CN1465341A - 醋酸精氨酸口服制剂及其在临床的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于非特异性免疫增强药物，是一种醋酸精氨酸口服制剂，其药效组分为精氨酸醋酸盐，酸碱度适中，pH为6.0～7.5，不存在氯离子酸根，口服后对胃肠道不会产生刺激，长期服用不会产生高氯血症。它作为一种免疫增强药物，在临床上主要用于严重创伤、烧伤、大手术及肿瘤病人放、化疗后机体疫功能抑制的患者，安全、方便、效果好。

Description

醋酸精氨酸口服制剂及其在临床的应用

一、技术领域

本发明属药物，具体涉及一种非特异性免疫增强作用的药物。

二、背景技术

精氨酸是一种条件必须氨基酸，它能提高机体免疫功能，促进蛋白合成，降低分解代谢，保护胃肠粘膜，是目前“营养药理学”重点研究的热点。研究发现，精氨酸能改善烧伤大鼠蛋白代谢，促进创面愈合。烧伤患者经肠道补充精氨酸能减轻烧伤后肠道受损程度，提高免疫功能，缩短住院时间。目前国内外市售的用于治疗方面的精氨酸只有L一精氨酸和盐酸精氨酸两种；但用它们做原料制备供口服用的制剂，存在以下缺陷：L一精氨酸碱性较强，pH在10.5～12.0，口服后对胃肠道的刺激较强，会造成胃部不适的症状，且长期大量应用可影响血液PH值，而盐酸精氨酸又偏酸性，pH在4.7～6.2，而且氯离子含量高，达16.5％～17.1％，口服后对胃肠道同样有一定的刺激，不仅会造成胃部不适，而且长期使用可引发代谢性酸中毒和高氯血症。因此，国内没有L一精氨酸和酸精氨酸口服制剂上市。经过文献检索，仅在日本药局方第13版、美国药典23版和中国药典2000年版收载有盐酸精氨酸及其注射液；尚未见到有关醋酸精氨酸口服制剂的文献报导。

三、发明内容

为克服上述缺陷和填补空白，拟用pH在6.0～7.5的精氨酸醋酸盐制备一种醋酸精氨酸口服制剂，作为非特异性免疫增强作用的药物。

采用的技术方案如下。

一种醋酸精氨酸口服制剂，含有粘合剂和矫味剂，其特征在于还含有精氨酸醋酸盐，各组分的重量百分配比为：精氨酸醋酸盐60～90，粘合剂5～20，矫味剂5～20。

精氨酸醋酸盐用树脂从精氨酸盐酸盐中脱除盐酸，再用冰醋酸中和制取；或者将L一精氨酸直接用冰醋酸中和制取。

适宜的药用粘合剂，可以从淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素中任选一种。

适宜的药用矫味剂是蔗糖和/或木糖醇和橘子香精。

本发明的醋酸精氨酸口服制剂，可以是药剂学上所说的任何一种剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂和散剂等。

本发明口服制剂的药效成分为精氨酸醋酸盐，酸碱度适中，pH在6.0～7.5，不存在氯离子酸根，口服后对胃肠道不会产生刺激，长期服用不会产生高氯血症。我们用30％III度体表烧伤家兔灌胃盐酸精氨酸7天后出现了血pH、HCO₃ ^-降低，碱储备下降等一系列代谢性酸中毒的表现，同时血浆氯离子含量也明显增高，而灌胃醋酸精氨酸的烧伤家兔情况较好，未出现明显的代谢性酸中毒，氯离子含量也明显低于盐酸精氨酸组。试验证明，在肝肾功能正常的情况下，服用醋酸和盐酸两种精氨酸盐都是安全的。但对严重创伤、烧伤、大手术或严重感染的患者，因其肝肾功能都受到不同程度的损害，机体对酸碱平衡和电解质代谢的调节能力下降，此时口服使用盐酸精氨酸显然是不合适的，应用醋酸精氨酸原料制备的口服制剂，才能做到安全、有效。

通过动物药效学试验表明，本品能促进免疫细胞增值和分化，提高淋巴细胞转化率，增强免疫细胞吞嗜、趋化功能；提高NK及LAK细胞活性，促进抗肿瘤免疫；增强体液免疫，促进免疫球蛋白合成。烧伤家免经肠道每天补充1.2g醋酸精氨酸，7天后其免疫功能明显增强，动物死亡率降低；本发明产品还可促进机体蛋白合成，降低分解代谢，促进创面愈合，保护胃肠粘膜，维护肠粘膜屏障。

本发明的醋酸精氨酸口服制剂，是一种免疫增强剂，在临床上主要用于严重创伤、烧伤、大手术及肿瘤病人放化疗后机体免疫功能受抑制的患者。

为验证本发明的醋酸精氨酸口服制剂的药效，我们采用30％体表面积III度烧伤家兔模型，动物随机分成8组：盐酸精氨酸(1.2g/kg)对照组、阳性药物对照组、阴性药物对照组及4个不同剂量的醋酸精氨酸试验组，观察精氨酸对烧伤家兔免疫功能的影响。试验结果如下表：

          表1 醋酸精氨酸对烧伤大白兔死亡率的影响

                       存活只数        总只数         死亡率(％)正常对照组                 8               8              0盐酸精氨酸对照组           8               10             20.00阳性药物对照组(左旋咪唑)   8               11             27.27阴性药物对照组(酪氨酸)     9               14             35.71醋酸精氨酸2.4g/kg组        9               12             25.00醋酸精氨酸1.2g/kg组        9               10             10.00醋酸精氨酸0.6g/kg组        9               10             10.00醋酸精氨酸0.3g/kg组        8               10             20.00

实验结果表明，30％III度烧伤大白兔死亡率较高。盐酸精氨酸、阳性药物及阴性药物对照组分别为20.00％、27.27和35.71％，醋酸精氨酸4个剂量组为10-25％，其中0.6g/kg和1.2g/k醋酸精氨酸组的死亡为10％，明显低于其它组(P＜0.01)。表2 醋酸精氨酸对烧伤大白兔淋巴细胞转化率、白细胞吞噬率及趋化指数的影响

                            淋转率(％)        吞噬率(％)         趋化指数正常对照组            (n＝8)    68.38±5.07       36.75±2.82        1.95±0.25盐酸精氨酸组          (n＝8)    52.50±4.87^**Δ     32.13±3.14^**Δ       1.89±0.18

                                 ^{Δ                           Δ}阳性对照组(左旋咪唑)  (n＝8)    56.88±5.01^**Δ     29.88±2.85^**Δ       1.61±0.23^**

                                 ^{Δ                           Δ}阴性对照组(酪氨酸)    (n＝9)    48.00±3.09^**##   22.33±3.50^**##   1.61±0.15^**醋酸精氨酸2.4g/kg组   (n＝9)    55.22±5.41^**ΔΔ  30.89±3.38^**Δ       1.92±0.22^ΔΔ##

                                                 ^Δ醋酸精氨酸1.2g/kg组   (n＝9)    58.44±4.90^**ΔΔ   30.56±2.95^**Δ      1.92±0.33^ΔΔ##

                                                 ^Δ醋酸精氨酸0.6g/kg组   (n＝9)    46.89±4.18^**##   27.11±4.01^**    1.60±0.21^**醋酸精氨酸0.3g/kg组   (n＝8)    46.25±4.35^**##   19.88±3.10^**##   1.51±0.14^{** **}与正常组比较P＜0.01；ΔΔ与阴性对照组比较P＜0.01；##与阳性对照组比较P＜0.01

烧伤7天后，各组动物上述三项指标均明显低于正常组(P＜0.01)。在醋酸精氨酸的4个剂量组中，1.2g/kg和2.4g/kg组的淋转率、吞噬率和趋化指数均明显高于阴性药物对照组，其中趋化指数显著高于阳性药物对照组，与盐酸精氨酸对照组相比无显著差异。0.6g/kg、0.3g/kg组与阴性药物对照组比较无显著差异(P＞0.05)。结果表明：烧伤后淋巴细胞功能下降，醋酸精氨酸能促进淋巴细胞功能恢复。

              表3 醋酸精氨酸对淋巴细胞亚型的影响

                            CD₃(％)        CD₄(％)         CD₈(％)       CD₄/CD₈正常对照组            (n＝8)    65.13±5.51     36.75±3.03      24.25±1.64    1.52±0.08盐酸精氨酸组          (n＝8)    51.50±2.18^*   30.63±2.91^**   23.13±1.62    1.33±0.17^Δ

                                                                                ^Δ阳性对照组(左旋咪唑)  (n＝8)    50.38±5.02^*   28.63±3.16^**   22.00±2.12    1.31±0.17阴性对照组(酪氨酸)    (n＝9)    41.78±2.82^**  22.22±2.70^**   21.89±1.91    1.02±0.11^**醋酸精氨酸2.4g/kg组   (n＝9)    52.33±5.85^*   30.67±3.78^ΔΔ   22.33±1.49    1.37±0.13^Δ

                                 ^{Δ                                                                                         Δ}醋酸精氨酸1.2g/kg组   (n＝9)    52.33±3.94^*   33.78±2.86^Δ      23.78±1.54    1.42±0.10^Δ

                                 ^{Δ                          Δ                                                          Δ}醋酸精氨酸0.6g/kg组   (n＝9)    46.44±4.35^**  27.22±3.74^**   23.22±2.20    1.17±0.10^**醋酸精氨酸0.3g/kg组   (n＝8)    44.50±3.12^**  23.38±1.93^**   22.13±1.62    1.06±0.12^{** *}与正常组比较P＜0.05，^**与正常组比较P＜0.01；Δ与阴性对照组比较P＜0.05，ΔΔ与阴性对照组比较P＜0.01

烧伤7天后，淋巴细胞亚型数量发生明显变化，其中CD₃、CD₄含量及CD₄/CD₈比值均显著下降，CD₈含量变化不明显。醋酸精氨酸治疗的4个组中，2.4g/kg和1.2g/kg组的CD₃、CD₄、CD₄/CD₈显著高于阴性药物对照组(P＜0.05-0.01)，略高于阳性药物对照组，但相差不显著(P＞0.05)，与盐酸精氨酸组相比无显著差异。而0.6g/kg和0.3g/kg组与阴性药物对照组比较相差不显著(P＞0.05)。结果表明：醋酸精氨酸能有效维护淋巴细胞亚型的稳定，有利于伤后免疫功能的恢复。

        表4 醋酸精氨酸对烧伤大白兔血浆免疫球蛋白含量的影响

                        IgA(g/L)      lgM(g/L)        IgG(g/L)正常对照组          (n＝8)  2.36±0.50    1.35±0.14      11.75±3.12盐酸精氨酸组(n＝8)                      1.74±0.35    1.22±0.29^ΔΔ   8.31±1.47^ΔΔ阳性对照组(左旋咪唑)(n＝8)  1.72±0.20    1.14±0.28^ΔΔ   8.32±2.16阴性对照组(酪氨酸)  (n＝9)  1.72±0.37    0.61±0.14^**   5.51±1.53^**醋酸精氨酸2.4g/kg组 (n＝9)  1.69±0.26    1.15±0.22^ΔΔ   8.37±1.78^ΔΔ醋酸精氨酸1.2g/kg组 (n＝9)  1.75±0.33    1.26±0.21^ΔΔ   8.61±1.25^ΔΔ醋酸精氨酸0.6g/kg组 (n＝9)  1.56±0.43^** 0.91±0.26^**#  7.00±0.93^**醋酸精氨酸0.3g/kg组 (n＝8)  1.78±0.29    0.78±0.31^**##  6.59±0.55^{**## **}与正常组比较P＜0.01；ΔΔ与阴性对照组比较P＜0.01；##与阳性对照组比较P＜0.01

伤后7天各组动物血浆免疫球蛋白IgA、IgM、IgG均有不同程度下降，其中IgG和IgM的变化较为明显，而IgA的变化不明显。醋酸精氨酸2.4g/kg和1.2g/kg组的IgG和IgM明显高于阴性药物对照组(P＜0.01)，与盐酸精氨酸组和阳性药物组比较无显著差异。而0.6g/kg和0.3g/kg组与阴性药物组相比变化不明显(P＞0.05)。结果表明：每天提供1.2-2.4g/kg醋酸精氨酸能提高伤后免疫球蛋白水平，维护正常的机体免疫功能。

 表5 醋酸精氨酸对烧伤大白兔血浆白介素-2和一氧化氮含量的影响

                         白细胞介素-2(ng/ml)  一氧化氮含量(μmol/L)正常对照组            (n＝8)    9.05±2.17            6.14±1.55盐酸精氨酸组          (n＝8)    6.23±1.43^**ΔΔ             9.12±3.06阳性对照组(左旋咪唑)  (n＝8)    5.14±1.16^**ΔΔ             8.76±3.51^**阴性对照组(酪氨酸)    (n＝9)    3.22±0.82^**         7.55±2.66醋酸精氨酸2.4g/kg组   (n＝9)    7.18±2.46^ΔΔ##      14.09±3.09^**ΔΔ##醋酸精氨酸1.2g/kg组   (n＝9)    6.96±1.33^**ΔΔ##     9.41±2.34^**醋酸精氨酸0.6g/kg组   (n＝9)    4.31±1.07^**         6.58±1.70醋酸精氨酸0.3g/kg组   (n＝8)    4.03±1.12^**         6.68±1.22^**与正常组比较P＜0.01；ΔΔ与阴性对照组比较P＜0.01；##与阳性对照组比较P＜0.01

烧伤7天后各组动物血浆IL-2含量明显下降，而NO含量则呈上升趋势。醋酸精氨酸2.4g/kg和1.2g/kg组血浆IL-2含量明显高于阴、阳性药物对照组(P＜0.01)，与盐酸精氨酸组相比相差无显著意义，0.6g/kg、0.3g/kg组变化不显著。在精氨酸的4个剂量组中，2.4g/kg组的血浆NO水平明显高于其它几组。结果表明：每天摄入1.2g/kg～2.4g/kg醋酸精氨酸能提高血浆IL-2和NO含量，促进淋巴细胞分泌功能，维护机体免疫功能。

本发明涉及的醋酸精氨酸口服制剂的最佳有效剂量为1.2g/kg.d。该剂量安全有效。

四.具体实施方式

实例1  醋酸精氨酸颗粒的制备

配方

醋酸精氨酸                 2500g

蔗糖                       300g

糊精                       177g

木糖醇                     20.0g

桔子香精                   适量

制成                       1000袋

制备工艺：按配方量称取醋酸精氨酸、蔗糖、糊精混合均匀，再将混合粉与处方量的木糖醇，采用等量递加混合法混合均匀，粉碎，过80目筛；制成均匀的软材，通过16目筛制粒。60℃以下干燥4小时，收粉，喷入适量桔子香精，用14目筛整粒，送检，检验合格，分装，包装即得。

实例2 醋酸精氨酸胶囊剂的制备

配方

醋酸精氨酸                    400g

糊精                          50g

蔗糖                          50g

制成                          1000粒

制备工艺：按配方量称取醋酸精氨酸、蔗糖、糊精混合均匀，粉碎，过80目筛；制成均匀的软材，通过16目筛制粒。60℃以下干燥4小时，收粉，用14目筛整粒，送检，检验合格，装入硬胶囊或肠溶胶囊中。

Claims (8)

1、一种醋酸精氨酸口服制剂，含有粘合剂和矫味剂，其特征在于还含有精氨酸醋酸盐，各组分的重量百分配比为：精氨酸醋酸盐60～90，粘合剂5～20，矫味剂5～20。

2、按照权利要求1的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于所说的精氨酸醋酸盐用树脂从精氨酸盐酸盐中脱除盐酸，再用冰醋酸中和制取；或者将L一精氨酸直接用冰醋酸中和制取。

3、按照权利要求1的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于所说的粘合剂，从淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素中任选一种。

4、按照权利要求1的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于所说的矫味剂是蔗糖和/或木糖醇和橘子香精。

5、按照权利要求1的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂或散剂。

6、一种醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于它的医药用途是作为一种免疫增强剂，在临床上主要用于严重创伤、烧伤、大手术及肿瘤病人放、化疗后机体免疫功能受抑制的患者。

7、按照权力要求6的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于临床应用时每天补充口服用的醋酸精氨酸1.2g～2.4g/kg，能有效促进机体免疫功能恢复。

8、按照权力要求6的醋酸精氨酸口服制剂，其特征在于临床应用时醋酸精氨酸口服制剂的最佳有效剂量为1.2g/kg.d。