JP2018177716A - マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤とそれを含む皮膚外用剤 - Google Patents
マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤とそれを含む皮膚外用剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】MMP9の産生を抑制できるMMP9の提供。【解決手段】メリッサ(Melissa officinalis)の溶媒可溶成分を含むマトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤であり、前記溶媒が、多価アルコール、メタノール、エタノールおよびそれらと水の混合液から選ばれるものである、マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤。【選択図】なし
Description
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤とそれを含む皮膚外用剤に関する。
皮膚の老化には、しわやくすみ、肌理の消失などがあり、これらは加齢だけでなく、紫外線も大きく関与していることが知られている。これらの変化は、組織学的に見た場合、コラーゲン、エラスチンなどの真皮マトリックス成分の減少や変性が生じており、さらには基底膜の損傷が生じている。この変化を引き起こす因子として、マトリックスメタロプロテアーゼ(以下MMPと略す)の関与が指摘されている。
MMPには多くの種類が知られており(非特許文献1参照)、例えばMMP1は真皮のマトリックスの主要成分であるI型およびIII型コラーゲンを分解し、MMP9は基底膜の構成成分であるIV型コラーゲンやラミニンを分解することが知られている。
MMP9による前記分解能の発現は、紫外線の照射によって増加することが知られており、過剰なMMP9によって皮膚の基底膜が損傷され、結果としてしわなどの皮膚老化を引き起こすといわれている(非特許文献2〜4参照)。
また、紫外線はインターロイキンー6(以下IL−6と略す)などの炎症サイトカインの産生を高めることが知られており、それらによってもMMP9が増加するといわれている(特許文献1参照)。
MMP9による前記分解能の発現は、紫外線の照射によって増加することが知られており、過剰なMMP9によって皮膚の基底膜が損傷され、結果としてしわなどの皮膚老化を引き起こすといわれている(非特許文献2〜4参照)。
また、紫外線はインターロイキンー6(以下IL−6と略す)などの炎症サイトカインの産生を高めることが知られており、それらによってもMMP9が増加するといわれている(特許文献1参照)。
そのため、MMP9の産生を抑制することは、皮膚老化の防止および改善にとって重要であると考えられている。
これまでにMMP9の阻害効果を示す素材はいくつか知られており、例えばクロバナツルアズキ抽出物(特許文献2参照)やSymplocos racemosa、Cyperus rotundus(ハマスゲ)、Cyperus scariosus、Gaultheria fragrantissima、Acacia fornensia、Terminalia chebula(ミロバランノキ)、Ficus bengalensis(ベンガルボダイジュ(バンヤジュ))、Cassia fistula Linn(ナンバンサイカチ)、Lyonia ovalifolia(ネジキ)、Calophyllum inophyllum(テリハボク(ヤラボ、タマナ))、Ficus religiosa(テンジクボダイジュ)(特許文献3参照)が知られている。
これまでにMMP9の阻害効果を示す素材はいくつか知られており、例えばクロバナツルアズキ抽出物(特許文献2参照)やSymplocos racemosa、Cyperus rotundus(ハマスゲ)、Cyperus scariosus、Gaultheria fragrantissima、Acacia fornensia、Terminalia chebula(ミロバランノキ)、Ficus bengalensis(ベンガルボダイジュ(バンヤジュ))、Cassia fistula Linn(ナンバンサイカチ)、Lyonia ovalifolia(ネジキ)、Calophyllum inophyllum(テリハボク(ヤラボ、タマナ))、Ficus religiosa(テンジクボダイジュ)(特許文献3参照)が知られている。
一方で、メリッサの抽出物はチロシナーゼ活性阻害作用(特許文献4参照)や幹細胞増殖因子(SCF)発現上昇抑制作用(特許文献5参照)などが知られているが、MMP9に対する作用は知られていない。
宮崎香,生化学,68(12),1791―1807(1996)
Gary J.Fisher et al.Nature、379(25)、335−339(1996)
Gary J.Fisher et al.The New EnglandJournal of Medicine、337(20)、1419−1429(1997)
Onoue S.J Dermatol Sci、33(2)、105−111(2003)
本発明は、MMP9の産生を抑制できるMMP9阻害剤と、それを含む皮膚外用剤を提供することを課題とする。
本発明は、メリッサ(Melissa officinalis)の溶媒可溶成分を含むMMP9阻害剤であり、
前記溶媒が、多価アルコール、メタノール、エタノールおよびそれらと水の混合液から選ばれるものである、MMP9阻害剤と、それを含む皮膚外用剤を提供する。
前記溶媒が、多価アルコール、メタノール、エタノールおよびそれらと水の混合液から選ばれるものである、MMP9阻害剤と、それを含む皮膚外用剤を提供する。
本発明のMMP9阻害剤は、紫外線を照射した表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制すると共に、IL−6による表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制する。
このため、MMP9阻害剤を含む皮膚外用剤は、基底膜の損傷を抑え、皮膚老化の抑制および改善が期待できる。
このため、MMP9阻害剤を含む皮膚外用剤は、基底膜の損傷を抑え、皮膚老化の抑制および改善が期待できる。
<MMP9阻害剤>
本発明で使用するメリッサ(学名:Melissa officinalis)は、シソ科コウスイハッカ属に属する多年生草本であり、別名としてコウスイハッカ、レモンバームなどと呼ばれているものである。本発明で使用する部位としては特に葉が好ましいが、葉と共に茎、根などが少量混在されたものを使用してもよい。
本発明で使用するメリッサ(学名:Melissa officinalis)は、シソ科コウスイハッカ属に属する多年生草本であり、別名としてコウスイハッカ、レモンバームなどと呼ばれているものである。本発明で使用する部位としては特に葉が好ましいが、葉と共に茎、根などが少量混在されたものを使用してもよい。
メリッサの溶媒可溶成分は、多価アルコール、メタノール、エタノールおよびそれらと水の混合液から選ばれる溶媒の可溶成分である。水との混合物(水溶液)中のアルコール濃度は30〜70質量%が好ましい。
多価アルコールとしては、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールから選ばれるものが好ましく、1,3−ブチレングリコールまたは1,3−ブチレングリコール水溶液が好ましい。
1,3−ブチレングリコール水溶液を使用するときは、1,3−ブチレングリコールの濃度は40〜60質量%が好ましい。
多価アルコールとしては、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールから選ばれるものが好ましく、1,3−ブチレングリコールまたは1,3−ブチレングリコール水溶液が好ましい。
1,3−ブチレングリコール水溶液を使用するときは、1,3−ブチレングリコールの濃度は40〜60質量%が好ましい。
メリッサの溶媒可溶成分は、上記した溶媒に溶解された液体のもの(上記溶媒の溶液)、前記溶媒の溶液の濃縮液、前記溶媒の溶液を乾燥して粉末にしたものなどを使用することができる。
またメリッサの溶媒可溶成分は市販品を使用することもでき、例えば、商品名メリッサ抽出液BG−J(丸善製薬(株))(49.50質量%1,3−ブチレングリコール水溶液の可溶成分からなる抽出液,固形分濃度1.00質量%)などを使用することができる。
またメリッサの溶媒可溶成分は市販品を使用することもでき、例えば、商品名メリッサ抽出液BG−J(丸善製薬(株))(49.50質量%1,3−ブチレングリコール水溶液の可溶成分からなる抽出液,固形分濃度1.00質量%)などを使用することができる。
本発明のMMP9阻害剤は、メリッサの溶媒可溶成分のみからなるものでもよいし、MMP9産生の阻害効果を損なわない範囲で他の成分と併用することもできる。
本発明のMMP9阻害剤は、紫外線を照射した表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制する。
また本発明のMMP9阻害剤は、紫外線を照射した真皮線維芽細胞の培養液で表皮ケラチノサイトを培養したときの過剰なMMP9の産生を抑制する。
さらに本発明のMMP9阻害剤は、IL−6による表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制する。
このように本発明のMMP9阻害剤は、過剰なMMP9の産生を抑制することができるため、皮膚の基底膜の損傷を抑え、皮膚老化を抑制および改善する効果が期待できる。
本発明のMMP9阻害剤は、紫外線を照射した表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制する。
また本発明のMMP9阻害剤は、紫外線を照射した真皮線維芽細胞の培養液で表皮ケラチノサイトを培養したときの過剰なMMP9の産生を抑制する。
さらに本発明のMMP9阻害剤は、IL−6による表皮ケラチノサイトの過剰なMMP9の産生を抑制する。
このように本発明のMMP9阻害剤は、過剰なMMP9の産生を抑制することができるため、皮膚の基底膜の損傷を抑え、皮膚老化を抑制および改善する効果が期待できる。
次に、MMP9阻害剤の製造方法を説明する。
メリッサの葉(他の部位を含んでもよい)を乾燥させて刻み、または粉末状にしたあと、2〜20倍量(質量基準)の抽出溶媒を加え、冷浸(例えば0〜30°Cの溶媒に浸漬する)または加熱(30°Cより高い温度から使用する溶媒の沸点の範囲で加熱)することによって、溶媒可溶成分を抽出する。
使用する抽出溶媒は、上記した溶媒可溶成分の溶媒として例示したものを使用することができる。
抽出溶媒で抽出した溶媒可溶成分はそのまま使用できるほか、必要に応じて、粗精製および精製することができ、さらに濃縮または粉末化することもできる。
粗精製および精製としては、MCIゲル(Sigma−Aldrich社製)などの吸着剤による吸着および溶出、クロマトグラフィーなどを適当に組み合わせることができる。
メリッサの葉(他の部位を含んでもよい)を乾燥させて刻み、または粉末状にしたあと、2〜20倍量(質量基準)の抽出溶媒を加え、冷浸(例えば0〜30°Cの溶媒に浸漬する)または加熱(30°Cより高い温度から使用する溶媒の沸点の範囲で加熱)することによって、溶媒可溶成分を抽出する。
使用する抽出溶媒は、上記した溶媒可溶成分の溶媒として例示したものを使用することができる。
抽出溶媒で抽出した溶媒可溶成分はそのまま使用できるほか、必要に応じて、粗精製および精製することができ、さらに濃縮または粉末化することもできる。
粗精製および精製としては、MCIゲル(Sigma−Aldrich社製)などの吸着剤による吸着および溶出、クロマトグラフィーなどを適当に組み合わせることができる。
<皮膚外用剤>
本発明の皮膚外用剤は、上記したMMP9を含むものである。
本発明の皮膚外用剤中のMMP9の含有量は、有効濃度や安定性の点から、0.01〜10質量%が好ましく、0.05〜5質量%がより好ましい。
本発明の皮膚外用剤は、上記したMMP9を含むものである。
本発明の皮膚外用剤中のMMP9の含有量は、有効濃度や安定性の点から、0.01〜10質量%が好ましく、0.05〜5質量%がより好ましい。
本発明の皮膚外用剤は、医薬部外品や化粧品として使用することができる。
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パックなどの基礎化粧料、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、ヘアクリーム、ポマード、ヘアスプレー、整髪料、染毛料、育毛料(養毛料)などの頭髪化粧料、ファンデーション、白粉、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ、眉墨などのメークアップ化粧料などとして使用することができる。
本発明の皮膚外用剤は、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パックなどの基礎化粧料、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、ヘアクリーム、ポマード、ヘアスプレー、整髪料、染毛料、育毛料(養毛料)などの頭髪化粧料、ファンデーション、白粉、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ、眉墨などのメークアップ化粧料などとして使用することができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。なお「%」は特に断らない限り質量%を意味する。
実施例1
0.5質量%メリッサ抽出液BG−J(丸善製薬(株))をそのままMMP9阻害剤として使用した。
0.5質量%メリッサ抽出液BG−J(丸善製薬(株))をそのままMMP9阻害剤として使用した。
試験例1<UVB曝露表皮ケラチノサイトのMMP9産生抑制試験>
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDulbecco's modified Eagle‘s Medium(DMEM)培地(5.0%Fetal bovine serum(FBS)含有)で24時間培養した。
(3)UVBを20 mJ/cm2のエネルギー量で照射し、DMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDulbecco's modified Eagle‘s Medium(DMEM)培地(5.0%Fetal bovine serum(FBS)含有)で24時間培養した。
(3)UVBを20 mJ/cm2のエネルギー量で照射し、DMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
結果を図1に示した。図1から明らかなとおり、UVB照射によってHaCaT細胞のMMP9の産生量は有意に増加したが、その増加をMMP9阻害剤は有意に抑制した。
試験例2<UVB曝露真皮線維芽細胞の培養液(Conditioned medium(CM))による表皮ケラチノサイトのMMP9産生抑制試験>
(I)UVB曝露真皮線維芽細胞の培養液の作製
(1)正常ヒト新生児皮膚線維芽細胞(NHDF)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)UVBを60 mJ/cm2のエネルギー量で照射し、DMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(3)培養上清を回収し、<4℃、1,000g>の条件で5分間遠心し、その上清をCMとした。
(I)UVB曝露真皮線維芽細胞の培養液の作製
(1)正常ヒト新生児皮膚線維芽細胞(NHDF)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)UVBを60 mJ/cm2のエネルギー量で照射し、DMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(3)培養上清を回収し、<4℃、1,000g>の条件で5分間遠心し、その上清をCMとした。
(II)MMP9産生量の測定
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDMEM培地(5.0%FBS含有)で24時間培養した。
(3)(I)で作製したCMに交換し、72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDMEM培地(5.0%FBS含有)で24時間培養した。
(3)(I)で作製したCMに交換し、72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
結果を図2に示した。図2から明らかなとおり、UVB曝露真皮線維芽細胞の培養液によってHaCaT細胞のMMP9の産生量は有意に増加したが、その増加をMMP9阻害剤は有意に抑制した。
試験例3<IL−6による表皮ケラチノサイトのMMP9産生抑制試験>
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDMEM培地(FBS未含有)で24時間培養した。
(3)100ng/mLのRecombinant Human IL−6 Protein(R&D Systems,Inc.)を添加したDMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
(1)HaCaT細胞(不死化角化細胞)を48well−plateに播種し、37℃、5.0%CO2の条件下で一晩培養した。
(2)0.5%MMP9阻害剤(メリッサ抽出液BG−J;丸善製薬(株))を添加したDMEM培地(FBS未含有)で24時間培養した。
(3)100ng/mLのRecombinant Human IL−6 Protein(R&D Systems,Inc.)を添加したDMEM培地(FBS未含有)で72時間培養した。
(4)MMP Human ELISA Kit(Abcam plc.)を用いて培養液内のMMP9量を測定し、得られた値をタンパク量で除して、タンパク1μgあたりのMMP9量を算出した。
結果を図3に示した。図3から明らかなとおり、IL−6によってHaCaT細胞のMMP9の産生量は有意に増加したが、その増加をMMP9阻害剤は有意に抑制した。
実施例2(皮膚用クリームの製造)
下記の成分(1)〜(5)を混合後に加熱溶解して75℃とし、これに混合・加熱融解し75℃とした(6)〜(9)および(12)を添加して乳化させた。撹拌冷却後、(10)および(11)を添加して、皮膚用クリームを得た。
(組成) (質量%)
(1)ステアリン酸 1.00
(2)バチルアルコール 1.00
(3)モノステアリン酸グリセリン 0.50
(4)スクアラン 15.00
(5)ソルビタンモノステアレート 2.00
(6)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 2.00
(7)水酸化カリウム 0.05
(8)カルボキシビニルポリマー 0.10
(9)パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.10
(10)MMP9阻害剤 0.10
(11)香料 0.10
(12)精製水 残部割合
合計 100.00
下記の成分(1)〜(5)を混合後に加熱溶解して75℃とし、これに混合・加熱融解し75℃とした(6)〜(9)および(12)を添加して乳化させた。撹拌冷却後、(10)および(11)を添加して、皮膚用クリームを得た。
(組成) (質量%)
(1)ステアリン酸 1.00
(2)バチルアルコール 1.00
(3)モノステアリン酸グリセリン 0.50
(4)スクアラン 15.00
(5)ソルビタンモノステアレート 2.00
(6)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 2.00
(7)水酸化カリウム 0.05
(8)カルボキシビニルポリマー 0.10
(9)パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.10
(10)MMP9阻害剤 0.10
(11)香料 0.10
(12)精製水 残部割合
合計 100.00
実施例3(皮膚用クリームの製造)
下記の成分(1)〜(5)を混合後に加熱溶解して75℃とし、これに混合・加熱融解し75℃とした(6)〜(9)および(12)を添加して乳化させた。撹拌冷却後、(10)および(11)を添加して、皮膚用クリームを得た。
(組成) (質量%)
(1)ステアリン酸 1.00
(2)バチルアルコール 1.00
(3)モノステアリン酸グリセリン 0.50
(4)スクアラン 15.00
(5)ソルビタンモノステアレート 2.00
(6)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 2.00
(7)水酸化カリウム 0.05
(8)カルボキシビニルポリマー 0.10
(9)パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.10
(10)MMP9阻害剤 0.10
(11)香料 0.10
(12)精製水 残部割合
合計 100.00
下記の成分(1)〜(5)を混合後に加熱溶解して75℃とし、これに混合・加熱融解し75℃とした(6)〜(9)および(12)を添加して乳化させた。撹拌冷却後、(10)および(11)を添加して、皮膚用クリームを得た。
(組成) (質量%)
(1)ステアリン酸 1.00
(2)バチルアルコール 1.00
(3)モノステアリン酸グリセリン 0.50
(4)スクアラン 15.00
(5)ソルビタンモノステアレート 2.00
(6)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 2.00
(7)水酸化カリウム 0.05
(8)カルボキシビニルポリマー 0.10
(9)パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.10
(10)MMP9阻害剤 0.10
(11)香料 0.10
(12)精製水 残部割合
合計 100.00
Claims (5)
- メリッサ(Melissa officinalis)の溶媒可溶成分を含むマトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤であり、
前記溶媒が、多価アルコール、メタノール、エタノールおよびそれらと水の混合液から選ばれるものである、マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤。 - 前記溶媒中の多価アルコールが、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールから選ばれるものである、請求項1記載のマトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤。
- 前記溶媒が、1,3−ブチレングリコールまたは1,3−ブチレングリコール濃度が40〜60質量%の水溶液である、請求項1記載のマトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のマトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤を含む皮膚外用剤。
- 基礎化粧料、頭髪化粧料、メークアップ化粧料から選ばれるものである、請求項4記載の皮膚外用剤。
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JP2017081211A JP2018177716A (ja) | 2017-04-17 | 2017-04-17 | マトリックスメタロプロテアーゼ9阻害剤とそれを含む皮膚外用剤 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020180068A (ja) * | 2019-04-25 | 2020-11-05 | 日本コルマー株式会社 | 真皮線維芽細胞による表皮の炎症反応制御を応用した抗炎症剤の評価方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001064192A (ja) * | 1999-08-25 | 2001-03-13 | Sunstar Inc | ランゲルハンス細胞の遊走抑制剤及び抗原提示抑制剤 |
JP2004520294A (ja) * | 2000-12-12 | 2004-07-08 | アンジオラボ・インコーポレイテッド | 抗−血管新生およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有するメリッサ葉抽出物を含む組成物 |
JP2008520588A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | ビオファーマコペ デジン アンテルナショナル インク. | 植物抽出物およびその皮膚科使用法 |
JP2010536847A (ja) * | 2007-08-23 | 2010-12-02 | アンジオラブ,インコーポレーテッド | 血管新生活性とmmp阻害活性を有するメリッサの葉抽出物の分画およびそれを含む組成物 |
-
2017
- 2017-04-17 JP JP2017081211A patent/JP2018177716A/ja active Pending
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