CN1492855A - 新型类胡萝卜素酯 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了单酯、二酯和多酯，其中酯的酸衍生部分和醇衍生部分都是类胡萝卜素化合物。两个或多个类胡萝卜素之间的合成酯键提供了新的化合物，其中单个类胡萝卜素的相似的和补充的性质被结合在一起。此新的全类胡萝卜素酯可以用作抗氧剂，治疗剂，家禽饲料中的色素成分或作为脂肪的着色剂。此聚酯有潜力作为具有独特导电性的分子电线。此全类类胡萝卜素酯可以通过至少一种羟基类胡萝卜素与至少一种羧基类胡萝卜素酯化来制备，或通过羧基类胡萝卜素的酰氯与一种羟基类胡萝卜素反应来制备。优选的羟基类胡萝卜素包括叶黄素、玉米黄质、隐黄质、紫黄质、胡萝卜素二醇、羟基胡萝卜素、羟基番茄红素、异叶黄素和脱氢隐黄质。优选的羧基类胡萝卜素包括胭脂树橙、降胭脂树橙、β－阿朴－8－类胡萝卜素酸、藏花酸、二阿朴类胡萝卜素酸、羧基胡萝卜素和杜鹃红素。

Description

新型类胡萝卜素酯
                     交叉参考的有关申请
本申请请求享受美国临时专利申请号60/270817(2001年2月23日提交)和60/347443(2002年1月11日提交)的权益。
                         背景技术
类胡萝卜素是重要的天然产品，它们参与植物的光合作用过程。类胡萝卜素被用作动物和人的营养补剂，也用在食品着色剂和化妆品中。虽然类胡萝卜素对于健康很重要，但是动物和人类不能生产它们，因此这些化合物必须通过饮食从水果和蔬菜中获得。
类胡萝卜素的一些性质使得它们对于动物和人的健康都很重要。例如，这些化合物是对自由基具有重要猝灭作用的抗氧化剂。它们直接地或作为免疫强化剂保护活组织抵抗多种疾病。另外，类胡萝卜素参与活细胞间的间隙连接传递。近来的流行病学证据暗示，具有高的类胡萝卜素含量的水果和蔬菜的消耗量与各种类型癌症的发病率成反比关系。特别地，β-胡萝卜素，叶黄素和番茄红素已经显示其具有预防癌症的作用(M.M.Mathews-Roth，当代化学疗法和传染病(Current Chemotherapy andInfectious Diseases)(编者J.D.Nelson和C.Grassi，美国微生物学会，华盛顿DC：1503-1505(1980))；B.P.Chew等人，抗癌研究，16：3689-3694(1996)；P.H.Gann等人，癌症研究，59：1225-1230(1999))。
另外，一些类胡萝卜素，例如叶黄素和玉米黄质，对于视网膜具有特殊的功能，以保证一些动物种类(包括人类)的健康视觉(J.D.Landrum等人，生物化学与生物物理文献，385(1)：28-40(2001))。最后，一些类胡萝卜素具有前维生素A活性，而其它的类胡萝卜素控制繁殖和生育，上调联接蛋白43基因，降低变性疾病的危险和预防冠状心脏病(N.Krinsky，纯粹应用化学，66(5)：1003-1010(1994))。
从化学的观点出发，类胡萝卜素可以根据它们的官能团分为若干类别(见：类胡萝卜素解答(Key to Carotenoids)，第二次扩大和修订版，H.Pfander等人，Birkhuser Verlag，巴塞尔，1987)。它们包括碳氢化合物类胡萝卜素例如β-胡萝卜素和番茄红素、单羟基类胡萝卜素例如β-隐黄素、二羟基类胡萝卜素如叶黄素和玉米黄质、多羟基类胡萝卜素如β，β-胡萝卜素三醇、环氧类胡萝卜素如紫黄质和百合黄素、羰基类胡萝卜素如海胆酮、辣椒红、鸡油菌黄质和虾青素，和类胡萝卜素酸如胭脂树橙和藏花酸。
类胡萝卜素作为醇衍生部分的酯是熟知的。例如，天然形成了叶黄素和玉米黄质与十六烷酸、十四烷酸和硬脂酸的单酯和二酯。它们也被称作是大部分植物的花和叶中的“叶黄素”(Alam，脂质，3：183(1968))。这些酯也可以如Levy的美国专利第6191293号所述通过从金盏花植物(Tageteserecta)的花中提取然后再净化从而在商业上制备。
另外，已经通过合成方法制备了一些包括一种类胡萝卜素作为醇衍生部分的酯。例如Eugster等人的美国专利第5536504号中描述了类胡萝卜素玉米黄质和异玉米黄质的戊酸酯、月桂酸酯、油酸酯、亚油酸酯和己酸酯。Torres-Cardona等人的美国专利第5959138号中也描述了叶黄素和玉米黄质的短链有机酸二酯。
包括一种类胡萝卜素作为酸衍生部分的酯也是熟知的。然而，许多此类型的酯是天然形成的(类胡萝卜素解答(Key to Carotenoids))，其它酯是通过合成制备的。例如Marbet等的美国专利第2768198号描述了胭脂树橙和降胭脂树橙与戊醇、辛醇和维生素A形成的酯的制备。
最终，通过酶促作用制备得到了具有类胡萝卜素酸的甘油酯(Partali等人，德国应用化学杂志，35：329-330(1996))。如Larsen等所述(欧洲化学会志，4：113-117(1998))β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸与维生素E反应产生α-生育酚-β-8’-类胡萝卜素酯。另外，Humeau等人报道了(生物技术快报，22：155-168(2000))利用含两个醇羟基的L-抗坏血酸作用醇部分，对胭脂树橙进行酶催化酯化。
总之，虽然已知许多包含类胡萝卜素成分的酯，但是所有已知的类胡萝卜素酯都包含一个作为醇衍生部分或酸衍生部分的非类胡萝卜素成分。
                        发明概述
本发明涉及包含至少一个醇衍生部分和至少一个酸衍生部分的酯，其中至少一个醇衍生部分包含选自单羟基类胡萝卜素、二羟基类胡萝卜素和多羟基类胡萝卜素的一种羟基类胡萝卜素，且其中酸衍生部分包含选自单羧基类胡萝卜素、二羧基类胡萝卜素和多羧基类胡萝卜素的一种羧基类胡萝卜素。优选的羟基类胡萝卜素包括叶黄素、玉米黄质、隐黄质、紫黄质、胡萝卜素二醇、羟基胡萝卜素、羟基番茄红素、异叶黄素和脱氢隐黄质。优选的羧基类胡萝卜素包括胭脂树橙、降胭脂树橙、β-阿朴-8-类胡萝卜素酸、藏花酸、二阿朴类胡萝卜酸、羧基胡萝卜素和杜鹃红素。
                对于附图的一些意见的概述
结合附图能够更好地理解前面的概述和接下来的对于本发明优选的具体实施方式的详细描述。为了阐述本发明，附图表示了目前优选的具体实施方式。然而，对本发明的理解不应局限于所给出的精确方式和手段。
图中：
图1是叶黄素单胭脂树橙酯的结构式；和
图2是叶黄素二胭脂树橙酯的结构式。
                        发明详述
本发明涉及一种新类型的酯，其中的酸衍生部分和醇衍生部分都是类胡萝卜素。对于本发明，术语“醇衍生部分”和“醇部分”都应该理解为指的是醇衍生而来的酯分子的片段。相同地，术语“酸衍生部分”和“酸部分”都指的是从羧酸衍生而来的酯分子的片段。
这种包括单酯、二酯和聚酯的新种类的酯实质上与已知的酯不同，因为这类酯的醇和酸部分都是类胡萝卜素化合物。本发明中的酯因此可以被称为“混合式类胡萝卜素酯”或“全类胡萝卜素酯”。这些全类胡萝卜素酯显示了两个部分结合的颜色特性和结合的抗氧化潜力，这使得这些酯优于单个的类胡萝卜素化合物。它们格外高的抗氧化能力和突出的脂溶性使这种全类胡萝卜素酯有希望成为着色剂、高效的抗氧化剂、具有高生物活性的药剂，甚至可成为显示独特导电性的聚合物产品。
本发明的全类胡萝卜素酯由至少一种羟基类胡萝卜素酯和至少一种羧基类胡萝卜素酯结合来制备。可以用来形成这些酯的羟基类胡萝卜素可以是单羟基类胡萝卜素，二羟基类胡萝卜素或多羟基类胡萝卜素。但是无意限制在表1中列出的示范的羟基类胡萝卜素范围内。本发明优选的羟基类胡萝卜素包括叶黄素、玉米黄质、隐黄质、紫黄质、胡萝卜素二醇、羟基胡萝卜素、羟基番茄红素、异叶黄素和脱氢隐黄质。更优选的羟基类胡萝卜素包括叶黄素、玉米黄质、隐黄质和紫黄质，最优选的类胡萝卜素是叶黄素、玉米黄质和脱氢隐黄质。
                  表1：羟基类胡萝卜素实例
异叶黄素                                羟基胡萝卜酮
阿朴胡萝卜醇                            羟基海胆酮
虾红素                                  羟基番茄红素
虾青素                                  叶黄素
辣椒红                                  番茄黄素
辣椒玉红素                              链孢红素
胡萝卜素二醇                            八氢番茄红素
胡萝卜素三醇                            六氢番茄红素
多萜醇                                  柔多平(rodopin)
希纯纳散辛(Citranaxanthin)              河豚毒素
隐黄质                                  Torulene
的卡吡诺散辛(Decaprenoxanthin)          紫黄质
脱乙基河豚毒素                          玉米黄质
艾吡路坦(Epilutein)
岩藻黄质
本发明的羧基类胡萝卜素可以是一种单羧基类胡萝卜素，二羧基类胡萝卜素或多羧基类胡萝卜素。然而无意限制在表2中所列出的示范的羧基类胡萝卜素范围内。优选的羧基类胡萝卜素包括胭脂树橙、降胭脂树橙、β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸、藏花酸、二阿朴类胡萝卜素酸、羧基胡萝卜素和杜鹃红素。更优选的羧基类胡萝卜素包括胭脂树橙、降胭脂树橙、藏花酸和β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸，其中胭脂树橙、降胭脂树橙和β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸是最优选的羧基类胡萝卜素。
                 表2：羧基类胡萝卜素实例
阿朴类胡萝卜素酸            藏花酸
β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸    二阿朴类胡萝卜素酸
杜鹃红素                    纽罗斯波若散辛(Neurosporaxanthin)
胭脂树橙                    降胭脂树橙
羧基胡萝卜素                利括吡诺克酸(Lycopenoic acid)
取决于用于酯化反应的反应物类胡萝卜素的特定的类胡萝卜素成分和化学计量比，产生的类胡萝卜素酯可以是二类胡萝卜素单酯，三类胡萝卜素二酯或多类胡萝卜素聚酯。例如，二类胡萝卜素单酯来源于一分子的二羟基类胡萝卜素如叶黄素或玉米黄质与一分子的单羧基类胡萝卜素如胭脂树橙的反应。三类胡萝卜素二酯是一分子的二羟基类胡萝卜素和两分子的单羧基类胡萝卜素的反应产物。最后，多类胡萝卜素聚酯是多分子的二羟基类胡萝卜素和多分子的二羧基类胡萝卜素如降胭脂树橙的反应产物。表3中作为示范给出了叶黄素与胭脂树橙，降胭脂树橙和阿朴类胡萝卜素酸形成的类胡萝卜素酯的可能组合：
                表3：全类胡萝卜素酯的类型
醇部分             酸部分                     酯
叶黄素(1mol)    胭脂树橙(1mol)      叶黄素单胭脂树橙酯
叶黄素(1mol)    胭脂树橙(1mol)      脱氢隐黄质单胭脂树橙酯
叶黄素(1mol)    胭脂树橙(2mol)      叶黄素二胭脂树橙酯
叶黄素(1mol)    降胭脂树橙(1mol)    叶黄素降胭脂树橙酯
叶黄素(1mol)    降胭脂树橙(2mol)    叶黄素二降胭脂树橙酯
叶黄素(2mol)    降胭脂树橙(1mol)    二叶黄素降胭脂树橙酯
叶黄素(摩尔过量)降胭脂树橙(过量)    多叶黄素聚降胭脂树橙酯
叶黄素(1mol)    阿朴类胡萝卜素酸    叶黄素单阿朴类胡萝卜素酯
                (1mol)
叶黄素(1mol)    阿朴类胡萝卜素酸    叶黄素二阿朴类胡萝卜素酯
                (2mol)
叶黄素和胭脂树橙反应形成的两种酯(叶黄素单胭脂树橙酯和叶黄素二胭脂树橙酯)的结构式分别如图1和2所示。有趣的是，表3中列的第2种酯产品是脱水叶黄素或3′，4′-脱氢隐黄质的胭脂树橙酯，它是叶黄素和胭脂树橙反应意外得到的副产物。这一化合物通过叶黄素上未反应的羟基发生脱水反应得到。
二羧基类胡萝卜素降胭脂树橙和二羟基类胡萝卜素叶黄素的酯化反应在两个反应分子的两侧进行，形成一种聚酯，它与众所周知的由乙二醇与对苯二甲酸经酯化反应得到的聚酯材料(它被纺成一种叫做达可纶TM的纤维)相当。本发明的多类胡萝卜素聚酯不仅具有独特的抗氧化和光吸收性质，而且由于它们高度不饱和的聚合性质，它们还是具有独特导电性的塑料。它们可以作为“分子电线”用于电传输和作为半导体高分子用于新的应用领域如燃料电池、塑料电路、发光装置和晶体管。
其中的酸部分和醇部分都是类胡萝卜素的酯可以用本领域已知用来酯化的任何方法来制备，包括在普通化学实验室和工业中已知的、用酸来酯化醇的方法。第一种方法包括将至少一种羟基类胡萝卜素与至少一种羧基类胡萝卜素直接反应。例如，羟基类胡萝卜素和羧基类胡萝卜素可能通过已知的催化技术来酯化，例如在二甲氨基吡啶的存在下通过碳二亚胺的耦合。利用脂肪酶的酶催化酯化是制备这些类胡萝卜素酯的另一种途径。
在一个优选实施方式中，至少一种羧基类胡萝卜素酯的酰氯被用作酯化反应的中间体。酰氯可以通过本领域已知的任何方法来制备，例如通过已知的用磷的三或五氯化物、亚硫酰氯或高反应性的甲酰氯的反应(McGill U.，四面体快报(1997)38(37)：6489)。在一个更优选的实施方式中，酰氯通过羧基类胡萝卜素与草酰氯的反应来制备。这种草酰氯再和至少一种羟基类胡萝卜素反应以形成所需的类胡萝卜素酯。
最好结合下面非限制的实施例更详细地描述本发明。
                      实施例1
如图1所示的叶黄素单胭脂树橙酯按照下面的步骤合成。通过加入草酰氯(500μL，5.25mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，胭脂树橙(500mg，1.27mmol)在干燥的二氯甲(50mL)中转化为胭脂树橙酰氯。在室温下搅拌混合物1小时，然后在减压条件下将其蒸干以得到胭脂树橙酰氯。
在1mL干燥的甲苯中，将胭脂树橙酰氯(4mg，25μmol)与叶黄素(1mg，1.76μmol)。加入吡啶(1滴)并将混合物在室温下搅拌6天。酯化反应用薄层色谱法(TLC)监控，在硅胶板上用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷作为展开相。当反应物叶黄素(Rf＝0.2)的点基本上消失并且一个新的、低极性的红点(它基本上跑在溶剂前沿(Rf＝0.95))出现的时候认为反应结束。
在此阶段，停止混合并在减压条件下蒸发反应物。将干燥的剩余物溶解在二乙醚(2mL)中并在用二乙醚作为流动相的硅胶柱中进行色谱分析。收集跑在前面的物质并在减压条件下蒸发来获得叶黄素单胭脂树橙酯，使用硅胶柱色谱法对其纯化。
使用TLC法(在硅胶板上用含20％乙酸乙酯的二氯甲作为展开相)分析产品，给出一单个点(Rf＝0.95)。1H核磁共振(NMR)(BruckerAC2SO，250MHz，CDC13)分析显示胭脂树橙的甲酯共振出现在3.75ppm，胭脂树橙的双键偶极子出现在7.4ppm和7.95ppm。观察到叶黄素的信号出现在3.9ppm和4.19ppm，脂族质子的共振出现在0.7-1.9ppm。叶黄素的信号从3.9ppm到3.15ppm的高磁场运动表明了从自由羟基到耦合酯的变化。因此，纯化的产品包括胭脂树橙和叶黄素形成的酯。利用APCI技术(大气压力化学电离)获得的质谱显示出与叶黄素单胭脂树橙酯(C65H84O5)一致的位于944的峰。
                      实施例2
如图2所示的叶黄素二胭脂树橙酯按照下述步骤制备。通过加入草酰氯(1mL，10.5mmol)，胭脂树橙(550mg，1.39mmol)在干燥的甲苯(10mL)中转化为胭脂树橙酰氯，并在氮气气氛中回流一个小时得到一血红色的溶液。将混合物稍微冷却，然后在减压条件下蒸干以得到胭脂树橙酰氯。
在1mL干燥的甲苯中，将胭脂树橙酰氯(8mg，19.4μmol)与叶黄素(1mg，1.76μmol)混合。加入吡啶和4-N，N-二甲胺吡啶(2滴)的混合物，并将混合物回流8小时。酯化反应用TLC监控，在硅胶板上使用含20％的乙酸乙酯的二氯甲烷作为展开剂。在反应过程中，反应物叶黄素的点((Rf＝0.2)基本消失，两个新的、低极性的红点出现，它们几乎都跑在溶剂前沿(叶黄素单胭脂树橙酯Rf＝0.95和叶黄素二胭脂树橙酯Rf＝0.98)。当反应将要完成时，只剩下Rf＝0.98的点。在此阶段将混合物在减压条件下蒸发。将干燥的残留物溶解在二乙醚(2mL)中并在硅胶柱上用二乙醚洗脱来进行色谱分析。收集跑在前面的物质并在减压条件下蒸发以得到叶黄素单胭脂树橙酯。
使用TLC法(在硅胶板上用含20％乙酸乙酯的二氯甲作为展开相)分析产品，给出一单个点(Rf＝0.99)。1H核磁共振(NMR)(Brucker 250MHz，CDC13)分析显示在3.7ppm(两倍强度的胭脂树橙甲酯共振)和0.6-1.6ppm(叶黄素共振)产生共振。通过APCI质谱测定显示一个与叶黄素二胭脂树橙酯(C90H112O8)一致的位于1323的峰。
                           实施例3
叶黄素单-β-阿朴-8’-类胡萝卜素酯按照如下方法制备。β-阿朴-8’-胡萝卜素酸的酰氯按照与实施例2的胭脂树橙酰氯相同的方法来制备。将酰氯(1.03g，2.5mmol)溶解在苯(10mL)中。在氩气气氛中，向其中加入含有叶黄素(3.7g，6.55mmol)和嘧啶(1.2mL，12.8mmol)的苯溶液(10mL)。在室温条件下搅拌反应物3天。
将反应混合物用乙醚(80mL)稀释，用稀释的盐酸(0.5M，2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。干闪光色谱法(装入二氯甲烷并用含20％，40％和60％乙酸乙酯的石油醚洗脱)得到产品，该产品通过质谱测定显示一个与酯叶黄素单-β-阿朴-8’-类胡萝卜素酯一致的在808的峰(C55H68O5)。
由于所有这些新的全类胡萝卜素酯具有高的油溶性，因此它们可用作脂肪的着色剂。另外，这些类胡萝卜素的分子的结合也可以增加单个类胡萝卜素的化学预防抗癌活性并且保护抵抗多种病理状况。最后，由于它们的类胡萝卜素成分的抗氧化作用的结合和协同增强作用，它们可以作为有用的抗氧化剂。例如，叶黄素二胭脂树橙酯含有29个碳-碳双键和4个碳-氧双键，其中的31个是共轭类型的。这一全类胡萝卜素二酯是已知不饱和度最高的化合物中的一种，显示有空前的光吸收和抗氧化性质。
本发明的单-，二-和多全类胡萝卜素酯之所以是新的化合物是因为它们包含至少两个类胡萝卜素部分。通过一个合成的酯键将至少两个类胡萝卜素结合成单个的化合物，单个的类胡萝卜素的相似的和互补的性质得到了最大化。这些全类胡萝卜素酯显示了引人注目的比单个的成分胡萝卜素的活性更大的抗氧化和生理作用。结果，此新的全类胡萝卜素酯可以用作治疗剂，家禽饲料中的色素成分和脂肪的着色剂。另外，全类胡萝卜素聚酯可以作为具有独特的导电性的分子电线。
本领域技术人员知道，可以对上述实施方式做出不偏离本发明的广义概念的变化。因此，应理解，本发明不限于公开的特定的实施方式，但是它试图涵盖附属权利要求所限定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (3)

1.一种包括至少一个醇衍生部分和至少一个酸衍生部分的酯，其中至少一个醇衍生部分包括一种选自单羟基类胡萝卜素、二羟基类胡萝卜素和多羟基类胡萝卜素的羟基类胡萝卜素，并且其中至少一个酸衍生部分包括一种选自单羧基类胡萝卜素、二羧基类胡萝卜素和多羧基类胡萝卜素的羧基类胡萝卜素。
2.如权利要求1所述的酯，其中羟基类胡萝卜素选自叶黄素、玉米黄质、隐黄质、紫黄质、胡萝卜素二醇、羟基胡萝卜素、羟基番茄红素、异叶黄素和脱氢隐黄质。
3.如权利要求1所述的酯，其中羧基类胡萝卜素选自胭脂树橙、降胭脂树橙、β-阿朴-8’-类胡萝卜素酸、藏花酸、二阿朴类胡萝卜素酸、羧基胡萝卜素和杜鹃红素。
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