CN1477967A - 具有抗血管生成和基质金属蛋白酶抑制活性的包含蜂花属植物叶提取物的组合物 - Google Patents

具有抗血管生成和基质金属蛋白酶抑制活性的包含蜂花属植物叶提取物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含蜂花属植物叶提取物的组合物，其抑制血管生成和基质金属蛋白酶活性。本发明的蜂花属植物叶提取物抑制血管生成和基质金属蛋白酶的活性，因此，它可用于治疗或预防与血管生成和基质金属蛋白酶相关的疾病。本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物也可包含多于一种的其它抗血管生成，抗癌，抗炎和抗老化成分的成分。这种包含蜂花属植物叶提取物的具体组合物可用于药物，饮食和/或化妆品用途。

Description

具有抗血管生成和基质金属蛋白酶抑制活性的 包含蜂花属植物叶提取物的组合物
发明背景
(a)发明领域
本发明涉及一种包含蜂花属植物叶提取物的组合物，其具有对血管生成和基质金属蛋白酶的抑制活性。
详细地，本发明涉及包含蜂花属植物叶提取物作为活性成分的组合物，其可被用作药品，食品或化妆品来治疗或预防血管生成-和/或MMP-依赖性的疾病。
(b)相关技术的描述
蜂花属植物(蜜蜂花)，一种唇形科植物，作为常用名和俗名，也被称为密里萨香草(lemon balm)，香蜂草(balm)或水肿植物(dropsy plant)。
蜜蜂花的主要成分是挥发性油(香叶醛，橙花醛，香茅，里哪醇，香叶醇，牻牛儿乙酸酯，香茅甲酯(methyl citronellate)，反式-β-罗勒烯，大根香叶烯(germacren)，丁子香酚)，咖啡酸衍生物，类黄酮类，三萜烯类，儿茶酸类和单宁类。迷迭香酸，咖啡酸的一种衍生物，是蜂花属植物叶提取物的最丰富的成分(约4.7％)，已知其具有抗炎的活性。
蜂花属植物是可食用和药用的。新鲜的叶子可加到色拉中和用于制作鱼、家禽和猪肉调味料。干燥的或新鲜的全植物用来使饮料凉爽提神或温热令人放松的茶叶(relaxing tea)，其对发热，感冒和头痛是有效的。作为一种备选药物，它适于镇静神经，缓解痛经、失眠、抑郁、甲状腺机能亢进、肚子痛和婴儿疝痛。它是抗菌药，解痉药，抗病毒药，驱风剂，发汗剂，助消化剂，通经药，退热药，镇静剂和补药。近来，蜂花属植物的叶提取物已包含于血液循环活化剂，其有助于外周血管的扩张。新鲜的碾碎叶涂敷到伤口和昆虫叮咬处。蜂花属植物的油通常加到皮肤制剂和香料中。精油通常在香料按摩中使用(Cohen RA，Kucera LS，Herrmann EC Jr.，Proc Soc Exp Biol Med 117，431-434，1964；Kucera LS，Cohen RA和Herrmann EC Jr，Ann.NYAcad Sci 130，474-82，1965)。
血管生成是产生新的微血管的过程。这是由于被活化的预先存在的内皮细胞增殖产生的。血管再生被严格地调节，并且活化仅在胚胎发育、组织重新再造，伤口愈合和产生黄体的循环周期中发生(Folkman和Cotran，Relation of vascular proliferation to tumor growth，Int Rev Exp Pathol 16 207-248，1976)。
与身体中的其它类型细胞相比，内皮细胞生长非常缓慢。然而，如果这些细胞的增殖被对血管生成的无效调节所诱导，则产生某些病理状况(Timar，J Pathol Oncol Res 6，85-94，2001)。在很多疾病中涉及病理的血管生成。例如，心血管疾病如血管瘤，血管纤维瘤，血管畸形，动脉粥样硬化，粘连和edemic硬化；和眼科疾病如角膜植入后的血管再生，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，糖尿病性视网膜病，血管原性角膜疾病，黄斑变性，翼状胬肉，视网膜变性，晶体后纤维组织增生，和颗粒性结膜炎涉及血管生成。慢性炎症疾病如关节炎；皮肤病如牛皮癣，毛细管扩张，脓性肉芽肿，皮脂溢性皮炎和痤疮也是血管生成依赖性的。
特别地，血管生成对于癌症的转移和生长是必需的(D’Amato RJ和Adamis AP，Ophthalmol 102，1261-1262，1995；Arbiser JL，J Am Acad Derm34，486-497，1996；O’Brien K.D.等.Circulation 93，672-682，1996；HanahanD和Folkman J，Cell 86，353-364，1996)。新血管不仅对快速生长的癌细胞提供营养素和氧气，而且提供进入血流导致转移的通路(Polverini P.J.，Critical Reviews in Oral Biology，6，230-247，1995)。目前，大量的化学疗法和免疫疗法用于治疗癌症，但由于缺乏抗转移作用，治疗的效率是有限的，并且没有疗法可以成功地延长癌症患者的生命。
关节炎，一种众所周知的炎性疾病，是作为一种自身免疫性疾病发病的。然而，在滑液腔中血管内皮细胞的生长被炎性细胞因子活化，其最终破坏软骨的清晰度(Kocb AE，Polverini PJ和Lcibovich SJ，Arth Rheum29，471-479，1986；Stupack DG，Storgard CM和Cheresh DA，Braz J Med BiolRcs 32，578-581，1999；Koch AE，Arthritis Rheum 41，951-962，1998)。
由于各种眼病，全世界有很多人丧失了视力。由于毛细管血细胞渗透到玻璃体液中，很多患者失明(Jeffrey MI和Takayuki A，J Clin Invest103，1231-1236，1999)。
牛皮癣是由于皮肤细胞的极度活性增殖引起的。快速生长的细胞需要充足的血液供应，并且在牛皮癣中血管生成被异常地诱导(Folkman J.，JInvest Dermatol 59，40-48，1972)。
如上所述，血管生成与很多疾病的引发和进展紧密相关。因此，血管生成的抑制剂可以是治疗那些疾病的良好的备选物。为了防止和/或治疗那些疾病，在开发血管生成抑制剂方面已做了很多努力。
由于组成即使单一肿瘤血管的个体细胞广泛变化，用各种类型的抗血管生成的治疗可提高癌症治疗的功效。对于最佳的抗血管生成治疗，制备几种血管生成抑制剂的混合物是理想的。
诱导血管生成的一个主要事件是在微血管形成前胞外基质的断裂。基质降解的最重要的酶是基质金属蛋白质酶(MMP)，一个超过20种酶的家族。MMP是内肽酶，其降解或蛋白酶解(proteolyze)胞外基质的成分例如胶原质，蛋白聚糖，和明胶，并被分为四组：胶原酶，明胶酶，溶基质素，和膜-型MMP。MMP家族中的许多酶具有底物特异性。当需要胞外基质的重新再造时，在各种生理环境下诱导MMP的表达。(Curry TEJr，Osteen KG，Biol Repord 64，1285-1296，2001；Damjanovske S，Amano T，Li Q，Ueda S，Shi YB，Ishizuya-Oka A，Ann NYAcad Sci 926，180-191，2000；Ravanti L，Kahari VM，Int JMol Med 6，391-407 2000)
在很多生理状态下观察到增加的MMP表达或活化，例如动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，皮肤老化，皱纹，关节炎，角膜溃疡，蛋白尿，腹部主动脉瘤，消退的软骨损伤，有髓神经损伤，肝纤维化，nephrogromerula病，胚膜破裂，炎性肠疾病，龈炎/牙周炎，老年性黄斑变性，视网膜病，斯耶格伦综合症，近视，角膜植入的排斥，血管生成和癌转移(Woessner Jr.，Annals NY Acad Sci，732，11-21，1994；Warner等.，Am J Pathol，158，2139-44，2001；Stetler-Stevenson，Surg Oncol Clin N Am，10，383-92，2001)。
例如，溶基质素是已知断裂软骨的主要酶(Murphy，G.等，Biochem J，248，265-268，1987)。胶原酶，明胶酶和溶基质素导致很多视网膜病中胞外基质的降解(Bruns，F.R.等，Invest Opthalmol and Visual Sci，32，1569-1575，1989)。胶原酶和溶基质素是在发炎齿龈的成纤维细胞中被鉴定的，酶的活性依赖于炎症的程度(Beeley，N.R.A.等，见上文；Overall，C.M.等，J Periodontal Res，22，81-88，1987)。
近来的报道也表明，MMP-1活性在阿尔茨海默氏病中被高度诱导，在疾病的病理生理过程中涉及MMP-2和MMP-3。(Leake A，Morris CM，&Whateley，J Neurosci Lett 291，201-3，2000；Yoshiyama Y，Asahina M，&Hattori T，Acta Neuropathol(berl)，99，91-5，2000)
MMP也参与日光UV辐射诱导的皮肤损伤，影响导致过早老化的皮肤颜色和弹性。症状其中包括似革的肌理，皱纹，斑状的色素沉着，松弛和菜色。因此，MMP抑制剂可包含在抗光老化的化妆品中或抗皱纹剂中(Hase T，Shinata K，Murase T，Tokimitsu I，Hattori M，Takimoto R，Tsuboi R和Ogawa H，Br J Dermatol 142，267-273，2000；Fisher GJ，Talwar HS，Lin J，Voorhees JJ，Photochem Photobiol 69，154-157，1999)。
由于MMP和血管生成抑制剂可用于治疗许多疾病，期待开发血管生成抑制剂作为新的药物。理想的抑制剂应不具有毒性或副作用，具有良好的患者顺应性，因为抑制剂需要长时间的给药。
发明概述
本发明人已发现蜂花属植物叶提取物具有下述作用：抑制血管生成，抑制基质金属蛋白酶的蛋白水解活性。
因此，本发明提供了一种抗血管生成组合物，其包含作为活性成分的蜂花属植物叶提取物，还包含或不含其它活性成分。
更具体地，本发明提供了一种用于药物或饮食的抗血管生成组合物。
因此，本发明的组合物可用于治疗或预防衍生自血管生成的疾病。
另外，本发明提供了一种抑制MMP的组合物，其包含作为活性成分的蜂花属植物叶提取物，还包含或不含其它活性成分。
更具体地，本发明提供了一种用于药物，饮食或化妆品的抑制MMP的组合物。
因此，本发明的组合物可用于治疗或预防衍生自MMP的疾病。
附图简述
图1是显示由生长在Matrigel的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)形成管道的图片。
图2是显示用25μg/ml的蜂花属植物叶提取物处理的HUVEC图片。
图3是显示在小鼠Matrigel模型中，蜂花属植物叶提取物对血管生成的作用的图。
图4是显示在小鼠Matrigel模型中，口服给药蜂花属植物叶提取物对血管生成的抑制的图表。
图5是显示在绒膜尿囊膜试验中，蜂花属植物叶提取物的抗血管生成作用的图片(a：对照，b：处理)。
图6是显示蜂花属植物叶提取物对MMP-1活性的抑制的图。
图7是显示蜂花属植物叶提取物对MMP-2活性的抑制的图。
图8是显示蜂花属植物叶提取物对MMP-9活性的抑制的图。
本发明的详述
在下文中，将详细解释本发明。
本发明人已发现，本发明的蜂花属植物叶提取物不仅在管形成试验中，而且在CAM试验和小鼠Matrigel模型中抑制血管生成。当口服给药蜂花属植物叶提取物时，它还抑制血管生成。
管道形成试验是一种体外试验方法，其与体内功效紧密相关，该试验研究对形成微脉管网络的人内皮细胞的移行和分化的影响。尽管CAM试验是利用受精卵的体内试验，但在小鼠Matrigel模型中，可定量测量血管生成。
另外，本发明人已发现蜂花属叶提取物抑制MMP，一类血管生成和癌症转移的必需酶家族。当用MMP-1，MMP-2和MMP-9来研究蜂花属植物叶提取物对MMP的作用时，它强烈地抑制所有这三种酶的活性。然而，蜂花属植物叶提取物对MMP的抑制作用不局限于这三种酶。
因此清楚地，本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物以药物或饮食应用，用作治疗或预防依赖血管生成的疾病的抗血管生成剂。
因此同样是清楚地，本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物以药物、饮食或化妆品应用，用作MMP-抑制剂来治疗或预防MMP-相关的疾病。
在本发明中使用的蜂花属植物叶提取物可商购或用常规方法制备。也可使用商购的蜂花属植物叶提取物。常规提取方法的实例如下。
简单地说，向1kg的干蜂花属植物叶中加入10-20L的含水醇(例如，甲醇，乙醇，丁醇等)或丙酮。在60-80℃的温度下，提取该混合物30分钟-2小时。可用其它溶剂(氯仿，乙酸乙酯，酮等)重复该提取过程2-3次。浓缩获得的提取物以获得蜂花属植物叶提取物。
如上所述，本发明的蜂花属植物叶提取物具有对血管生成和MMP活性的抑制作用。尽管MMP是导致血管生成的酶，但蜂花属植物叶提取物的抗血管生成活性不局限于MMP抑制活性。即，尽管MMP是诱导血管生成的一个因素，但蜂花属植物叶提取物可抑制血管生成的其它因素。而且，蜂花属植物叶提取物对MMP的抑制活性不局限于抑制血管生成。
本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物也可包含多于一种的其它血管生成抑制剂的成分，例如噻氯匹定，葡糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-guco吡喃糖)，七叶树属植物提取物和银杏提取物，来治疗和/或预防血管生成-和MMP-依赖性的疾病。我们先前已报道了商购的药物组合物抑制血管生成，所述商购药物组合物如七叶树属植物提取物(KR10-2001-66246)，葡糖胺和它的盐(KR-10-2001-18675)，银杏提取物(KR10-2000-45265)和噻氯匹定(KR10-2000-43589)。
这些商购药物可与本发明的蜂花属植物叶提取物共处理，以发挥组合物的作用。
具体地，用银杏提取物或噻氯匹定联合处理的蜂花属植物叶提取物可用作转移抑制剂。
本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物也可包含多于一种的其它抗癌，抗炎和抗老化试剂的成分，如洋甘草(Glycyrrhiza glabra)，中国肉桂，槐(Sophora japonica)，关苍术，茅苍术(Atracylodes lancea)，茵陈蒿，桑(Morus alba)，蕺菜(Houttuynia cordata)，忍冬，旋复花(Inulajaponica)，欧亚旋复花，Paeonia albiflora，山芍药(Paeonia japonica)，草芍药(Paeonia obovata)，姜科(Curcuma domestica)，姜黄(Curcuma longa)，三白草，黑果越桔，悬钩子属植物，黄香草木犀(Melilotus officinalis)，Agelicagigantis，鼠尾草，白花丹参，阔叶土麦冬(Liriope Platyphylla)，姜，Ulmuscavidiana，大果榆(Ulmus macrocarpa)，山茶和葡萄。上述组合物可加到用于抗血管生成目的的药物，准药物，食品或饮料中。
上述成分的抗血管生成活性也被如先前提及的HUVEC的管道形成所证实。与非处理的对照HUVEC相比，50μg/ml的每种组合物对管道形成的抑制是30-100％。例如百分比抑制分别是：中国肉桂100％，关苍术51.7％，茵陈蒿53％，桑53％，黑果越桔40％，蕺菜30％，和山芍药(Paeoniajaponica)38％。
包含蜂花属植物叶提取物的组合物也可包含多于一种的稀释剂，所述稀释剂包括葡萄糖，麦芽糖糊精，盐水，缓冲的盐水，水，甘油，和乙醇，但不限制稀释剂。适当的稀释剂列于Remington’s Pharmaceutical Science的书面正文中(Mack Publishing co，Easton PA)。
可以任何形式制备包含蜂花属植物叶提取物的制剂。该制剂可被制成可注射的制剂(纯溶液，混悬液或乳浊液)，和优选口服剂型(片剂，胶囊，软胶囊，含水内服药，丸剂，颗粒)和局部制剂(油膏，帖片，喷雾剂，溶液等)。
本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物可通过各种途径给药。给药的途径包括口服，静脉内，腹膜内，皮下内，肌肉，动脉内，透皮，直肠，鼻，眼睛和局部施用。
可按照疾病和给药途径不同地施用本发明的包含蜂花属植物叶提取物的组合物。可以理解活性成分的量由各种因素所决定。这些因素包括患者症状的严重程度，其它共同施用的药物(如化学治疗剂)，年龄，性别，个体患者的体重，食品，剂量给药时间，给药的选择途径，和组合物的比率。
蜂花属植物叶提取物的日剂量优选5mg-2g，最优选10-1000mg。通常，可以每天单一剂量或2-3分开剂量的形式给药0.1-200mg/kg蜂花属植物叶提取物。
包含本发明蜂花属植物叶提取物的化妆品组合物可用于治疗光老化或皱纹。
下述实施例是意图进一步解释本发明。然而，所说明的这些实施例仅是为了更好地理解本发明，而不是限制它的范围。<实施例1>
蜂花属植物叶提取物购自Emil Flachsmann AG，用于下述实施例。<试验1>蜂花属植物叶提取物对HUVEC的管道形成的影响
在体外，用人内皮细胞研究蜂花属植物叶提取物对血管生成的影响。
为进行管道形成试验，人脐静脉内皮细胞(HUVEC)分离自剖腹产术后新鲜获得的脐带。培养细胞，并通过用抗因子VIII抗体染色的免疫细胞化学鉴定。用25μg/ml的实施例1的上述蜂花属植物叶提取物(EmilFlachsmann AG)处理与Matrigel(BD Bioscience，Bedford，MA，美国)一同生长的HUVEC，并在37℃进一步孵育8-16小时。作为对照，不用蜂花属植物叶提取物重复该程序。
图1表示当它们在Matrigel上生长时，作为血管再生过程，形成管状网络。然而，如图2所示，在Matrigel上HUVEC的微脉管网络被蜂花属植物叶提取物断开。
图2是用25μg/ml的蜂花属植物叶提取物处理的，在Matrigel上生长的HUVEC，其表示微脉管网络被断开。
用图象分析程序Image-Pro Plus(Media Cybemetics，美国)确定管道的面积，并归纳于表1。与未处理的对照相比，用蜂花属植物叶提取物处理后管道形成被抑制约66％。
(表1)
管道面积 ％
对照 11.56  100
蜂花属植物叶提取物 3.92  34
<试验2>血管生成的动物试验(小鼠Matrigel模型)
在小鼠Matrigel模型中定量研究蜂花属植物叶提取物的抗血管生成活性。
将0.4ml与每个50ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和50单位/ml肝素混合的Matrigel通过皮下注射植入6-8周龄的C57BL/6雌性小鼠。3-5天后，从每只小鼠的离体皮肤去除Matrigel，用Drabkin试剂盒(Sigma Chemical Co.，St.Louise，MI，美国，目录号525)，一种测定血液中总血色素的试剂，测量Matrigel中血色素(Hb)的水平。
用含实施例1的蜂花属植物叶提取物(0.5mg)的Matrigel进行相同的试验，并将处理组的血色素含量与对照组的血色素含量相比较。如图3和表2所示，与对照组相比，处理组的血色素含量明显降低。因此，血管生成被抑制约99％。
(表2)
血色素(g/dL)
对照 453±446
蜂花属植物叶提取物 3±7
为了测试口服给药蜂花属植物叶提取物对血管生成的活性，进行下述试验。
将0.4ml含50ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和50单位/ml肝素的Matrigel通过皮下注射植入，并且每只鼠每天两次口服给药0.6mg蜂花属植物叶提取物，给药4天。在第5天，去除Matrigel，并确定Matrigel中的血色素量。
如图4和表3所示，蜂花属植物叶提取物处理的组显示在Matrigel更低水平的血色素，约为对照组的71％。因此，当口服给药时，蜂花属植物叶提取物也显示抗血管生成活性。
(表3)
血色素(g/dL)
对照 109±198
蜂花属植物叶提取物 32±38
<试验3>用绒膜尿囊膜试验(CAM试验)进行血管生成分析
将受精的鸡蛋放置在37℃湿润的孵育箱中。孵育3天后，用26-规格针头的注射器从鸡蛋中抽出2-3ml的白蛋白，并用透明带密封鸡蛋。在鸡蛋的末端打一个小孔的窗户。两天后，将溶解在15μl盐水中的50μg蜂花属植物叶提取物的等分试样施用到灭菌的Thermanox圆盘(MilesScientific)上，并空气干燥。通过窗户将圆盘施用到绒膜尿囊膜表面，并用透明胶带封口。在湿润的孵育箱中37℃将鸡胚继续孵育三天。用26-规格的针向胚绒膜尿囊中注入适当体积的类脂乳剂，使绒膜尿囊膜的血管网络在白色的类脂背景下显现出来。作为对照，用15μl的生理盐水代替蜂花属植物叶提取物施用到圆盘上，接着重复上述相同的程序。观察得到的血管，并与处理的鸡蛋相比较。
在对照组(n＝20)，在90％的胚胎中，毛细血管的形成不受影响(图5a)，而在用蜂花属植物叶提取物处理的圆盘(图片中较亮的部分)中，血管形成的抑制是明显的，在所用处理鸡蛋中观察绒膜尿囊的血管形成的抑制(n＝15，100％，图5b)。<试验4>蜂花属植物叶提取物与银杏提取物联合处理对血管生成抑制的影响
小鼠在Matrigel模型中研究蜂花属植物叶提取物与其它组合物共处理对血管生成抑制的影响。
将0.4ml含50ng/ml碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和50单位/ml肝素的Matrigel通过皮下注射植入，并且每天两次口服给药1.0mg蜂花属植物叶提取物和0.5mg银杏提取物，给药4天。
在另一组中，对小鼠给药较低剂量的蜂花属植物叶提取物和银杏提取物的合并组合物，所述剂量为先前合并组合物(0.2mg的蜂花属植物和0.1mg的银杏)剂量的1/5。
确定Matrigel中血色素的量，并将结果与未处理对照组相比较。如同表4中所归纳的，处理组Matrigel中总的血色素水平的平均值约为对照组的10-18％。合并处理的血管生成的百分比抑制为82-90％，其比单独的蜂花属植物叶提取物的百分比抑制高。
(表4)
处理 血色素(g/dL) 抑制(％)
对照 162±174  0
蜂花属植物(1.0mg)+银杏(0.5mg) 29±28  90
蜂花属植物(0.2mg)+银杏(0.1mg) 17±19  82
<试验5>蜂花属植物叶提取物与其它组合物联合处理对癌症转移的抑制
将B16BL6细胞(5×104)通过尾静脉注入6-7周龄的C57BL/6雄性小鼠。其后，通过口服给药对小鼠每天给药0.2ml水或药物组合物，给药3周。注射3周后，处死小鼠，并在显微镜下计数肺表面肿瘤克隆的数目。处理组小鼠肺中黑素瘤克隆的平均数小于对照小鼠的平均数。单一药物处理组中，转移的百分比抑制是37-38％，而在联合处理组中，转移的百分比抑制降至50-54％(表5)。
即，蜂花属植物叶提取物与其它血管生成抑制剂的联合处理比单独的蜂花属植物叶更有效。
(表5)
制剂 肺中的克隆 抑制(％)
对照 133±39  0
蜂花属植物叶提取物 84±24  37
银杏提取物 82±21  38
噻氯匹定 83±20  38
蜂花属植物+银杏 61±15  54
蜂花属植物+噻氯匹定 67±17  50
<实施例2>(1)MMP制剂
利用杆状病毒系统，从昆虫细胞(Sf21昆虫细胞)克隆并制备MMP-1，MMP-2和MMP-9。
将MMP-2cDNA(GENEBANK No.XM_048244)克隆到pBlueBac4.5转移载体(Invitrogen，Cat no.V1995-20)上，然后用Bac-N-Blue转染试剂盒(Invitrogen，目录号K855-01)转染到Sf21细胞中。用含10％胎牛血清的TNM-FH(Sigma，St.Louis，MO，美国)培养基在27℃下孵育Sf21细胞，然后收获细胞并以107细胞/ml的浓度重新悬浮。室温下，用含克隆基因的病毒孵育细胞混悬液1小时。被感染的Sf21细胞生长72小时，并回收培养基。从回收的培养基中用明胶-琼脂糖亲和柱纯化MMP-2。
如前所述，从相应的基因制备MMP-1(GENEBANK NO.XM 040735)和MMP-9(GENEBANK NO.XM 009491)。用SP-琼脂糖纯化MMP-1，用明胶-琼脂糖亲和层析纯化MMP-9。(2)MMP活性的抑制
为了研究蜂花属植物叶提取物对MMP的抑制，用分光荧光测定法(Perkin-Elmer LS50B)分析MMP酶活性。
分析前，用1mM的APMA活化后，纯化的MMP-1，MMP-2和MMP-9可被使用。
MMP-1和MMP-9的底物是2，4-二硝基苯基-脯氨酸-亮氨酸-丙氨酸-亮氨酸-色氨酸-丙氨酸-精氨酸(序列号1)，Mca-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-亮氨酸-Dap(Dnp)-丙氨酸-精氨酸-NH2(序列号2：BACHEM，目录号M-1895)用作MMP-2的底物。
作为对照，在2ml试管中，在2ml反应缓冲液(50mM Tricine(pH7.5)，10mM CaCl2，200mM NaCl)中混合10nM MMP-1和1μM底物(序列号1)。在280nm激发波长和360nm发射波长下，用分光荧光计在室温下，每2分钟测量荧光强度，测量20分钟。
将溶解在水和10nM MMP-1中的蜂花属植物叶提取物(25μg/ml)加到含底物的反应缓冲液中，并以相同的方式测量荧光强度。
同样分析MMP-2或MMP-9的活性，并如前所述测量荧光强度。
图6，7和8是MMP-1，MMP-2和MMP-9活性的图。如图6所示，蜂花属植物叶提取物抑制57％的MMP-1活性。蜂花属植物叶提取物对MMP-2和MMP-9的抑制分别为71％(图7)和73％(图8)。
如前所述，本发明的蜂花属植物叶提取物抑制血管生成和基质金属蛋白酶活性。基于此，蜂花属植物叶提取物可用作一种新的治疗或预防血管生成-和/或MMP-依赖性疾病的组合物。
                  序列表<110>血管实验室公司<120>具有抗血管生成和基质金属蛋白酶抑制活性的包含蜂花属植物叶提取物的组合物<130>01PP101<150>KR 2000-75488<151>2000-12-12<150>KR 2001-8470<151>2001-02-20<150>KR 2001-77392<151>2001-12-07<160>2<170>KopatentIn 1.71<210>1<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>第1位脯氨酸是2，4-二硝基苯基脯氨酸<400>1Pro Leu Ala Leu Trp Ala Arg1               5<210>2<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>第1位脯氨酸是(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基脯氨酸，第4位亮氨酸是
 N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基亮氨酸，第6位精氨酸被胺化。<400>2Pro Leu Gly Leu Ala Arg1               5

Claims (11)

1.一种用于抑制血管生成的含有蜂花属植物叶提取物的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物另外包含至少一种选自下述物质的成分：银杏提取物，噻氯匹定，葡糖胺和七叶树属植物提取物，洋甘草，中国肉桂，槐，关苍术，茅苍术，茵陈蒿，桑，蕺菜，忍冬，旋复花，欧亚旋复花，Paeonia albiflora，山芍药，草芍药，姜科，姜黄，三白草，黑果越桔，悬钩子属植物，黄香草木犀，Agelica gigantis，鼠尾草，白花丹参，阔叶土麦冬，姜，Ulmus cavidiana，大果榆，山茶和葡萄。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物是用于抑制血管生成的药物组合物。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物是用于抑制血管生成的食品组合物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其中所述组合物是用于预防和/或治疗至少一种选自下述之一的疾病：癌症转移，血管瘤，血管纤维瘤，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，新生血管性青光眼，血管生成引起的角膜疾病，更年期黄斑，黄斑变性，翼状胬肉，视网膜变性，晶体后纤维组织增生，颗粒性结膜炎，牛皮癣，毛细管扩张，脓性肉芽肿，皮脂溢性皮炎和痤疮和关节炎。
6.一种用于抑制基质金属蛋白酶活性的包含蜂花属植物叶提取物的组合物。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述组合物另外包含至少一种选自下述物质的成分：银杏提取物，噻氯匹定，葡糖胺和七叶树属植物提取物，洋甘草，中国肉桂，槐，关苍术，茅苍术，茵陈蒿，桑，蕺菜，忍冬，旋复花，欧亚旋复花，Paeonia albiflora，山芍药，草芍药，姜科，姜黄，三白草，黑果越桔，悬钩子属植物，黄香草木犀，Agelica gigantis，鼠尾草，白花丹参，阔叶土麦冬，姜，Ulmus cavidiana，大果榆，山茶和葡萄。
8.根据权利要求6或7的组合物，抑制基质金属蛋白酶活性的药物组合物。
9.根据权利要求6或7的组合物，抑制基质金属蛋白酶活性的食品组合物。
10.根据权利要求6或7的组合物，抑制基质金属蛋白酶活性的化妆品组合物。
11.根据权利要求6或7的组合物，其中所述组合物用于治疗至少一种选自下述之一的疾病：癌症转移，动脉粥样硬化，再狭窄，MMP依赖性骨病，中枢神经系统的炎症，阿尔茨海默氏病，皮肤老化，角膜溃疡，粘连，骨疾病，蛋白尿，腹部主动脉瘤，消退的软骨损伤，有髓神经损伤，肝纤维化，nephrogromerula病，胚膜破裂，炎性肠疾病，龈炎/牙周炎，老年性黄斑变性，糖尿病性视网膜病，增生性玻璃体视网膜病，未完全发育的视网膜病，眼睛炎症，圆锥形角膜，斯耶格伦综合症，近视，眼肿瘤，角膜植入的排斥，类风湿性关节炎，关节炎或脓毒性关节炎。
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