ile Pro Gly Gly Phe His Cys Ser Asp Leu Tyr
                485                 490                 495
Met Glu Asp Tyr Tyr Ala Asn Glu Gly Val Arg Lys Val Val Asp Asn
            500                 505                 510
Glu Val Lys Gln Ile Lys Glu Trp Val Glu Glu Tyr Tyr Ala
        515                 520                 525
<210>170
<211>424
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>170
Met Gln Leu Leu Gln Ser Leu Ile Val Ala Val Cys Phe Ser Tyr Gly
1               5                   10                  15
Val Leu Ser Leu Pro His Gly Pro Ser Asn Gln His Lys Ala Arg Ser
            20                  25                  30
Phe Lys Val Glu Arg Val Arg Arg Gly Thr Gly Ala Leu His Gly Pro
        35                  40                  45
Ala Ala Leu Arg Lys Ala Tyr Arg Lys Tyr Gly Ile Ala Pro Ser Ser
    50                  55                  60
Phe Asn Ile Asp Leu Ala Asp Phe Lys Pro Ile Thr Thr Thr His Ala
65                  70                  75                  80
Ala Ala Gly Ser Glu Ile Ala Glu Pro Asp Gln Thr Gly Ala Val Ser
                85                  90                  95
Ala Thr Ser Val Glu Asn Asp Ala Glu Phe Val Ser Pro Val Leu Ile
            100                 105                 110
Gly Gly Gln Lys Ile Val Met Thr Phe Asp Thr Gly Ser Ser Asp Phe
        115                 120                 125
Trp Val Phe Asp Thr Asn Leu Asn Glu Thr Leu Thr Gly His Thr Glu
    130                 135                 140
Tyr Asn Pro Ser Asn Ser Ser Thr Phe Lys Lys Met Asp Gly Tyr Thr
145                 150                 155                 160
Phe Asp Val Ser Tyr Gly Asp Asp Ser Tyr Ala Ser Gly Pro Val Gly
                165                 170                 175
Thr Asp Thr Val Asn Ile Gly Gly Ala Ile Val Lys Glu Gln Ala Phe
            180                 185                 190
Gly Val Pro Asp Gln Val Ser Gln Ser PheIle Glu Asp Thr Asn Ser
        195                 200                205
Asn Gly Leu Val Gly Leu Gly Phe Ser Ser Ile Asn Thr Ile Lys Pro
    210                 215                 220
Glu Ala Gln Asp Thr Phe Phe Ala Asn Val Ala Pro Ser Leu Asp Glu
225                 230                 235                 240
Pro Val Met Thr Ala Ser Leu Lys Ala Asp Gly Val Gly Glu Tyr Glu
                245                 250                 255
Phe Gly Thr Ile Asp Lys Asp Lys Tyr Gln Gly Asn Ile Ala Asn Ile
            260                 265                 270
Ser Val Asp Ser Ser Asn Gly Tyr Trp Gln Phe Ser Thr Pro Lys Tyr
        275                 280                 285
Ser Val Ala Asp Gly Glu Leu Lys Asp Ile Gly Ser Leu Asn Thr Ser
    290                 295                 300
Ile Ala Asp Thr Gly Thr Ser Leu Met Leu Leu Asp Glu Asp Val Val
305                 310                 315                 320
Thr Ala Tyr Tyr Ala Gln Val Pro Asn Ser Val Tyr Val Ser Ser Ala
                325                 330                 335
Gly Gly Tyr Ile Tyr Pro Cys Asn Thr Thr Leu Pro Ser Phe Ser Leu
            340                 345                 350
Val Leu Gly Glu Ser Ser Leu Ala Thr Ile Pro Gly Asn Leu Ile Asn
        355                 360                 365
Phe Ser Lys Val Gly Thr Asn Thr Thr Thr Gly Gln Ala Leu Cys Phe
    370                 375                 380
Gly Gly Ile Gln Ser Asn Gly Asn Thr Ser Leu Gln Ile Leu Gly Asp
385                 390                 395                 400
Ile Phe Leu Lys Ala Phe Phe Val Val Phe Asp Met Arg Gly Pro Ser
                405                 410                 415
Leu Gly Val Ala Ser Pro Lys Asn
            420
<210>171
<211>548
<212>PRT
<213>黑曲霉
<400>171
Met Arg Ile Asp Ser Ala Ala Leu His Leu Val Pro Val Leu Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Val Gly Ala Leu Gln Leu Pro Leu Val Gln Asp Ser Asn Ser Gln
            20                  25                  30
Trp Gln Lys Pro Asn Ala Gly Asp Lys Pro Leu Ile Ser Ser Pro Leu
        35                  40                  45
Leu Gln Glu Gln Val Lys Ala Glu Asn Leu Leu Asp Arg Ala Arg Gln
    50                  55                  60
Leu Tyr Lys Ile Ala Glu Leu Gly Glu Asp Glu Tyr Asn His Pro Thr
65                  70                  75                  80
Arg Val Ile Gly Ser Lys Gly His Leu Gly Thr Leu Asp Tyr Ile Tyr
                85                  90                  95
Ser Thr Leu Thr Asp Leu Gly Asp Tyr Tyr Thr Val Val Asn Gln Ser
            100                 105                 110
Phe Pro Ala Val Ser Gly Asn Val Phe Glu Ser Arg Leu Val Leu Gly
        115                 120                 125
His Asp Val Pro Lys Ser Ala Thr Pro Met Gly Leu Thr Pro Pro Thr
    130                 135                 140
Arg Asn Lys Glu Pro Val Tyr Gly Ser Leu Val Ala Val Ser Asn Leu
145                 150                 155                 160
Gly Cys Glu Ala Ser Asp Tyr Ser Ser Asn Leu Lys Gly Ala Val Ala
                165                 170                 175
Phe Ile Ser Arg Gly Ser Cys Pro Phe Gly Thr Lys Ser Gln Leu Ala
            180                 185                 190
Gly Lys Ala Gly Ala Val Ala Ala Val Ile Tyr Asn Asn Glu Arg Gly
        195                 200                 205
Asp Leu Ser Gly Thr Leu Gly Asn Pro Thr Pro Asp His Val Ala Thr
    210                 215                 220
Phe Gly Ile Ser Asp Glu Asp Ala Ala Pro Val Leu Glu Lys Leu Asn
225                 230                 235                 240
Lys Gly Glu Lys Val Asp Ala Ile Ala Tyr Val Asp Ala Ile Val Glu
                245                 250                 255
Thr Ile His Thr Thr Asn Ile Ile Ala Gln Thr Thr Asp Gly Asp Pro
            260                 265                 270
Asn Asn Cys Val Met Leu Gly Gly His Ser Asp Ser Val Ala Glu Gly
        275                 280                 285
Pro Gly Ile Asn Asp Asp Gly Ser Gly Thr Leu Thr Leu Leu Glu Leu
    290                 295                 300
Ala Thr Leu Leu Thr Gln Phe Arg Val Asn Asn Cys Val Arg Phe Ala
305                 310                 315                 320
Trp Trp Ala Ala Glu Glu Glu Gly Leu Leu Gly Ser Asp Tyr Tyr Val
                325                 330                 335
Ser Val Leu Thr Pro Glu Glu Asn Arg Lys Ile Arg Leu Phe Met Asp
            340                 345                 350
Tyr Asp Met Leu Gly Ser Pro Asn Phe Ala Tyr Gln Val Tyr Asn Ala
        355                 360                 365
Thr Asn Ala Val Asn Pro Glu Gly Ser Glu Glu Leu Arg Asp Leu Tyr
    370                 375                 380
Thr Asp Phe Tyr Glu Asp His Gly Phe Asn Tyr Thr Tyr Ile Pro Phe
385                 390                 395                 400
Asp Gly Arg Ser Asp Tyr Asp Ala Phe Ile Arg His Gly Ile Pro Gly
                405                 410                 415
Gly Gly Ile Ala Thr Gly Ala Glu Gly Ile Lys Thr Val Glu Glu Ala
            420                 425                 430
Asp Met Phe Gly Gly Val Ala Gly Gln Trp Tyr Asp Pro Cys Tyr His
        435                 440                 445
Gln Ile Cys Asp Thr Val Ala Asn Val Asn Leu Thr Ala Trp Glu Trp
    450                 455                 460
Asn Thr Lys Leu Val Ala His Ser Ile Ala Thr Tyr Ala Lys Ser Phe
465                 470                 475                 480
Asp Gly Phe Pro Glu Arg Ser Asp Glu Pro Ile Ser Pro Ala Ala Phe
                485                 490                 495
Glu Glu Pro Lys Tyr His Gly His Ala Leu Gln Leu Leu Arg Gly Asn
            500                 505                 510
Thr Thr Gly Thr Gln Ser Val Leu Trp Gly Ala Gln Ile Gln Asn Gly
        515                 520                 525
Thr Ala Ala Ser Val Leu Asn Leu Leu Ser Ile Arg Arg Arg Gly Thr
    530                 535                 540
Phe Ser Leu Ser
545

Claims (28)

1.分离的多核苷酸,该多核苷酸可与根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的多核苷酸序列进行杂交。
2.根据权利要求1的分离的多核苷酸,该多核苷酸在高度严紧性条件下可与根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的多核苷酸进行杂交。
3.根据权利要求1或2的分离的多核苷酸,其可从丝状真菌获得。
4.根据权利要求3的分离的多核苷酸,其可从黑曲霉获得。
5.分离的多核苷酸,该多核苷酸编码包含根据选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的序列的氨基酸序列或其功能等价物的多肽。
6.分离的多核苷酸,该多核苷酸编码根据选自SEQ IDNO:115~SEQ ID NO:171的序列的多肽或其功能等价物的至少一个功能结构域。
7.分离的多核苷酸,该多核苷酸包含根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQ ID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的核苷酸序列或其功能等价物。
8.根据选自SEQ ID NO:1~SEQ ID NO:57的序列或者选自SEQID NO:58~SEQ ID NO:114的序列的分离的多核苷酸。
9.包含根据权利要求1~8的多核苷酸序列的载体。
10.根据权利要求9的载体,其中该根据权利要求1~8的多核苷酸序列可操作地与调节序列相连接,该调节序列适合于该多核苷酸序列在适当的宿主细胞内表达。
11.根据权利要求10的载体,其中所述适当的宿主细胞是丝状真菌。
12.制备根据权利要求1~8的多核苷酸或根据权利要求9~11的载体的方法,该方法包含培养用该多核苷酸或该载体转化的宿主细胞和从该宿主细胞内分离该多核苷酸或该载体的步骤。
13.根据选自SEQ ID NO:115~SEQ ID NO:171的序列的多肽或其功能等价物。
14.根据权利要求13的多肽,其可从黑曲霉中获得。
15.分离的多肽,该多肽可通过在适当的宿主细胞如黑曲霉中表达根据权利要求1~8的多核苷酸或根据权利要求9~11的载体而获得。
16.包含蛋白酶多肽的功能结构域的重组蛋白酶。
17.制备根据权利要求13~16的多肽的方法,该方法包含以下步骤,即用权利要求1~8的分离的多核苷酸或根据权利要求9~11的载体转化适当的宿主细胞,在使得该多核苷酸能够表达的条件下培养该细胞及可选从该细胞或培养物培养基中纯化所编码的多肽。
18.包含根据权利要求1~8的多核苷酸或根据权利要求9~11的载体的重组宿主细胞。
19.表达根据权利要求13~16的多肽的重组宿主细胞。
20.包含编码功能失活的蛋白酶多肽的多核苷酸的重组宿主细胞。
21.重组宿主细胞,其中编码蛋白酶多肽的多核苷酸至少部分缺失。
22.根据权利要求18~21的重组宿主细胞,其中该宿主细胞来自曲霉属物种,如黑曲霉。
23.具有蛋白酶功能缺陷的重组宿主细胞,该细胞可通过包含该步骤的方法获得:
a.体外突变根据权利要求1~11的多核苷酸,
b.对包含内源基因的宿主细胞进行转化,该内源基因包含与在步骤a)中获得的突变的多核苷酸可以杂交的多核苷酸序列,
c.选择并分离重组宿主细胞,其中该内源基因被在步骤a)中获得的突变的多核苷酸所置换。
24.与根据权利要求13~16的多肽可反应的纯化的抗体。
25.包含根据权利要求13~16的多肽序列的融合蛋白质。
26.诊断生物体是否感染了曲霉病的方法,该方法包含该步骤:
a.从该疑似感染了曲霉病的生物中分离生物学样品,
b.从该样品中分离核酸,
c.确定该分离的核酸是否包含可与根据权利要求1~8的多核苷酸杂交的多核苷酸。
27.根据权利要求26的方法,其中步骤c)另外包含扩增该分离的核酸,优选通过聚合酶链反应。
28.诊断某个生物体是否感染了曲霉病的方法,该方法包含以下步骤:
a.从该疑似感染了曲霉病的生物中分离生物学样品,
b.使该生物学样品与根据权利要求24的抗体进行反应,
c.确定是否形成了免疫复合物。
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