CN1446091A - 用pde5抑制剂进行勃起功能障碍的每日治疗 - Google Patents

用pde5抑制剂进行勃起功能障碍的每日治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和它们在药物制品中的用途。具体地，本发明涉及一种3’5’环鸟苷酸特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的强效抑制剂，当其以约1－10mg的单位剂量掺入药品中时，可以通过每日给予PDE5抑制剂而治疗性功能障碍。此处描述的制品的特征在于对PDE5的抑制，因此，提供了需要抑制PDE5的治疗领域，特别是勃起功能障碍治疗中的益处，同时减少或消除由于其它磷酸二酯酶的抑制而导致的不良反应，并改进血管调节。

Description

用PDE5抑制剂进行勃起功能障碍的每日治疗
                 相关申请的交叉参考
本申请是2000年4月26日递交的美国申请09/558,911的继续部分，要求1999年4月30日递交的临时申请60/132,036的益处。
                         发明领域
本发明涉及磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和它们在制造药物制品中的用途。具体地，本发明涉及当掺入药品时可用于治疗性功能障碍的3’，5’-环鸟苷酸特异性的5型磷酸二酯酶(PDE5)的强效抑制剂。
                         发明背景
3’，5’-环鸟苷酸特异性的磷酸二酯酶(cGMP特异性的PDE)的生化、生理和临床作用提示了它们在许多疾病状况中的用途，在这些疾病状况中需要调节平滑肌、肾脏、止血、炎症和/或内分泌功能。5型cGMP特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中的主要cGMP水解酶，已经报道了它在阴茎海绵体中的表达(Taher et al.，J.Urol.，149：285A(1993))。因此PDE5是性功能障碍治疗中的一个引人注意的目标(Murray，DN & P6(3)：150-56(1993))。
一种提供PDE5抑制剂的药品已经可以获得，其商品名为VIAGRA。VIAGRA的活性成分为西地那非。该产品作为成品出售，包含25、50、100mg的西地那非片剂和包装插页。包装插页说明了西地那非是对PDE5比对其它已知磷酸二酯酶更强效的抑制剂(比对PDE1的抑制强80倍以上，比对PDE2，PDE3和PDE4的抑制强1000倍以上)。据报道，西地那非对PDE5的IC50值为3nM(Drugs of the Future，22(2)，pp.128-143(1997))和3.9nM(Boolell et al.，Int.J.ofImpotence Res.，8 p.4752(1996))。西地那非被描述为对PDE5的选择性比对PDE3的选择性强4000倍，对PDE5的选择性比对PDE6的选择性仅仅强10倍。它对PDE6的选择性的相对缺乏是与彩色视觉相关的异常的理论基础。
尽管西地那非获得了显著的商业成功，勃起功能障碍(ED)的治疗中仍然存在问题。首先，使用西地那非的ED治疗是基于按需或PRN治疗。“按需”定量给药定义为在预备进行的性活动之前急性(acute)给予治疗勃起功能障碍的药物。因此使用者必须预先计划，并且如目前所标明的，在准备进行性活动前至少1小时口服相对大剂量(至少25mg)的西地那非。当西地那非与饮食共同服用时，有益作用的开始可能延迟。
其次，相对大的按需西地那非剂量导致严重的副作用，包括面部潮红(10％的发生率)。因此，尽管可以得到西地那非，仍然需要鉴别在性功能障碍的治疗中有用和更方便的改进的药品。
本发明提供了一种用于人类药用的制品，包含包装插页、容器、以及单位剂量为约1-10mg/剂型的PDE5抑制剂的口服剂型。包装插页提供了一种定量给药方案，其特征在于PDE5抑制剂的长期给药。长期定量给药的有益作用已经在临床研究中通过以下发现观察到：给予PDE5抑制剂改进或调节脉管系统，使得海绵体平滑肌组织反应于治疗，所述治疗剂量低于用按需或急性治疗产生同样反应所需要的剂量。低剂量、长期给予PDE5抑制剂的益处包括改进海绵体平滑肌组织中cGMP刺激的舒张的血管反应，由于PDE5抑制剂的剂量更低而降低毒性，以及返回常态，即病人不需要在给予PDE5抑制剂时附近计划性活动。本发明的定量给药方案允许病人所需要的性活动的自发性。
                      发明概述
本发明提供了一种用于人类药用的制品，包含包装插页、容器、以及用于长期、优选每日定量给药的包含约1-10mg PDE5抑制剂/剂型的口服剂型。
本发明进一步提供了一种治疗男性勃起功能障碍的方法，包括长期给予有需要的病人包含约1-10mg PDE5，最多为总剂量为10mg/日的口服剂型。
本发明进一步提供了一种改善海绵体平滑肌组织中舒张反应的方法，包括长期给予剂量为1mg/日-10mg/日的PDE5抑制剂。
本发明提供了一种用于人类药用的制品，包含包装插页、容器、以及约1-10mg选择性PDE5抑制剂的口服剂型，所述包装插页指出所述制品是用于治疗患有勃起功能障碍的病人的长期PDE5抑制剂给药。
本发明提供了一种用于人类药用的制品，包含包装插页、容器、以及包含选择性PDE5抑制剂的口服剂型；所述包装插页指出所述制品是用于治疗患有勃起功能障碍的病人的长期PDE5抑制剂给药。
本发明进一步提供了一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含约1-10mg PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂的IC50小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于治疗有需要的病人的性功能障碍，并且具有约1-10mg/日的长期定量给药方案，其中长期定量给药方案改善血管调节；和
(c)一个容器。
本发明进一步提供了一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含约1-10mg PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂具有
    (i)小于10nM的IC50，以及
    (ii)使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效的足够的生物
利用度；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于治疗有需要的病人的性功能障碍，并且具有约1-10mg/日的长期定量给药方案，其中长期定量给药方案改善血管调节；和
(c)一个容器。
                       发明详述
对于在此公开和描述的本发明，以下术语和缩写定义如下。
“容器”表示适于储存、装运、分发和/或处理药品的任何器具和封闭物。
“IC50”为一种化合物抑制特定PDE酶(如PDE1c，PDE5，或PDE6)的效力的测量值。IC50是在单剂量反应实验中导致50％酶抑制的化合物浓度。测定化合物的IC50值很容易通过已知的体外方法进行，如Y.Cheng等，Biochem.Pharmacol.，22，pp.3099-3108(1973)中的描述。
“包装插页”表示伴随产品的信息，它说明了如何给药，以及允许医生、药剂师和病人了解并决定如何使用该产品所必须的安全性和有效性数据。包装插页在药品中一般称作“标签”。
“口服剂型”一般用于推荐口服药品。口服剂型是本领域技术人员公知的，包括液体制剂、片剂、胶囊和凝胶帽(gelcap)等形式。
“日”和“每日”是指在每大约24小时内给药1次或更多次，一般1-3次，更优选1次。“大约24小时”是指约20-28小时的时间跨度。
“长期或长期地”是指在与性活动的开始无关的时间段中规律给药。为了得到本发明的完整益处，长期给药一般是指在很长的一段时间内长期规律给药，优选每日给药，共给药3天或3天以上，优选只要病人有勃起功能障碍(无治疗的情况下)，就每日给药。“长期”给药也包括除每日定量给药之外的其它方案。例如，长期给药包括定期并且与性活动的开始无关地给予提供足量PDE5抑制剂的持续释放制剂。与急性或按需给药相反，长期给药并不使PDE5抑制剂的给药与性活动的开始相关联。
“PDE5抑制剂”是指抑制PDE5的IC50小于10nM的化合物。优选的PDE5抑制剂选择性抑制PDE5，如具有以下特征的化合物：
(1)抑制PDE5的IC50值比抑制PDE6的IC50值小至少100倍；
(2)抑制PDE5的IC50值比抑制PDE1c的IC50值小至少1000倍；
(3)抑制PDE5的IC50值小于10nM。
PDE5抑制剂在化学结构上变化很大，它们在本发明中的用途不取决于化学结构，而是取决于此处所公开的效力参数。
“视觉异常”表示由PDE6抑制剂导致的以蓝-绿视为特征的视觉异常。
“游离药物”是指没有紧密包埋在聚合物共沉淀物中的固体药物颗粒。
如前所述，本发明涉及一种用于人类药用的制品，包含包装插页、容器、以及每单位剂型包含约1-10mg PDE5抑制剂的剂型。用于本发明的PDE5抑制剂抑制PDE5的IC50值小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位剂量下有效。
优选的PDE5抑制剂相对于PDE6和PDE1c而选择性抑制PDE5。选择性通过IC50的差别来定量。差别表达为IC50值的PDE6/PDE5之比，即，对PDE6的IC50值与对PDE5的IC50值之比(PDE6/PDE5)大于100，更优选大于300，最优选大于500。
同样，对PDE1c的IC50值与对PDE5的IC50值之比(PDE1c/PDE5)大于1000。优选的PDE5抑制剂在对PDE5和PDE1c的抑制之间的差别大于3000倍，更优选在对PDE5的IC50值与对PDE1c的IC50值之间的差别大于5000倍。由IC50值所代表的该抑制剂的效力小于10nM，优选小于5nM，更优选小于2nM，最优选小于1nM。
包装插页说明了如何给药，以及允许医生、药剂师和病人了解并决定如何使用该产品所必须的安全性和有效性数据。包装插页一般称作药品的标签。插入本制品的包装插页指出PDE5可以用于治疗需要抑制PDE5的状况，特别是性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍和女性性冲动障碍。
包装插页也说明了可以长期给予一种或更多约1-10mg的单位剂型，优选每日给药，持续至少3天，最多达到每日10mg的最大总剂量。给药剂量一般为约1-10mg/日，更优选为约2-10mg/日，最优选为约5-10mg/日，每日给药。
由于当前要求保护的制品提供了比按需或急性给药更有效的长期定量给药方案，副作用的发生率显著减少。所以，优选制品提供的包装插页报道使用该剂型的病人面部潮红的发生率低于2％，优选低于1％，最优选低于0.5％。潮热的发生率证明该制品与先有的含PDE5抑制剂的药品相比具有显著的改进。
用于本制品中的容器是制药领域中常规的。一般说来，该容器为气泡(blister)包装、箔包装、玻璃或塑料瓶，并且具有盖或密闭，或者其它适于病人或药剂师使用的物品。优选地，所述容器的大小可以容纳1-1000个固体剂型，优选1-500个固体剂型，最优选5-30个固体剂型。
本领域技术人员公知的口服剂型包括例如液体制剂、片剂、胶囊和凝胶帽。优选的剂型为固体剂型，特别是包含约1-10mg PDE5抑制剂的片剂。任何用于口服的可药用赋形剂都适于制备这些剂型。适当的药物剂型包括例如描述于Butler的美国专利5,985,326中的共沉淀物形式。在优选的实施方案中，本发明的单位剂型为不含有共沉淀形式的PDE5抑制剂的固体，而是包含作为游离药物的固体PDE5抑制剂。
优选地，片剂包含一般认为是安全的药物赋形剂，如乳糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和胶体二氧化硅，并且是通过标准制药技术制备的，例如Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中所描述。这些技术包括，例如，湿粒化，然后烘干、研磨并在有或无薄膜包衣的情况下压成片剂；干粒化，然后在有或无薄膜包衣的情况下压成片剂；模塑成片剂；湿粒化，烘干并填入明胶胶囊；将干混合物填入明胶胶囊；或者将悬浮液或溶液填入明胶胶囊。一般说来，将识别标记刻印或压制在固体剂型的表面。
口服剂型也可以以持续释放的制剂形式存在，它可以在几天到一些天的时间中给个体长期提供约1-10mg/日的PDE5抑制剂。
本发明是基于详细的实验和临床试验，以及以下未预料到的观察结果：即可以通过长期给予抑制PDE5的IC50值小于10nM的低剂量PDE抑制剂来治疗性功能障碍。
大约1-10mg PDE5抑制剂的长期、优选每日定量给药方案也提供了其它益处，包括(a)性关系的自发性，(b)如此低剂量的PDE5抑制剂的预料不到的效力，包括观察到剂量低于目前标明的25mg急性、按需的西地那非剂量的长期PDE5抑制剂给药所产生的反应更大，以及(c)由于选择性的PDE5抑制剂和低剂量，没有副作用或副作用很少。
总之，已经证明长期定量给予具有上述列举的特征的、剂量为约1-10mg的PDE5抑制剂相对于目前给予的更高的急性按需剂量提供了相同或更好的效力。增强的效力表明每日剂量较低的PDE5抑制剂在治疗勃起功能障碍中不依赖于药物积累，而是由于当PDE5抑制剂在血浆中连续或基本连续提供时血管反应性的改进。
PDE5抑制剂或者总的说来PDE抑制剂的“血管调节”作用还没有被证实。具体地说，血管调节作用在按需定量给予PDE5抑制剂的个体或在2-3天的短时间内服用急性PDE5抑制剂的个体中还没有观察到。预计在长期给予PDE5抑制剂后发生血管调节，例如，在给予最多为10mg的每日剂量约3天后，优选每日定量给药5天后，更优选每日定量给药7天后。另外，在每日定量给药约3天后，间断漏服一个剂量将减少血管调节，但不会完全丧失。
已经在理论上概括，但没有证明，血管调节是通过由糖尿病、动脉硬化、吸烟、高血压或这些因素的组合所引起的阴茎循环功能障碍的部分或完全恢复而导致的。所述状况引起了动脉壁增厚、动脉顺应性减小、对一氧化氮等内源性血管扩张因子的反应性降低。
PDE5抑制剂的化学结构多种多样，本发明中定义的PDE5抑制剂的用途不取决于其特定的化学结构，而是取决于这里所概括的关键参数。然而，具有所要求的效力和优选的选择性的化合物可以很容易地通过这里所描述的试验从描述于Daugan的美国专利No.5,859,006，Daugan等的美国专利No.5,981,527，Daugan等的美国专利No.6,001,847的化合物中鉴定出来，上述每个专利都在此引入作为参考。
Daugan的美国专利5,859,006和Daugan等人的美国专利5,981,527中的优选化合物可用结构式(I)表示：式中：
R0选自氢、卤素和C1-6烷基；
R1选自下列一组基团：氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基和杂芳基C1-3烷基，其中芳基是苯基或被1～3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基及其混合物的取代基取代的苯基，且其中杂芳基是噻吩基、呋喃基或吡啶基，各自可任选地被1～3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及其混合物的取代基取代；
R2代表任选取代的选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的单环式芳香环，或任选取代的双环式环
该双环式环通过苯环的1个碳原子连接到该分子的其余部分，其中稠环A是一个饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元环，且包含碳原子和任选地1或2个选自氧、硫和氮的杂原子；
R3代表氢或C1-3烷基，或者R1和R3合在一起代表1个C3或C4的烷基链或链烯基链；及其溶剂合物。
其它优选的化合物是如下定义的式(I)化合物，其中：
R0是氢、卤素或C1-6烷基；
R1是氢或C1-6烷基；
R2是下式所示的双环式环
Figure A0181184400132
该双环式环可任选地被1个或多个选自卤素和C1-3烷基的基团取代；以及
R3是氢或C1-3烷基。
优选的化合物是：
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；及其生理学上可接受的盐和溶剂化合物(如水合物)。
可用于本发明的特别优选的选择性PDE5抑制是(6R-反式)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，或者命名为(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，该化合物公开于道根的美国专利5,859,006中，并用下面结构式II表示：
Figure A0181184400141
可用于本发明的其它例示化合物公开于Daugan等人的美国专利6,001,847、WO 97/43267和WO 00/15639中，这些专利文献并入本文作为参考。
此外，西地那非和瓦地那非(Vardenafil)可用作PDE5抑制剂供每日定量给药。
Figure A0181184400142
                      西地那非
Figure A0181184400151
                      瓦地那非
就西地那非和瓦地那非而言，长期给药的剂量为约1～约25mg/日，优选约1～约20mg/日。
可用于本发明的长期定量给药方案的其它有用的PDE5抑制包括，但不限于：
5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-〔2-烯丙氧基-5-(4-甲基1-哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{2-乙氧基-5-〔4-(2-丙基)-1-哌嗪基磺酰基〕苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{2-乙氧基-5-〔4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基〕苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{5-〔4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基〕-2-正丙氧基苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和
5-〔2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。制备人PDE5制备
人PDE5的重组产生基本按美国专利No.5,702,936(在此引入作为参考)中的描述进行，除使用了酵母转化载体，该载体来源于描述于V.Price et al.，Methods in Enzymology，1985，pages 308-318(1990)中的ADH2质粒，掺入了酵母ADH2启动子和终止子序列，而不是ADH1启动子和终止子序列，啤酒糖酵母宿主是1998年8月31日保藏在美国典型培养物保藏中心，Manassas，Virginia的蛋白酶缺陷株BJ2-54，其保藏号为ATCC 74465。转化过的宿主细胞在2X SC-leu培养基中生长，该培养基pH为6.2，含有痕量金属和维生素。24小时后，加入含甘油的YEP培养基，使其终浓度达到2X YEP/3％的甘油。大约24小时后，收集、洗涤细胞，并且在-70℃下储存。
在冰上以等量的裂解缓冲液(25mM Tris-Cl，pH8，5mM MgCl2，0.25mM二硫苏糖醇，1mM苄脒，和10μM ZnSO4)对细胞沉淀物进行解冻。在微流化装置中用20,000psi的N2对细胞进行裂解。离心裂解物并且通过0.45μm的一次性滤膜进行过滤。将滤过物加样到150mL的QSepharose Fast Flow柱(Pharmacia)。用1.5倍体积的缓冲液A(20mM Bis-Tris丙烷，pH6.8，1mM MgCl2，0.25mM二硫苏糖醇，10μMZnSO4)洗涤柱，并用溶于缓冲液A的125mM NaCl的分级梯度和溶于缓冲液A的125-1000mM NaCl的线性梯度进行洗脱。
将从线性梯度洗脱得到的活性级分在缓冲液B(20mM Bis-Tris丙烷(pH6.8)，1mM MgCl2，0.25mM二硫苏糖醇，10μM ZnSO4和250mM KCl)中加样到180mL羟基磷灰石柱中。加样后，用2倍体积的缓冲液B洗涤柱并用溶于缓冲液B中的0-125mM磷酸钾的线性梯度进行洗脱。合并活性级分，用60％的硫酸铵沉淀，并重悬于缓冲液C(20mMBis-Tris丙烷，pH6.8，125mM NaCl，0.5mM二硫苏糖醇，和10μMZnSO4)中。将合并物加样到140mL的Sephacryl S-300 HR柱中，并用缓冲液C洗脱。活性级分稀释于50％的甘油，并在-20℃下储存。通过SDS-PAGE证明得到的制剂纯度约为85％。PDE活性测定
可以通过本领域的标准方法测定PDE5活性。例如，可以通过以下方法测定PDE的特异性活性。采用炭分离技术的PDE测定的进行基本描述于Loughney et al.，(1996)，The Journal of BiologicalChemistry，271：796-806。在此测定中，PDE5活性将[32p]cGMP转化为[32P]5′GMP，转化量与提供的PDE5活性量成比例。然后通过蛇毒5’核苷酸酶将[32P]5′GMP定量转化为游离[32P]磷酸盐和未标记的腺苷。因此，释放出的[32P]磷酸盐的量与酶活性成比例。该测定在30℃下的含(终浓度)40mM Tris-Cl(pH8.0)，1μM ZnSO4，5mM MgCl2，和0.1mg/mL100μL牛血清白蛋白的反应混合物中进行。PDE5的量使底物水解＜30％(线性测定浓度)。该测定是通过加入底物(1mM[32p]cGMP)而起始的，并且将混合物温育12分钟。然后加入75μg Crotalusatrox毒液，温育再持续3分钟(总共15分钟)。通过加入200mL活性炭(0.1M NaH2PO4中的25mg/mL的悬浮液，pH4)终止反应。离心(750xg下进行3分钟)沉淀炭后，在闪烁计数器中对上清液样品进行放射活性测定，计算PDE5活性。制剂的比活性为每毫克蛋白水解约3μmol cGMP。牛血清PDE6制备
牛血清PDE6由Dr.N.Virmaux，INSERM U338，Strasbourg提供。牛视网膜的制备见Virmaux et al.，FEBS Letters，12(6)，pp.325-328(1971)，也见Sitaramayya et al.，Exp.Eye Res.，.25，pp.163-169(1977)。简言之，除特别指明，所有操作在冰冷条件下和暗红光下进行。在屠宰后将牛的眼睛置于冰冷条件下和暗处，最多达4小时。
牛视网膜外段(ROS)的制备基本按照Schichi et al.，J.Biol.Chem.，224：529(1969)的描述的程序进行。在一个典型的实验中，在研钵中以35mL 0.066M的磷酸缓冲液(pH7.0，用蔗糖配制成40％)研磨35个牛视网膜，然后在Potter匀浆器中匀浆(20上20下)。以25,000xg将悬浮液离心20分钟。在7.5mL 0.006M的磷酸缓冲液(40％蔗糖)中将沉淀物匀浆，并且小心地在7.5mL磷酸缓冲液(不含蔗糖)中分层。在swing-out转子中以45,000xg离心20分钟，产生的沉淀在底部为黑色，并且在0.066M.磷酸--40％sucrose/0.066M磷酸交界处有一红色条带(粗制ROS)。取出交界处的红色物质，用磷酸缓冲液稀释，旋转产生沉淀，按上述方在40％的蔗糖缓冲液中再分布。重复该程序2或3次，直到不形成沉淀。在磷酸缓冲液中洗涤纯化的ROS，并最终在25,000xg下旋转20分钟产生沉淀。然后将所有材料冷冻，直到使用。
将分离的ROS悬浮在pH7.5的10mM Tris-Cl，1mM EDTA，和1mM二硫赤藓糖醇中，然后在100,000xg下离心30分钟，以便制备低渗提取物。
该制备物的比活性为每毫克蛋白水解约35nmol cGMP。从Spodoptera fugiperda细胞(Sf9)制备PDE1c
在冰上以20ml裂解缓冲液(50mM MOPS pH7.4，10μm ZnSO4，0.1mMCaCl2，1mM DTT，2mM苄脒HCl，抑胃酶肽、亮抑酶肽和抑蛋白酶肽各5μg/ml)对细胞沉淀物进行解冻。使细胞通过French压力室而将其裂解，将温度维持在10℃以下。得到的细胞匀浆在4℃下在带有TI45型转子的Beckman高速离心机中以36,000rpm离心45分钟。弃去上清液，通过用带有微头的VibraCell高频头超声处理3×30秒，将得到的沉淀物重悬于40mL溶解缓冲液(含1M NaCl，0.1M MgCl2，1mMCaCl2，20μg/ml钙调蛋白和1％Sulfobetaine SB12(Z3-12)的裂解缓冲液)中。为了冷却，这是在碎冰/盐混合物中进行的。超声处理后，在4℃下将混合物缓慢搅拌30分钟，从而完成膜结合蛋白的溶解。在带有TI45型转子的Beckman高速离心机中以36,000rpm离心45分钟。用含10μg/ml钙蛋白酶抑制剂I和II的裂解缓冲液稀释上清液。将沉淀的蛋白在Beckman JA-10转子中以9,000rpm离心20分钟。然后使回收的上清液接受Mimetic Blue AP琼脂糖层析。
为了过Mimetic Blue AP琼脂糖柱，最初用10倍柱床体积的1％的聚乙烯吡咯烷酮(即分子量为40,000)封闭非特异性结合位点，从而屏蔽树脂。以10倍柱床体积的2M NaCl和pH 3.4的10mM柠檬酸钠洗涤，去除松散结合的PVP-40。在加入溶解的PDE1c样品之前，用5倍柱床体积的柱缓冲液A(50mM MOPS pH7.4，10μM ZnSO4，5mMMgCl2，0.1mM CaCl2，1mM DTT，2mM苄脒HCl)平衡柱。
将溶解的样品以2ml/min的流速循环加入柱中，使总样品在12小时内加样4到5次。当加样完成后，用10倍柱床体积的柱缓冲液A洗涤柱，然后用5倍柱床体积的柱缓冲液B(柱缓冲液A含20mM 5′-AMP)洗涤柱，然后用5倍柱床体积的柱缓冲液C(50mM MOPS pH7.4，10μMZnSO4，0.1mM CaCl2，1mM二硫苏糖醇，和2mM苄脒HCl)。将酶洗脱到三个连续的合并物中。第一个合并物由用5倍柱床体积的含1mMcAMP的柱缓冲液C洗涤后得到的酶组成。第二个合并物由用10倍柱床体积的含1M NaCl的柱缓冲液C洗涤后得到的酶组成。最后一个合并物由用5倍柱床体积的含1M NaCl和20mM cAMP的柱缓冲液C洗涤后得到的酶组成。
收集活性酶合并物，通过常规凝胶过滤层析或羟基磷灰石树脂层析去除环核苷酸。去除环核苷酸后，用含25mM MOPS pH7.4，10μMZnSO4，500mM NaCl，1mM CaCl2，1mM二硫苏糖醇，1mM苄脒HCl的透析缓冲液对酶合并物进行透析，然后用含50％甘油的透析缓冲液进行透析。用干冰将酶急性冷冻并且储存于-70℃。
经SDS-PAGE检测，得到的制剂纯度＞约90％。这些制备物的比活性为每毫克蛋白每分钟水解约0.1-1.0μmol cAMP。IC50值测定
评价PDE5和/或PDE1c和PDE6的竞争性酶抑制剂的效力的感兴趣的参数为抑制常数，即Ki。该参数可以通过测定IC50而近似，IC50为在以下条件下的单剂量反应实验中导致50％的酶抑制的抑制剂浓度。
抑制剂的浓度总是比酶的浓度大得多，所以游离抑制剂浓度(未知)可以通过总抑制剂浓度(已知)近似。
选择了适当的抑制剂浓度范围(即，抑制剂浓度至少比实验中的Ki大几倍或小几倍)。一般地，抑制剂浓度为10nM-10μM。
酶和底物浓度的选择使抑制剂不存在时底物的消耗少于20％(前提是，如，底物水解最多为10-15％)，使得酶活性在测定中近似恒定。
底物浓度小于Michaelis常数的1/10。在这些条件下，IC50将非常接近Ki。这是因为使这两个参数之间相关的Cheng-Prusoff等式：IC50＝Ki(1+S/Km)，其中当S/Km的值很小时，(1+S/Km)近似于1。
通过将数据适用于酶抑制剂相互作用的适当模型，可以从数据点估计IC50值。当已知该相互作用涉及抑制剂与底物的简单竞争时，可以采用两参数模型：
                   Y＝A/(1+x/B)其中Y是在抑制剂浓度为x时测量到的抑制剂浓度，A是没有抑制剂时的活性，B是IC50值。见Y.Cheng et al.，Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973)。
本发明的抑制剂对上述PDE5和PDE6制剂的酶促活性的作用是通过两种测定之一进行评估的，这两种测定的主要差别在于度量的基础不同，而用IC50值表示时提供基本相同的结果。两种测定都对Wells etal.，Biochim.Biophys.Acta，384：430(1975)的程序进行了改进。第一种测定是在200μl的总体积下进行的，其中含有50mM Tris，pH7.5，3mM醋酸镁，1mM EDTA，50μg/ml蛇毒核苷酸酶和50nM[3H]-cGMP(Amersham)。将本发明的化合物溶解于DMSO，测定中的终浓度为2％。将测定物在30℃下温育30分钟，通过加入800μl 10mM TrispH7.5，10mM EDTA，10mM茶碱，0.1mM腺苷和0.1mM鸟苷而终止测定。将混合物加样到0.5mL的QAE Sephadex柱，并且用2mL 0.1M的甲酸盐(pH7.4)洗脱。在Optiphase Hisafe 3中通过闪烁计数测量被洗脱的放射活性。
采用微量滴定板的第二种PDE测定是用Multiscreen板和真空多支管进行的。该测定物(100μl)中含有50mM Tris pH7.5，5mM醋酸镁，1mM EDTA和250μg/mL蛇毒核苷酸酶。反应混合物中的其它成分见上文所述。在温育结束时，将测定的总体积通过过滤加入QAESephadex微型柱板。用200μl水洗脱游离放射活性，按上文所述通过闪烁技术分析50μl的等分样品。
以下实施例时为了进一步说明本发明的制剂。本发明的范围不应解释为仅仅由以下实施例组成。
                     实施例1
按美国专利5,859,006的描述制备结构式(I)的化合物，并且通过湿粒化配制成片剂。将聚乙烯吡啶酮溶于水形成10％的溶液。将活性化合物、微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠和十二烷基硫酸钠加入高剪切混合器中，混合2分钟。用聚乙烯吡啶酮溶液进行湿粒化，加入额外的水完成粒化。得到的混合物在液床干燥器中干燥，进入的空气为70℃±5℃，直到干燥损失小于2.5％。然后使颗粒通过具有合适的滤网(或筛子)的Comil，并将其加入到适当的混合器中。使过量的交联甲羧纤维素钠和十二烷基硫酸钠以及胶质的无水二氧化硅通过合适的筛子(如500微米)并加入到混合器中并混合5分钟。加入硬脂酸镁并混合2分钟。用9mm圆形常规凹面工具将混合物压制成重量为250mg的压制品。
在Accelacota(或相似的包衣盘)中用Opadry OY-S-7322的水性悬浮液包被核心药片，进入空气为50-70℃，直到药片的重量增加约8mg。Opadry OY-S-7322含有甲羟基丙基纤维素Ph.Eur.，二氧化钛Ph.Eur.，醋精USP。Opadry使每个药片的重量增加至约258mg。每个药片使用的薄膜包衣量可以小于所指明的量，这取决于工艺效率。
将药片装入气泡包装中，并加入描述混合物的安全性和有效性的包装插页。
成分            配方(mg/片)
选择性PDE5抑制剂1)     1     5
羟基丙基甲基纤维素酞酸酯     5     5
微晶纤维素     221.87     213.87
交联甲羧纤维素钠     5.00     5.00
十二烷基硫酸钠     2.50     2.50
硫酸聚乙烯吡啶酮K30     9.38     9.38
纯净水，USP(用于冲洗的水)     适量     适量
交联甲羧纤维素钠     5.00     5.00
十二烷基硫酸钠     2.50     2.50
胶质无水二氧化硅     0.20     0.20
硬脂酸镁     1.25     1.25
总核心小计     250.00     250.00
(薄膜包衣Opadry OY-S-7322)     约8mg     约8mg
1)结构式(I)的化合物
                      实施例2
下面的配方是用于制备含有10mg结构式(I)的化合物的终剂型。
成分      用量(mg)
颗粒
选择性PDE5抑制剂1)       10.00
一水合乳糖       153.80
一水合乳糖(喷雾干燥的)       25.00
羟基丙基纤维素       4.00
交联甲羧纤维素钠       9.00
羟基丙基纤维素(EF)       1.75
十二烷基硫酸钠       0.70
      35.00
外层粉末
微晶纤维素(颗粒状-102)       37.50
交联甲羧纤维素钠       7.00
硬脂酸镁(植物)       1.25
总量  250mg
                                                        薄膜包衣(大约)  11.25
片剂的制造中使用了纯净水，USP。在加工过程中除去了水，终产品中的水平很低。
片剂的制造采用湿粒化工艺。该工艺的逐步说明如下。对将进行粒化的药物和赋形剂安全过筛。将选择性PDE5抑制剂与一水合(喷雾干燥的)乳糖、羟基丙基纤维素、交联甲羧纤维素钠和一水合乳糖进行干混。在Powrex或其它适当的高剪切造粒机中用羟基丙基纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液对得到的粉末混合物进行粒化。加入额外的水，以达到需要的终点。用磨将湿颗粒分散并促进干燥。用液床干燥器或烘干炉对湿颗粒进行干燥。当物质干燥后，可以筛选其大小，以便去除任何大的团块。将微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠、和硬脂酸镁安全过筛并且加入到干燥的大小确定的颗粒中。用鼓转箱、螺条混合器或其它的混合设备对这些赋形剂和干燥颗粒进行混合直到均匀。可以将混合过程分成两个阶段。将微晶纤维素、交联甲羧纤维素钠和干燥颗粒加入混合器中，进行第一阶段混合，然后将硬脂酸镁加入该颗粒中，并进行第二阶段混合。
然后用旋转式压缩机将混合成的颗粒压制成片剂。在包衣盘(如Accela Cota)中用适当的着色混合物的水性悬浮液对核心药片进行薄膜包衣。用滑石粉对被包衣的药片轻微喷粉，以便改进药片的加工特性。
将药片装入塑料容器中(30个药片/容器)，并放入描述化合物的安全性和有效性的包装插页。
                  实施例3
在制备5mg结构式(I)的化合物的终剂型时，采用以下配方。
成分       用量(mg)
颗粒
选择性PDE5抑制剂1)       2.50
一水合乳糖       79.395
一水合乳糖(喷雾干燥的)       12.50
羟基丙基纤维素       2.00
交联甲羧纤维素钠       4.50
羟基丙基纤维素(EF)       0.875
十二烷基硫酸钠       0.35
外层粉末
微晶纤维素(颗粒状-102)       18.75
交联甲羧纤维素钠       3.50
硬脂酸镁(植物)       0.63
总量  125mg
                                                               薄膜包衣(大约) 6.875
实施例3中的剂型是以与实施例2的剂型的相同方式制备的。
                  实施例4
                                         溶液胶囊
成分     mg/胶囊     百分比(％)
选择性PDE5抑制剂1)     10     2
PEG400 NF     490     98
填充重量     500     100
通过将准确填充体积的预溶解的药物配方泵入部分密封的胶囊腔，从而精确填充明胶胶囊。在注射填入药物溶液配方之后，立即将胶囊完全热密封。
将胶囊装入塑料容器中，同时放入包装插页。
                       实施例5
在两项随机、双盲安慰剂对照研究中，将结构式(I)的化合物给予有需要患者，剂量为每日定量给药和在家中的性经历和性交时按需给药。5-20mg剂量的结构式(I)的化合物为有效的，并且证明没有面部潮红和视觉异常。证明10mg结构式(I)的化合物的剂量为完全有效的，并且证明其副作用最小(未报道面部潮红和蓝视)。
通过勃起功能国际指数(IIEF)(Rosen et al.，Urology，49，pp.822-830(1997))、性活动记录、以及总体满意问题评估勃起功能。通过所有最终结果的评估，结构式(I)的化合物显著改进了勃起功能。在“按需”和每日剂量方案中，1-20mg的结构式(I)的化合物显著改进了勃起功能。
                      实施例6
综合了5个临床研究的数据，以证明每日定量给予5mg和10mg结构式(I)的化合物的有效性。一项研究持续8周，另外4项研究持续12周。研究药物“每日”给予患有男性勃起功能障碍的病人。“勃起功能障碍(ED)”定义为长期不能完成和/或保持足够允许满意的性行为的勃起。
研究人群由以下4个亚组组成：(a)在研究中30％以下的时间服用研究药物；(b)在研究中30％-50％的时间服用研究药物；(c)在研究中50％-70％的时间服用研究药物；以及(d)在研究中70％以上的时间服用研究药物。
口服按照Butler的美国专利5,985,326制备为研究药物的共沉淀物的药片的研究药物，以及含有作为游离药物的研究药物的药片。研究药物以5mg和10mg的剂量给药，不超过每24小时一次。不允许用其它批准或实验中的药物、治疗方法或设备治疗ED。
两个主要的有效性变量为受试者插入其伴侣的能力以及其在性交中保持勃起的能力，这是由勃起功能国际指数(IIEF)测量的。IIEF问卷包含15个问题，它是一种简单、可靠的勃起功能的测量方法。见R.C.Rosen et al.，Urology，49，pp.822-830(1997)。
第二有效性的变量为勃起功能、高潮功能、性需要、性交满意度以及总体满意度的IIEF评分；病人达到勃起的能力；将他的阴茎插入伴侣的阴道的能力；有射精的性交的完成；勃起硬度的满意程度，以及总体满意程度，所有这些都是通过性经历特征(Sexual EncounterProfile(SEP))日记，特别是问题2和问题3进行测量的。SEP是病人用来记录研究过程中每次性经历的日记。
安全性分析包括了所有参加的受试者，通过评价所有报道的不良事件，以及临床实验室值、生命体征、体检结果和心电图结果而对其进行评估。
总体说来，对5个研究的综合证明了剂量为5mg和10mg时，用药频率增加，所有三个主要有效性变量反应更佳的趋势。结果总结于以下表2-4。
表2.勃起功能IIEF的总结
                             研究中服药的时间百分比剂量    统计量        ＜30％    30％至50％    50％至70％    ＞70％5mg     N             97        54            28            13
    平均基线      13.2      13.5          14.1          13.1
    平均终点      17.4      17.5          20.9          22.1
    平均改变      4.3       4.0           6.8           9.010mg    N             164       75            41            43
    平均基线      14.1      14.4          13.9          14.8
    平均终点      20.0      21.4          21.5          22.2
    平均改变      5.9       6.9           7.6           7.4
表3.SEQ问题2的总结
    (插入阴茎的能力)
                              研究中服药的时间百分比剂量   统计量         ＜30％    30％至50％    50％至70％    ＞70％5mg    N              98        54            28            13
   平均基线       42.7      40.8          47.9          42.8
   平均终点       57.2      57.2          69.3          68.2
   平均改变       14.4      16.5          21.4          25.510mg   N              164       76            41            45
   平均基线       44.7      47.5          43.6          45.9
   平均终点       66.2      69.0          73.4          75.6
   平均改变       21.5      21.5          29.9          29.7
表4.SEQ问题3的总结
    (用以成功性交的足够长时间的勃起)
                             研究中服药的时间百分比剂量    统计量        ＜30％      30％至50％    50％至70％    ＞70％5mg     N             98          54            28            13
    平均基线      21.8        16.7          18.7          18.4
    平均终点      38.2        40.4          53.5          54.6
    平均改变      16.4        23.7          33.8          36.210mg    N             164         76            41            45
    平均基线      24.5        26.5          20.2          25.3
    平均终点      53.5        56.3          63.2          63.9
    平均改变      28.9        29.7          43.0          38.6
                      实施例7
一项双盲、安慰剂对照研究评估了在患有轻度至中度勃起功能障碍的21-72岁的男性中用式(I)化合物(研究药物)进行每日治疗的安全性和有效性。排除了曾经进行过根治性前列腺切除术或患有糖尿病的男性。在该研究中，在三周的无治疗加入期后，受试者被随机分成用安慰剂或研究药物(10，25，50，或至100mg)进行三周的每日治疗。本研究中的所有参加者同意在加入期和治疗期进行四次性经历。在治疗期收集勃起功能国际指数(IIEF)的基线评分，性经历特征(SEP)日记数据，以及总体评估问题(GAQ)。主要终点为对IIEF问题3(对插入能力的疗效)和4(对勃起维持的疗效)的基线的改变。次要终点包括所有IIEF和SEP以及GAQ反应中对基线的改变。每日给予10mg研究药物的组的结果与每日给予25，50和100mg研究药物的组的结果类似，或更佳。
与安慰剂相比，研究药物显著改进了由所有研究终点所评估的勃起功能。例如，在用研究药物治疗的组中，每日10mg进行治疗时IIEF问题3的改变为约1.4(与安慰剂相比)。每日10mg进行治疗时IIEF问题4的改变为约1.8(与安慰剂相比)。SEP日记中报道，在服用研究药物时，成功的性交率为，在10mg每日治疗组中最大达到82％，而安慰剂组为40.4％。另外，90％的接受每日10mg研究药物的受试者报道了GAQ所评价的勃起改进，而安慰剂组只有30％。不良反应为剂量依赖性的，随连续的每日治疗而减弱。最常见的不良反应为头痛、背痛、肌痛和消化不良。在13-36％的每日接受研究药物治疗的受试者中观察到了最常见的不良反应，即治疗相关的头痛，而安慰剂组中只有3％。生命体征、ECG或实验室测量值没有治疗相关的改变。
根据本发明，每日剂量单位为约1-10mg，优选约2-10mg，最优选约5-10mg，每日给药，最多达每日10mg，至少持续3天，可以有效治疗ED，使副作用最小或无副作用，并改进血管调节。重要的是，为病人的性活动提供了自发性，并且更急性返回到冲动之前的状态。令人惊讶的是，除了在个体中治疗勃起功能障碍，在每日服用低剂量时，发现比按需服用较高剂量的PDE5抑制剂产生了更大的反应，同时由于较低的剂量，副作用的发生更少。
前面的说明书中描述了本发明的原理、优选实施方案和操作方式。然而，本发明不应解释为限制于公开的特殊形式，因为它们应该认为是说明性的，而不是限制性的。本领域技术人员可以在不离开本发明的精神的前提下进行各种修饰和改变。

Claims (22)

1.一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂抑制PDE5的IC50小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于通过采用长期定量给药方案而治疗有需要的病人的性功能障碍；和
(c)一个容器。
2.一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂的IC50小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于通过采用长期定量给药方案而治疗有需要的病人的性功能障碍，其中长期定量给药方案改善血管调节；和
(c)一个容器。
3.一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂的IC50小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于通过采用长期定量给药方案而治疗有需要的病人的性功能障碍，其中长期定量给药与西地那非的急性或按需定量给药相比改善血管调节；和
(c)一个容器。
4.一种用于人类药用的制品，包含：
(a)包含PDE5抑制剂的口服剂型，所述PDE5抑制剂的IC50小于10nM，其生物利用度足够使其在约1-10mg的单位口服剂量下有效；
(b)包装插页，指出PDE5抑制剂是用于通过采用长期定量给药方案而治疗有需要的病人的性功能障碍，其中长期定量给药与瓦地那非的急性或按需定量给药相比改善血管调节；和
(c)一个容器。
5.权利要求1-4的制品，其中PDE5抑制剂进一步具有以下特征
(i)抑制PDE5的IC50值与抑制PDE6的IC50值至少差100倍；
(ii)抑制PDE5的IC50值与抑制PDE1c的IC50值至少差1000倍。
6.权利要求1-4的任一项的制品，其中口服剂型包含约1mg、约2mg、约5mg、或约10mg PDE5抑制剂。
7.权利要求1-4的任一项的制品，其中长期定量给药方案是每日定量给药方案。
8.权利要求1-4的任一项的制品，其中长期定量给药方案包括给予约1mg/日-约10mg/日的PDE5抑制剂。
9.权利要求1-4的任一项的制品，其中包装插页提供约10mg/日的PDE5抑制剂的最大剂量。
10.权利要求1-4的任一项的制品，其中PDE5抑制剂选自
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2，3-二甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-〔2-烯丙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{2-乙氧基-5-〔4-(2-丙基)-1-哌嗪基磺酰基〕苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{2-乙氧基-5-〔4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基〕苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-{5-〔4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基〕-2-正丙氧基苯基}-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；
5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和
5-〔2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。
11.权利要求10的制品，其中长期定量给药方案包括给予约1mg/日-约10mg/日的PDE5抑制剂。
12.权利要求1-4的任一项的制品，其中PDE5抑制剂选自西地那非和瓦地那非。
13.权利要求1-4的任一项的制品，其中PDE5抑制剂的结构式为
14.一种治疗性功能障碍的方法，包括使用权利要求1-4的制品。
15.一种治疗性功能障碍的方法，包括长期给予有需要的个体一种或多种PDE5抑制剂的口服剂型，其量为约1mg/日-约10mg/日，至少给予3日。
16.权利要求15的方法，其中PDE5抑制剂的长期给药是每日给药。
17.一种改进海绵体平滑肌舒张反应的方法，包括长期给予选自(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的PDE5抑制剂，至少给予3日。
18.权利要求17的方法，包括长期给予约1mg/日-约25mg/日的PDE5抑制剂。
19.选自(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的PDE5抑制剂在制造药物中的用途，所述药物具有包装插页，指出PDE5抑制剂是通过长期定量给予约1mg-约10mg的PDE5抑制剂至少3日而治疗有需要的病人的性功能障碍。
20.选自(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的PDE5抑制剂在制造药物中的用途，所述药物具有包装插页，指出PDE5抑制剂是通过长期定量给予约1mg-约10mg的PDE5抑制剂至少3日而治疗有需要的病人的性功能障碍，并且该治疗伴随血管调节改进。
21.选自(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的PDE5抑制剂在制造药物中的用途，所述药物具有包装插页，指出PDE5抑制剂是通过长期定量给予约1mg-约10mg的PDE5抑制剂至少3日而治疗有需要的病人的性功能障碍，并且与西地那非的长期或按需定量给药相比，改进血管调节。
22.选自(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的PDE5抑制剂在制造药物中的用途，所述药物具有包装插页，指出PDE5抑制剂是通过长期定量给予约1mg-约10mg的PDE5抑制剂至少3日而治疗有需要的病人的性功能障碍，并且与瓦地那非的长期或按需定量给药相比，改进血管调节。
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