CN101065114A - 6－巯基嘌呤的改进制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供改进的6－巯基嘌呤制剂，较之现有制剂其生物利用度更好，溶出更快。

Description

6-巯基嘌呤的改进制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2004年4月1日提交的序列号为60/558,447的临时申请的权益，其通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及制备6-巯基嘌呤改进配方和包含所述6-巯基嘌呤改进配方的药用组合物的方法，其中在水溶液条件下，该改进配方展现出比先有技术配方更快的6-巯基嘌呤的释放，并展现出比先有技术配方更好的生物利用度曲线(profile)。
发明背景
6-巯基嘌呤(6-MP)为天然嘌呤碱的合成类似物。其被吸收到体内后，转化为干扰核酸生物合成特别是活性S期的核苷酸。因此，它用来减慢癌细胞的生长。在治疗成人和儿童急性淋巴细胞白血病中，6-MP可作为单一疗法和作为联合疗法的一部分(Physician′s DeskReference 57th Edition，2003，page 1615-1618)。6-MP还展现出免疫抑制特性。虽然没有正式表明其可用于用免疫抑制剂治疗有益的疾病，但6-MP已经广泛用于几种病症，特别是Crohn’s病和结肠炎。
6-MP口服给药且具有部分和可变的吸收和生物利用度。大约50％的口服剂量被吸收。6-MP还经受代谢作用，尤其是被硫代嘌呤甲基转移酶代谢。
长期以来一直需要改善6-MP的治疗效能。特别是美国专利4,443,435和5,120,740描述了制备的前药作为改善这种有效药物用途的途径。这种工作一直在继续，如美国专利申请公开20040013728、20030232760和20020013287中所见。美国专利6,680,302；6,576,438；和6,355,623描述了通过监控6-MP代谢和/或硫代嘌呤甲基转移酶的活性来改善6-MP在治疗白血病和肠道疾病如Crohn’s病或结肠炎中的治疗结果并根据该结果来调整剂量的方法。美国专利6,692,771和6,680,068及美国专利申请公开20030077306和20020160049描述了可帮助6-MP向体内渗透的乳剂，而美国专利6,602,521和6,372,254及美国专利申请公开20030133976和20020164371描述了可改善6-MP疗效的递药系统。所有这些后来的专利都没有给出证明提高了6-MP生物利用度或治疗效果的数据。仍需要提高其生物利用度的6-MP改进的递送的制剂。
在酸性溶出条件下用搅拌浆转速为50rpm的USP II型溶出仪，标准6-MP片剂(Physician′s Desk Reference 57th Edition，2003，page1615-1618中描述的)在约1小时后达到完全溶出。在10-15分钟之间达到50％的溶出。该溶出率达不到所需的速度。一种提高难溶性粉末的溶出率的方法是将其微粉化。在6-MP的情况下，与标准制剂相比，微粉化几乎对片剂溶出率的提高没有帮助。与标准制剂相比，溶出率提高的不足使得这种片剂很难显示出提高的生物利用度。仍明确需要对制剂的改进。
发明概述
本发明直接涉及当在溶出浴中测试时给出提高的溶出率的6-巯基嘌呤的组合物。发现通过将6-巯基嘌呤溶液和药用载体制粒，从而形成片剂，可产生提高6-巯基嘌呤溶出率的组合物。还发现，6-巯基嘌呤溶出率的提高会带来6-巯基嘌呤的生物利用度的提高。
在一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，在7分钟内6-巯基嘌呤的溶出大于50％。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1NHCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，6-巯基嘌呤溶出达到50％的时间至少减少约30％。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当给予哺乳动物时，与标准制剂相比，生物利用度至少提高约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐，其中与标准制剂相比，在酸水溶液中所述组合物展现出增强的溶解性。在一个实施方案中，所述药学可接受酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和柠檬酸钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述喷雾制粒在流化床中进行。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、及其混合物的溶剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自下述物质的溶剂：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自下述物质的溶剂：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到包含乳糖或微晶纤维素药用载体粉末上。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体粉末的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用包含选自下述酸的溶液浴喷雾：乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用柠檬酸溶液预喷雾。
在另一个实施方案中，本发明涉及药用组合物包含约3％-约20％的6-巯基嘌呤和约4％-约30％的柠檬酸钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及药用组合物包含约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及药用组合物包含约3％-约20％的6-巯基嘌呤，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用柠檬酸溶液预喷雾。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包含将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述药用载体包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到包含乳糖粉末或微晶纤维素的药用载体上。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述药用载体用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾或其它药学可接受碱的摩尔量。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括用流化床制粒机将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、或其混合物。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱或乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于包含选自下述溶剂的溶剂中：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾中。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述方法包括将6-巯基嘌呤溶于乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾中。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述药用载体包含选自物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述药用载体包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述药用载体包含乳糖粉末。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述药用载体包含乳糖粉末或微晶纤维素。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述药用载体用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾或其它药学可接受碱的摩尔量。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USPII型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述药用载体用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。
在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，其中所述喷雾制粒使用流化床制粒机。在另一个实施方案中，本发明涉及将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上的方法，以使6-巯基嘌呤的制剂具有增强的溶解性的特性，从而使当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％，其中所述喷雾制粒使用流化床制粒机。
在本发明的另一方面，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于选自下述溶剂的溶剂中：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中6-巯基嘌呤溶于选自下述溶剂的溶剂中：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。在某些实施方案中，所述溶剂基本上包含水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱或乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述溶液为6-巯基嘌呤溶于选自下述溶剂的溶剂中的溶液：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述为6-巯基嘌呤溶于选自下述溶剂的溶剂中的溶液：乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述药用载体包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到包含乳糖药用载体上。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上，其中所述药用载体用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾或其它药学可接受碱的摩尔量。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备具有增强的生物利用度特性的包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以使当给予哺乳动物该组合物时，与标准制剂相比所述生物利用度至少提高约15％，所述方法包括用流化床制粒机将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上。
在另一方面，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，其中所述组合物与标准制剂相比在酸水溶液中显示出增强的溶解性。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，其中所述组合物在酸水溶液中显示出增强的溶解性，以使在7分钟内6-巯基嘌呤在0.1N HCl中溶解的程度大于50％，或当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，其中6-巯基嘌呤制剂达到50％溶出的时间与标准制剂相比至少缩短30％。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，其中当给予哺乳动物时，与标准制剂相比所述生物利用度至少提高约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗白血病或其它癌症，其中与标准制剂相比所述组合物在酸水溶液中显示出增强的溶解性。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗Crohn’s病、关节炎或结肠炎，其中与标准制剂相比所述组合物在酸水溶液中显示出增强的溶解性。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗白血病或其它癌症，其中当给予哺乳动物时，与标准制剂相比所述生物利用度至少提高约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗Crohn’s病、关节炎或结肠炎，其中当给予哺乳动物时，与标准制剂相比所述生物利用度至少提高约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗白血病或其它癌症，其中达到与标准制剂相同的生物利用度，所述给药剂量至少降低约15％。
在另一个实施方案中，本发明涉及给予需要该药物的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，以治疗Crohn’s病，关节炎，或结肠炎，其中达到与标准制剂相同的生物利用度，所述给药剂量至少降低约15％。
附图说明
图1显示了本发明的6-巯基嘌呤组合物(6-MP-IB)与PURINETHOL_在0.1N HCl中溶出的比较(见实施例1)。
图2显示了本发明的6-巯基嘌呤组合物(6-MP-IB批)与PURINETHOL_在0.1N HCl中溶出的比较(见实施例2)。
图3显示了本发明的药用组合物(6-MP-IB批)与标准制剂(PURINETHOL_)中6-巯基嘌呤的平均药代动力学曲线(见实施例4)。
图4显示了实施例3中制备的6-巯基嘌呤片剂。-▲-＝PURINETHOL_；-◆-＝用微晶纤维素制备的片剂；-■-＝用乳糖制备的片剂；-x-＝乳糖片剂，70％乙醇，30％水，n＝3(三个片剂的平均)。
优选实施方案的说明
本发明直接涉及当在溶出浴中测试时给出提高的溶出率且在给予哺乳动物时显示出提高的生物利用度特性的6-巯基嘌呤的组合物。
本文所用″标准制剂″为Physician′s Desk Reference，57th edition，2003，1615-1618页中描述的制剂，在美国以商品名PURINETHOL_出售。
本文所用术语本发明材料或组合物的″增强的溶解特性″或″增强的溶解性″是指与标准制剂相比本发明的材料或组合物溶出率的提高或本发明的材料或组合物溶出程度的提高。
本文所用术语″提高的生物利用度″是指在同样的条件下，与由标准制剂得到的在体液中的药物浓度相比，由本发明组合物提供的在体液中的药物浓度的增加。药物的生物利用度与人类或动物药代动力学试验中血液或血浆中的药物浓度对测定时间的曲线下总面积(AUC)成正比，其也通常由此方法测定。AUC可表示为AUCt，即到最后测定时间点的曲线下面积，或AUCI，即外推到无限时间的曲线下面积。生物利用度的提高由与给予同一受试者药物的标准制剂时得到的平均AUC相比，当给予受试者改进制剂时的平均AUC提高的百分率测定。或者，受试制剂的AUC(AUCf)对参照制剂的AUC(AUCr)的AUC比率可根据每个受试者计算然后平均得到。平均比率(AUCf/AUCr)高于100％的百分数则为生物利用度的提高。
本文所用术语″稍微化学计量过量″是指化学计量过量约0.1％-约30％，优选约0.5％-约15％，更优选约1％-约5％，按摩尔百分比计。
本文所用″预喷雾″是指在酸-喷雾的药用载体与6-巯基嘌呤溶液接触之前，用酸喷雾该药用载体粉末。
本文提及药用载体时所用″粉末″是指大小为1-800微米药用载体微粒，优选为2-500微米，最优选为2-100微米或50-400微米，取决于所用材料。
本发明的一个实施方案直接涉及6-Mp制剂，其包括通过首先将6-MP溶于有机溶剂将6-MP制成颗粒。可用于将6-MP充分溶解至可将该溶液用于药用粉末进行进一步加工的溶剂的实例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖为可用作制备该颗粒的粉末的药学可接受粉末的实例。也可用其它本领域中已知的药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，所述6-MP的有机溶剂溶液为喷雾制粒到该粉末上以形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为通过使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，再更优选的实施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本发明更优选的实施方案中形成包含按重量/重量(w/w)1-35％的6-MP，更优选5-20％的6-MP，最优选约13％的6-MP的乳糖颗粒。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重为500mg的片剂，具有约50mg的片剂为最优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。
包含这些6-MP配方的片剂具有提高的溶出特性。当在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用以50rpm旋转的搅拌浆的USP II型溶出仪器对这些片剂进行测定时，与标准制剂相比，溶出率大大提高。达到50％溶出的时间低于7分钟，更优选低于5分钟，且与标准制剂相比，达到50％溶出的时间的缩短大于30％，优选达到50％溶出的时间的缩短大于50％。
本发明的更优选的实施方案直接涉及6-MP制剂，其通过首选将6-MP溶于含有至少约化学计算量的碱的乙醇、含有至少约化学计算量碱的水或含有至少约化学计算量碱的乙醇/水的混合物中将6-MP制成颗粒。所述碱可选自任何药学可接受碱如钾、钠、镁、铵或钙的氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾。任选地，可在溶液中加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的该碱溶液被制粒到选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖的药用载体上。还可用本领域中已知的其它药用赋形剂粉末。在优选的实施方案中，将6-MP的碱性溶剂溶液喷雾制粒到该粉末上以便形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。在又一更优选的实施方案中，使用微晶纤维素作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。该碱性颗粒用稍微化学计量过量的任何药学可接受酸中和。所述酸的实例有乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在更优选的实施方案中，所选择的酸为柠檬酸。在更优选的实施方案中，所述药学可接受酸以稍微化学计量过量预包衣到药学可接受载体上，然后将其用于与6-MP碱性有机溶液的制粒中。在更优选的实施方案中，所述药学可接受载体为乳糖，以稍微化学计量过量预包衣的药学可接受酸为柠檬酸。更优选的涂该酸的方法为喷雾制粒，最优选的方法为使用流化床制粒机。在本发明优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，更优选为5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的乳糖颗粒。在本发明另一优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，更优选5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的微晶纤维素颗粒。这些颗粒还包含药学可接受酸的盐，更优选为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸或酒石酸的钠或钾盐，最优选为柠檬酸的钾盐。柠檬酸钾以相当于6-MP的约化学计算量存在。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似总片重为650mg的片剂，具有约50mg剂量的6-MP为最优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。在另一实施方案中，最终剂型包含约3％-约20％6-巯基嘌呤和约2％-约30％柠檬酸钾，更优选约5％-约15％6-MP和约2％-约20％柠檬酸钾，最优选约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
包含这些6-MP配方的片剂具有提高的溶出特性。当在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm旋转的USP II型溶出仪器对这些片剂进行测定时，与标准制剂相比，溶出率大大提高。达到50％溶出的时间低于7分钟，更优选低于5分钟，且与标准制剂相比，达到50％溶出的时间的缩短大于30％，优达到50％溶出的时间的缩短优选大于50％。
本发明的另一方面为制备在溶出浴中测定时给出提高的溶出率的6-巯基嘌呤组合物的方法。标准制剂6-MP片剂用搅拌浆以50rpm旋转的USP II型溶出仪器在酸性溶出条件下在约1小时后达到完全溶出。在10-15分钟之间达到50％溶出。本文定义的提高的溶出率为达到50％溶出的时间小于或等于约7分钟，更优选小于或等于约5分钟，或与标准制剂相比达到50％溶出的时间的缩短大于30％，更优选达到50％溶出的时间的缩短大于或等于50％。
本发明的一个方面为制备6-MP制剂的方法，所述方法包括通过首先将6-MP溶于有机溶剂中将6-MP制粒成颗粒。可用于将6-MP充分溶解至可将该溶液用于药用粉末进行进一步加工的溶剂的实例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖为可用作制备该颗粒的粉末的药学可接受粉末的实例。也可用其它本领域中已知的药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，所述6-MP的有机溶剂溶液为喷雾制粒到该粉末上以形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为通过使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，再更优选的实施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本发明更优选的实施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更优选5-20％的6-MP，最优选约13％的6-MP的乳糖颗粒。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重为500mg的片剂，具有约50mg剂量的片剂为最优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。
由这种方法制备的包含这些6-MP配方的片剂具有提高的溶出特性。当在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm旋转的USP II型溶出仪器对这些片剂进行测定时，与标准制剂相比，溶出率大大提高。达到50％溶出的时间低于7分钟，更优选低于5分钟，且与标准制剂相比，达到50％溶出的时间的缩短大于30％，优达到50％溶出的时间的缩短优选大于50％。
本发明更优选的实施方案为制备6-MP制剂的方法，所述方法包括通过首选将6-MP溶于含有至少约化学计算量的碱的乙醇、含有至少约化学计算量碱的水或含有至少约化学计算量碱的乙醇/水的混合物中将6-MP制粒成颗粒。所述碱可选自任何药学可接受碱如钾、钠、镁、铵或钙的氢氧化物或碳酸盐，更优选氢氧化钾。任选地，可在溶液中加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的该碱溶液被制粒到选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖的药用载体上。还可用本领域中已知的其它药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，将6-MP的碱性溶剂溶液喷雾制粒到该粉末上以便形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。在又一更优选的实施方案中，使用微晶纤维素作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。该碱性颗粒用化学计量过量的任何药学可接受酸中和。所述酸的实例有乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在更优选的实施方案中，所选择的酸为柠檬酸。在更优选的实施方案中，所述药学可接受酸以稍微化学计量过量预包衣到药学可接受载体上，然后将其用于与6-MP碱性有机溶液的制粒中。在更优选的实施方案中，所述药学可接受载体为乳糖，以稍微化学计量过量预包衣的药学可接受酸为柠檬酸。更优选的涂该酸的方法为喷雾制粒，最优选的方法为使用流化床制粒机。在本发明优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，优选为5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的乳糖颗粒。在本发明另一优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，更优选5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的微晶纤维素颗粒。这些颗粒还包含药学可接受酸的盐，优选为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸或酒石酸的钠或钾盐，最优选为柠檬酸的钾盐。柠檬酸钾以相当于6-MP的约化学计算量的量存在。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似总片重为650mg的片剂，片剂中具有约50mg剂量的6-MP为最优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。在另一实施方案中，最终剂型包含约3％-约20％6-巯基嘌呤和约2％-约30％柠檬酸钾，优选约5％-约15％6-MP和约2％-约20％柠檬酸钾，最优选约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
由这种方法制备的包含这些6-MP配方的片剂具有提高的溶出特性。当在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm旋转的USP II型溶出仪器对这些片剂进行测定时，与标准制剂相比，溶出率大大提高。达到50％溶出的时间低于7分钟，更优选低于5分钟，且与标准制剂相比，达到50％溶出的时间的缩短大于30％，优达到50％溶出的时间的缩短优选大于50％。
本发明的另一方面制备与标准制剂相比可提供提高生物利用度的6-巯基嘌呤的组合物的方法。所述提高的生物利用度可为平均AUCt或AUCI提高约5％或更多，优选提高约15％或更多，最优选提高20％或更多。或者，受试制剂和参照制剂的个体AUCt值的平均比率为约1.05或更大，优选1.15或更大，最优选1.20或更大。本发明该方面的一个实施方案为制备6-MP制剂的方法，所述方法包括通过首先将6-MP溶于有机溶剂中将6-MP制粒成颗粒。可用于将6-MP充分溶解至可将该溶液用于药用粉末进行进一步加工的溶剂的实例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖为可用作制备该颗粒的粉末的药学可接受粉末的实例。也可用其它本领域中已知的药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，所述6-MP的有机溶剂溶液为喷雾制粒到该粉末上以形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为通过使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，再更优选的实施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本发明更优选的实施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更优选5-20％的6-MP，最优选约13％的6-MP的乳糖颗粒。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似总片重为500mg的片剂，片剂中具有约50mg6-MP为最优选的剂量。或者，可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。
本发明更优选的实施方案为制备6-MP制剂的方法，所述方法包括通过首选将6-MP溶于含有至少约化学计算量的碱的乙醇、含有至少约化学计算量碱的水或含有至少约化学计算量碱的乙醇/水的混合物中将6-MP制粒成颗粒。所述碱可选自任何药学可接受碱如钾、钠、镁、铵或钙的氢氧化物或碳酸盐，更优选氢氧化钾。任选地，可在溶液中加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的该碱溶液被制粒到选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖的药用载体上。还可用本领域中已知的其它药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，将6-MP的碱性溶剂溶液喷雾制粒到该粉末上以便形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。在又一更优选的实施方案中，使用微晶纤维素作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。该碱性颗粒用化学计量过量的任何药学可接受酸中和。所述酸的实例有乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在更优选的实施方案中，所选择的酸为柠檬酸。在更优选的实施方案中，所述药学可接受酸以稍微化学计量过量预包衣到药学可接受载体上，然后将其用于与6-MP碱性有机溶液的制粒中。在更优选的实施方案中，所述药学可接受载体为乳糖，以约稍微化学计量过量预包衣的药学可接受酸为柠檬酸。更优选的涂该酸的方法为喷雾制粒，最优选的方法为使用流化床制粒机。在本发明优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，优选为5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的乳糖颗粒。在本发明另一优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，更优选5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的微晶纤维素颗粒。这些颗粒还包含药学可接受酸的盐，优选为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸或酒石酸的钠或钾盐，最优选为柠檬酸的钾盐。柠檬酸钾以相当于6-MP的约化学计算量的量存在。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似总片重为650mg的片剂，片剂中具有约50mg剂量的6-MP为优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。在另一实施方案中，最终剂型包含约3％-约20％6-巯基嘌呤和约2％-约30％柠檬酸钾，优选约5％-约15％6-MP和约2％-约20％柠檬酸钾，最优选约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
用该方法制备的包含6-MP配方的片剂具有提高的溶出特性和提高的生物利用度，当用小猎兔犬试验时，为大于5％优选为大于15％，最优选为大于20％。
本发明的另一方面为用给予其与标准制剂相比具有提高的生物利用度的6-MP制剂来治疗需要用6-MP治疗的患者的方法。需要用6-MP治疗的患者的实例为患有细胞毒类药物有效的任何疾病如白血病，特别是急性淋巴细胞白血病或其它癌症的患者，以及患有免疫抑制药物有效的任何疾病如Crohn’s病、溃疡性结肠炎或关节炎的患者。
所述提高的生物利用度可指平均AUCt或AUCI提高约5％或更多，优选提高约15％或更多，最优选提高20％或更多。或者，受试制剂和参照制剂的个体AUCt值的平均比率为约1.05或更大，优选1.15或更大，最优选1.20或更大。本发明该方面的一个实施方案为给予哺乳动物包含通过首先将6-MP溶于有机溶剂中而制备的颗粒的6-MP制剂的方法。可用于将6-MP充分溶解至可将该溶液用于药用粉末进行进一步加工的溶剂的实例有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜或其混合物。乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇或蔗糖为可用作制备该颗粒的粉末的药学可接受粉末的实例。也可用其它本领域中已知的药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，所述6-MP的有机溶剂溶液为喷雾制粒到该粉末上以形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为通过使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，再更优选的实施方案使用二甲基甲酰胺形成制粒溶液。在本发明更优选的实施方案中形成包含(w/w)1-35％的6-MP，更优选5-20％的6-MP，最优选约13％的6-MP的乳糖颗粒。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重为500mg的片剂，具有约50mg剂量的片剂为最优选的。或者，可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。
其它可用于制备包含本发明药用组合物片剂的片剂赋形剂包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂，着色剂和味道掩蔽剂。合适的粘合剂包括微晶纤维素、变性纤维素和聚维酮。合适的稀释剂包括无水磷酸氢钙(CaHPO4)；乳糖；和甘露醇。合适的崩解剂包括乙醇酸淀粉钠(A型)、乙醇酸淀粉钠(B型)和交聚维酮。合适的润滑剂包括硬脂酰富马酸钠、二甲硅油、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油和硬脂酸。
本发明更优选的实施方案给予哺乳动物包含首先通过首选将6-MP溶于含有至少约化学计算量的碱的乙醇、含有至少约化学计算量碱的水或含有至少约化学计算量碱的乙醇/水的混合物中而制备的颗粒的6-MP制剂的方法。所述碱可选自任何药学可接受碱如钾、钠、镁、铵或钙的氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾。任选地，可在溶液中加入粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。6-MP的该碱溶液被制粒到选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖的药用载体上。还可用本领域中已知的其它药用赋形剂粉末。在更优选的实施方案中，将6-MP的碱性溶剂溶液喷雾制粒到该粉末上以便形成均匀包衣。进行该喷雾制粒的优选的方法为使用流化床制粒机。更优选的实施方案使用乳糖作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。在又一更优选的实施方案中，使用微晶纤维素作为6-MP制粒到其上的药用粉末，最优选的实施方案使用乙醇/水溶剂混合物和氢氧化钾作为碱。该碱性颗粒用稍微化学计量过量的任何药学可接受酸中和。所述酸的实例有乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在更优选的实施方案中，所选择的酸为柠檬酸。在更优选的实施方案中，所述药学可接受酸以稍微化学计量过量预包衣到药学可接受载体上，然后将其用于与6-MP碱性有机溶液的制粒中。在更优选的实施方案中，所述药学可接受载体为乳糖，以约稍微化学计量过量预包衣的药学可接受酸为柠檬酸。更优选的涂该酸的方法为喷雾制粒，最优选的方法为使用流化床制粒机。在本发明优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，优选为5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的乳糖颗粒。在本发明另一优选的实施方案中，形成包含1-35％6-MP，更优选5-20％6-MP，最优选约11％6-MP的微晶纤维素颗粒。这些颗粒还包含药学可接受酸的盐，优选为乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸或酒石酸的钠或钾盐，最优选为柠檬酸的钾盐。柠檬酸钾以相当于6-MP的约化学计算量的量存在。然后将这些颗粒与其它片剂赋形剂混合，制成包含0.5mg-150mg 6-MP，近似片重为650mg的片剂，具有约50mg剂量片剂为最优选的。或者可使用任何优选的、更优选的或最优选的颗粒通过改变片重来控制6-MP的剂量。在另一实施方案中，最终剂型包含约3％-约20％6-巯基嘌呤和约2％-约30％柠檬酸钾，优选约5％-约15％6-MP和约2％-约20％柠檬酸钾，最优选约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
在一个实施方案中，用类似于标准制剂剂量的剂量治疗需要该治疗的患者，从而达到增强的效果。在另一个实施方案中，降低治疗剂量以便用较低剂量的药物得到与标准制剂相同的生物利用度。所述治疗的结果与标准制剂具有相同的效力，而更少地暴露于有效药物并具有改善的副作用特性(improved side effect profile)。
制备6-巯基嘌呤的方法在本领域中为已知的。例如，可根据G.H.Hitchings，G.B.Elion，U.S.Patent No.2,697,702或G.B.Elion，et al.，J.Am.Chem.Soc.74，411(1952)中描述的方法来制备6-巯基嘌呤。
实施例
实施例1
巯基嘌呤从二甲基甲酰胺溶液喷雾制粒
将6-巯基嘌呤(6-MP，Orion-Fermion，13.2gm)在搅拌下经30分钟溶于二甲基甲酰胺(DMF，Merck，1.25升)。将乳糖(DMV，85gm)装入流化床干燥机/制粒机(FBD)并用气流使其悬浮。进风口温度为70℃。将6-MP的DMF溶液以保持床温度为36℃的速度喷雾到悬浮的流化床内。总喷雾时间为6小时。接着将制粒的乳糖在FBD中在70℃下干燥1小时，过1.0mm筛。将该干燥的颗粒(100gm含有13.2gm6-MP)与马铃薯淀粉(AVEBE，25.9克)、微晶纤维素(Avicel 101，FMC，13.2克)和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol，_FMC，3.7克)混合8分钟。加入硬脂酸镁(Brenntag，0.5克)，将该粉末在混合1分钟。将该粉末用Korsch 106旋转式压片机压成片剂，使用的12mm扁平圆冲头刻有_β571。最终片重为542mg，6-MP含量为50mg(6-MP-IB批131-016-1)。
溶出测定在用900ml 0.1N HCl的USP II型溶出浴(VanKel)中，在37℃下，以50rpm搅拌下进行。在5、10、15、30、45和60分钟采集样品。在相同的条件下测定PURINETHOL_(批GSK03C04A)。样品的6-MP含量由UV光谱法在325nm下相对于标准曲线测定。表1中给出了检测结果，图1中用图解显示。
表1.在0.1N HCl中得自6-MP-IB 131-016-1与得自PURINETHOL_的6-巯基嘌呤溶出的比较
     6-MP-IB 131-016-1   PURINETHOL_GSK 03C04A
   时间(min)     累积％    时间(min)     累积％
   0     0    0     0
   5     80    5     27
   10     91    10     48
   15     93    15     59
   30     94    30     80
   45     94    45     87
   60     94    60     92
溶出结果显示DMF喷雾制粒的6-MP片剂比标准制剂片剂给出更快的溶出。溶出50％的时间优于半片剂(halved)，5分钟内的溶出度为80％，10分钟内为91％。产品溶出速度的提高可望带来体内生物利用度的提高。
实施例2
巯基嘌呤从乙醇/水/KOH溶液喷雾制粒
将柠檬酸(Merck，4.6gm)溶于69ml乙醇/水(70∶30)。使用下述条件将该溶液喷雾到乳糖(DMV，80克)悬浮于FBD制粒机的床上：进风口温度55℃，床温28℃。将6-巯基嘌呤(Orion-Fermion，11.4gm)溶于含有预溶解的氢氧化钾(Merck，4.0gram)的430ml乙醇/水(80∶20)中。然后使用下述条件将6-MP溶液喷雾到在FBD中乳糖/柠檬酸床上：进风口温度55℃，床温28℃。将床在55℃原位干燥30分钟。干燥的颗粒过1.6mm筛。将干燥并过筛的颗粒(100克)与马铃薯淀粉(AVEBE，26克)、微晶纤维素(Avicel 101，FMC，11.4克)、交聚维酮(ISP Global Tech，7.5克)和胶体二氧化硅(Degussa，0.5克)混合8分子。加入硬脂酸镁(Brenntag，2.2gram)，所得粉末再混合2分钟。用Korsch 106旋转式压片机将该粉末压成片剂，使用的12mm扁平圆冲头刻有_β571。最终片重为647mg，6-MP含量为50mg(6-MP-IB批131-018-6)。
溶出测定在用900ml 0.1N HCl的USP II型溶出浴(VanKel)中，在37℃下，以50rpm搅拌下进行。在5、10、15、30、45和60分钟采集样品。在相同的条件下测定PURINETHOL_(批GSK03CD4A)。样品的6-MP含量由UV光谱法在325nm下相对于标准曲线测定。表2中给出了检测结果，图2中用图解显示。
表2.在0.1N HCl中得自6-MP-IB 131-018-6与得自PURINETHOL_的6-巯基嘌呤溶出的比较
     6-MP-IB 131-018-6     PURINETHOL_GSK 03C04A
   时间(min)     累积％     时间(min)     累积％
   0     0     0     0
   5     67     5     27
   10     91     10     48
   15     96     15     59
   30     98     30     80
   45     98     45     87
   60     96     60     92
溶出结果显示碱性乙醇-水喷雾制粒的6-MP片剂比标准制剂片剂给出更快的溶出。溶出50％的时间优于半片剂，5分钟内的溶出度为67％，10分钟内为90％。产品溶出速度的提高可望带来体内生物利用度的提高。
实施例3
6-MP包衣在微晶纤维素或乳糖上的片剂
该实施例显示的数据得自包衣在微晶纤维素或乳糖上的片剂。表3显示了每片具有40mg 6-MP(该批量是制备～1000片的量)的批配方，片重523mg，在两个喷雾步骤中用50％乙醇(按体积)(44.4％按重量)。
表3
原料     (g)     (g)
 1 乳糖一水合物     280     -----
 2 微晶纤维素     -----     280
 3 无水柠檬酸     19.5     19.5
 4 变性醇或USP     96#     96#
 5 纯水     120     120
 6 巯基嘌呤     40.0     40.0
 7 氢氧化钾     16.2     16.2
 8 PVP K30     -----     10.4
 9 变性醇或USP     600#     600#
 10 纯水     750     750
 11 胶体二氧化硅     1.6     1.6
 12 马铃薯淀粉     24.4     24.4
 13 交聚维酮     26.4     26.4
 14 微晶纤维素     91.6     91.6
 15 PVP K30     15.6     5.2
 16 硬脂酸镁     8.0     8.0
#密度0.8g/mL
制备方法
溶液A.
将乙醇(变性的或USP)(4)与纯水(5)混合，加入柠檬酸(3)并溶解。
包衣步骤I(Aeromatic Strea 1)
将溶液A喷雾到乳糖一水合物(1)或微晶纤维素(MCC)(2)上。
程序参数：
雾化空气：1bar
喷口：1.0mm
进口温度：55℃
排气温度：约24℃
喷雾速度：约9-10g/min
气流速度：约54m3/h
溶液B.
将乙醇(变性的或USP)(9)与纯水(10)混合，加入氢氧化钾(7)并溶解。加入6-巯基嘌呤(6)并溶解。任选地，可将PVP K30(8)溶于该溶液中(与乳糖或与MCC-此处显示的为与MCC)。
包衣步骤II(Aeromatic Strea 1)
将溶液B喷雾到包衣步骤I中带有柠檬酸的乳糖一水合物上或带有柠檬酸的MCC上。
程序参数：
雾化空气：1bar
喷口：1.0mm
进口温度：55℃
排气温度：约24℃
喷雾速度：约10-11g/min
气流速度：约54-80m3/h
干燥
将乳糖/柠檬酸/氢氧化钾/6-巯基嘌呤混合物或MCC/柠檬酸/氢氧化钾/PVP/6-巯基嘌呤混合物干燥。
程序参数：
进口温度：55℃
排气温度：约34℃
气流速度：约54-80m3/h
过筛I
将乳糖/柠檬酸/氢氧化钾/6-巯基嘌呤混合物或MCC/柠檬酸/氢氧化钾/PVP/6-巯基嘌呤混合物过1.0mm筛。将胶体二氧化硅(11)过1.0mm筛。
混合I
将乳糖/柠檬酸/氢氧化钾/6-巯基嘌呤混合物或MCC/柠檬酸/氢氧化钾/PVP/6-巯基嘌呤混合物与胶体二氧化硅在立方体转鼓(cubictumbler)中混合2分钟。
过筛II
将马铃薯淀粉(12)、交聚维酮(13)、微晶纤维素(14)和PVP K30(15)过1.0mm筛。
将乳糖/柠檬酸/氢氧化钾/6-巯基嘌呤/胶体二氧化硅混合物或MCC/柠檬酸/氢氧化钾/PVP/6-巯基嘌呤/胶体二氧化硅混合物与马铃薯淀粉、交聚维酮、微晶纤维素和PVP K30在立方体转鼓中混合8分钟。
过筛III
将硬脂酸镁(16)过1.0mm筛。
混合III
将混合步骤II中的混合物与硬脂酸镁在立方体转鼓中混合2分钟。
压片
将最终混合物压成片重为523mg的片剂(12mm，圆形凸面R＝9.5)。硬度5-7Kp，脆碎度最大值1.0％，崩解时限＜5min。
图4中显示了该实施例中制备的6-MP片剂的溶出结果。
实施例4
6-巯基嘌呤(6-MP-IB)的新型口服制剂与PURINETHOL_在小猎兔犬中的生物利用度比较试验
试验目的-测定每种制剂口服后6-巯基嘌呤在血浆中的药代动力学曲线(AUCt和AUCI、Cmax、Tmax和半衰期以显示6-MP-IB提高的生物利用度。
试验设计-单中心、单剂量、非随机化、开放性标记(对分析者为盲试)、双处理、双阶段交叉对比生物利用度研究。
受试者-六只雌性小猎兔犬，2-3岁，体重9-11kg。
给药试验
1)PURINETHOL_(GSK)：6-巯基嘌呤，Lot#A067350 50mg片剂的一半(即25mg)。
2)6-MP-IB批131-018-6：6-巯基嘌呤50mg片剂的一半(即25mg)。
使狗在禁食状态(12小时禁食)接受半片剂。将片剂置于犬咽喉后部。用注射器向其口中注射约10ml水以便于吞咽。检查其口腔，确保片剂已被吞咽。
血液采集和处理
从插入颈静脉的留置导管在0小时以及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和6.0小时采集血样。每个时间点采集7ml血液。采集后立即将血液在冰中冷却。采集后两分钟内将血液转移到含有EDTA的试管中。在1小时内处理血液得到血浆。将血浆用二硫苏糖醇稳定并冷冻至-80℃。
测定
血浆中6-MP的测定用有效的LC/MS/MS方法在Anapharm实验室中进行。
研究持续时间
两个研究阶段以及期间的两周洗净期(wash out)。
结果
表4A中给出了参照物PURINETHOL_在所有犬血浆中6-MP的测定结果，表4B中给出了受试制剂6-MP-IB的该结果。
表5中收集了从浓度数据计算的药代动力学参数的结果，而表6中给出了每只犬比率分析的结果。图3中给出了所有六只犬每次处理的平均药代动力学曲线。
可看到，在表5中，与标准制剂相比，受试制剂(即本发明的组合物)的平均AUCt和AUCI都高出约20％。Cmax高出约70％。在表6中显示的比率分析中，其中每只犬是其自身对照，与参照产品相比较，受试产品的生物利用度的平均比率为1.26或提高26％。
图3显示了速溶制剂在生物利用度方面的益处为将药物摄取后不久在较早的时间点即发现有较高的药物浓度。尽管实际上两种制剂的平均Tmax(个体犬的平均数)是相同的，但是与参照相比，受试药物的Tmax平均数据要更短一些。
结论
与同等剂量的标准制剂相比，本发明提供的制剂的6-巯基嘌呤的生物利用度显示增加了20％。该提高的生物利用度可望得到提高的治疗结果。
表4a.6-巯基嘌呤标准制剂(PURINETHOL_)浓度(ng/ml)
  受试者   时间段   取样时间(小时)
  #   #   0.000   0.250   0.500   1.00   1.50   2.00   3.00   4.00   5.00   6.00
  02   1   ＜2.00   35.15   38.98   149.72   131.27   80.36   26.90   11.01   7.87   5.37
  03   1   ＜2.00   ＜2.00   53.24   41.64   31.96   39.83   19.10   8.85   4.76   2.73
  04   1   ＜2.00   21.69   112.90   54.94   26.45   15.24   9.75   12.12   8.24   ＜2.00
  05   1   ＜2.00   20.97   ＜2.00   123.11   75.23   62.88   41.19   13.16   8.96   4.87
  06   1   ＜2.00   61.09   143.83   106.22   42.88   22.53   8.98   5.84   3.23   2.19
  11   1   ＜2.00   ＜2.00   ＜2.00   59.72   91.79   39.99   10.20   4.53   2.46   2.03
表4b.6-巯基嘌呤(6-MP-IB 131-018-6)浓度(ng/ml)
  受试者   时间段   取样时间(小时)
  #   #   0.000   0.250   0.500   1.00   1.50   2.00   3.00   4.00     5.00     6.00
  02   2   ＜2.00   25.07   109.97   181.60   77.10   37.32   15.22   8.52     5.29     3.83
  03   2   ＜2.00   129.92   159.49   79.27   77.05   37.12   11.66   6.64     3.62     ＜2.00
  04   2   ＜2.00   30.68   173.75   99.24   35.45   21.17   8.88   4.35     2.71     8.29
  05   2   ＜2.00   ＜2.00   380.69   172.31   59.78   27.99   20.85   12.50     8.26     5.91
  06   2   ＜2.00   ＜2.00   4.61   104.99   44.09   53.45   19.34   10.30     6.69     4.05
  11   2   ＜2.00   70.75   139.59   69.21   24.87   21.03   5.47   3.15     2.14     ＜2.00
表5.6-巯基嘌呤犬试验的药代动力学结果
犬期间处理 AUCt(h*ng/g)  AUCi(h*ng/g)     t1/2(h) Tmax(h)   Cmax(ng/g)
  02-2-测试 235.8  241.7     1.1    1.0   181.6
  03-2-测试 220.2  220.2     0.9    0.5   159.5
  04-2-测试 176.1  188.2     1.0    0.5   173.8
  05-2-测试 324.4  338.5     1.7    1.0   380.7
  06-2-测试 154.7  160.6     1.0    1.0   105.0
  11-2-测试 143.6  143.6     0.9    0.5   139.6
  02-1-参照 272.6  279.5     0.9    1.0   149.7
  03-1-参照 120.7  124.5     1.0    0.5   53.2
  04-1-参照 130.0  130.0     1.7    0.5   112.9
  05-1-参照 217.3  224.3     1.0    1.0   123.1
  06-1-参照 179.8  183.3     1.1    0.5   143.8
  11-1-参照 124.0  126.2     0.8    1.5   91.8
  AVG(测试) 209.1  215.5     1.1    0.8   190.0
  AVG(参照) 174.1  178.0     1.1    0.8   112.4
表6.比率分析
    犬     Cmaxtest/Cmaxref  AUCt-测试/AUCt-参照
    02     1.21  0.86
    03     3.00  1.82
    04     1.54  1.35
    05     3.09  1.49
    06     0.73  0.86
    11     1.52  1.16
    AVG     1.848  1.259

Claims (58)

1.一种药用组合物，所述组合物包含6-巯基嘌呤和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐，其中该组合物与标准制剂相比在酸水溶液中显示出增强的溶解性。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述药学可接受酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。
3.权利要求2的药用组合物，所述组合物包含柠檬酸钾。
4.权利要求1的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到药用载体粉末上，在所述药用载体粉末上形成6-巯基嘌呤的均匀包衣。
5.权利要求4的药用组合物，其中所述喷雾制粒在流化床中进行。
6.权利要求4的药用组合物，其中6-巯基嘌呤溶液包含：
(a)选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物的溶剂；或
(b)选自下列物质的溶剂：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
7.权利要求6的药用组合物，其中所述溶剂包含乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾。
8.权利要求4的药用组合物，其中所述药用载体粉末包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述药用载体粉末包含乳糖或微晶纤维素。
10.权利要求4的药用组合物，其中所述药用载体粉末用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体粉末的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。
11.权利要求10的药用组合物，其中所述酸选自：乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。
12.权利要求11的药用组合物，其中所述酸为柠檬酸。
13.一种包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中：
(a)当包含含有50mg 6-巯基嘌呤的药用组合物的片剂在37℃下，在900ml0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，6-巯基嘌呤在7分钟内的溶出大于50％；
(b)当包含含有6-巯基嘌呤的药用组合物的片剂在37℃下，在900ml0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，6-巯基嘌呤溶出达到50％的时间至少缩短约30％；或
c)当给予哺乳动物时，与标准制剂相比，6-巯基嘌呤的生物利用度至少提高约15％。
14.权利要求13的药用组合物，当包含含有50mg 6-巯基嘌呤的药用组合物的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，其中所述组合物中6-巯基嘌呤在5分钟内的溶出大于50％。
15.权利要求13的药用组合物，其中6-巯基嘌呤在药用载体粉末上形成均匀包衣。
16.权利要求15的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到药用载体粉末上，在所述药用载体粉末上形成6-巯基嘌呤的均匀包衣。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述喷雾制粒在流化床中进行。
18.权利要求16的药用组合物，其中6-巯基嘌呤溶液包含：
(a)选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物的溶剂；或
(b)选自下述物质的溶剂：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱、以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述溶剂包含乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠或乙醇/氢氧化钾。
20.权利要求19的药用组合物，其中所述药用载体粉末包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
21.权利要求20的药用组合物，其中所述药用载体粉末包含乳糖或微晶纤维素。
22.权利要求16的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从包含氢氧化钾的溶液中喷雾制粒到药用载体粉末上，而且其中所述药用载体粉末用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量至少约略高于喷雾制粒到药用载体粉末上的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。
23.权利要求22的药用组合物，其中所述酸选自：乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述酸柠檬酸。
25.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高约5％。
26.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高约15％。
27.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指平均AUCt或AUCI提高约20％。
28.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指与标准制剂相比药用组合物的个体AUCt值的平均比率提高至约1.05。
29.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指指与标准制剂相比药用组合物的个体AUCt值的平均比率提高至约1.15。
30.权利要求13的药用组合物，其中所述提高的生物利用度是指与标准制剂相比药用组合物的个体AUCt值的平均比率提高至约1.20。
31.一种药用组合物，包含约3％-约20％的6-巯基嘌呤和约2％-约30％的柠檬酸钾，其中与标准制剂相比，所述组合物在酸水溶液中展现出增强的溶解性。
32.权利要求31的药用组合物，包含约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。
33.权利要求32的药用组合物，其中：
(a)6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到药用载体粉末上；和
(b)所述药用载体粉末用柠檬酸溶液预喷雾；以便6-巯基嘌呤在药用载体粉末上形成均匀包衣。
34.一种物质组合物，所述组合物包含1-35％(w/w)的均匀包衣在乳糖颗粒表面上或均匀包衣在微晶纤维素颗粒表面上的6-巯基嘌呤。
35.一种制备包含6-巯基嘌呤的药用组合物的方法，所述方法包括将6-巯基嘌呤溶液包衣到药用载体上，以便6-巯基嘌呤在药用载体上形成均匀包衣，从而形成包含6-巯基嘌呤的药用组合物，该组合物与标准制剂相比在酸水溶液中展现出增强的6-巯基嘌呤溶解特性。
36.权利要求35的方法，包括将6-巯基嘌呤溶液喷雾制粒到药用载体上。
37.权利要求36的方法，其中6-巯基嘌呤从含有氢氧化钾的溶液中喷雾制粒到药用载体粉末上，而且其中所述药用载体用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量至少约略高于用于药用载体上的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。
38.权利要求36的方法，其中所述喷雾制粒使用流化床制粒机。
39.权利要求35的方法，其中所述组合物中的6-巯基嘌呤在7分钟内在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
40.权利要求35的方法，其中当包含所述药用组合物的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，所述组合物中的6-巯基嘌呤溶出达到50％的时间缩短至少约30％。
41.权利要求36的方法，其中6-巯基嘌呤溶液包含：
(a)选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜及其混合物的溶剂；或
(b)选自下述物质的溶剂：水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱以及乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。
42.权利要求41的方法，其中所述溶剂选自：乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。
43.权利要求41的方法，其中所述溶剂基本上组成为：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其混合物；乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠、或乙醇/氢氧化钾。
44.权利要求35的方法，其中所述药用载体包含选自下述物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇、和蔗糖。
45.权利要求44的方法，其中所述药用载体包含乳糖粉末或微晶纤维素。
46.权利要求35的方法，其中将所述组合物给予哺乳动物时，与标准制剂相比，6-巯基嘌呤的生物利用度至少提高约15％。
47.一种将包含6-巯基嘌呤的药用组合物给予需要用6-巯基嘌呤治疗的患者的方法，所述方法包括给予患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中：
(a)与标准制剂相比，在酸水溶液中所述药用组合物显示出增强的溶解性；或
(b)当将所述药用组合物给予哺乳动物时，与标准制剂相比，该药用组合物中6-巯基嘌呤的生物利用度至少提高15％。
48.权利要求47的方法，其中所述组合物中的6-巯基嘌呤在7分钟内在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
49.权利要求47的方法，其中当包含所述药用组合物的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，所述组合物中的6-巯基嘌呤溶出达到50％的时间缩短至少约30％。
50.权利要求47的方法，其中所述哺乳动物至少为患者之一。
51.一种治疗白血病或其它癌症、Crohn’s病、关节炎或结肠炎的方法，所述方法包括给予具有或怀疑具有白血病或另外的癌症、Crohn’s病、关节炎或结肠炎的患者包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中：
(a)与标准制剂相比，所述药用组合物在酸水溶液中显示出增强的溶解性；
(b)当将所述药用组合物给予哺乳动物时，与标准制剂相比，该药用组合物中6-巯基嘌呤的生物利用度至少提高15％；或
(c)与标准制剂相比，该药用组合物中6-巯基嘌呤的剂量降低至少15％，仍能达到与标准制剂相同的生物利用度。
52.权利要求51的方法，其中所述白血病为急性淋巴细胞白血病。
53.权利要求51的方法，其中所述组合物中的6-巯基嘌呤在7分钟内在0.1N HCl中的溶解程度大于50％。
54.权利要求51的方法，其中当包含所述药用组合物的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，所述组合物中的6-巯基嘌呤
55.权利要求51的方法，其中所述哺乳动物为患者。
56.一种颗粒，所述颗粒用于制备包含用6-巯基嘌呤包衣的药用载体粉末微粒的6-巯基嘌呤的剂型。
57.权利要求56的颗粒，其中所述药用载体粉末包含选自下列物质的粉末：乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。
58.权利要求57的颗粒，其中所述药用载体粉末包含乳糖或微晶纤维素的粉末。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188067B2 (en) 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
EA200601596A1 (ru) * 2004-04-01 2007-04-27 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Улучшенный состав 6-меркаптопурина
US8068569B2 (en) 2005-10-05 2011-11-29 Lg Electronics, Inc. Method and apparatus for signal processing and encoding and decoding
WO2009128955A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of inflammatory bowel disease with 6-mercaptopurine
WO2010026993A1 (ja) 2008-09-03 2010-03-11 武田薬品工業株式会社 製剤における吸収性改善方法および吸収性が改善された製剤
RU2593771C2 (ru) 2010-04-30 2016-08-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Энтеросолюбильная таблетка
EP2564838A4 (en) 2010-04-30 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical INTESTINAL DISRUPT TABLET
WO2017066619A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease or non-alcoholic steatohepatitis with delayed-release 6-mercaptopurine
CN108434109A (zh) * 2018-04-25 2018-08-24 首都医科大学附属北京儿童医院 微型巯嘌呤片、微型巯嘌呤肠溶缓释片、及其制备方法
CN108524463A (zh) * 2018-05-28 2018-09-14 浙江浙北药业有限公司 一种巯嘌呤组合物及其制备工艺
CN108553437A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 姚静 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE23082E (en) * 1949-01-25 Grease compositions
US2697708A (en) * 1954-12-21 Z-mercapto-x-hydroxy-s-phenoxy pyrimi
BE627473A (zh) * 1962-01-24
US3548782A (en) * 1967-11-30 1970-12-22 Hanningsen Foods Inc Means for forming a continuous coating on particles
US4059706A (en) * 1974-03-07 1977-11-22 General Foods Corporation Spray-dried L-aspartic acid derivatives
GR75219B (zh) * 1980-04-21 1984-07-13 Merck & Co Inc
EP0154756B2 (fr) * 1984-02-29 1996-10-23 Covex (S.A.) Citrate de vinpocetine et son procédé de préparation
GB8908229D0 (en) * 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5120740A (en) * 1989-11-03 1992-06-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Prodrugs of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JP2538134B2 (ja) * 1991-04-08 1996-09-25 田辺製薬株式会社 徐放性製剤およびその製造法
US5370744B1 (en) * 1993-08-27 1999-11-09 Alcon Lab Inc Process for cleaning and disinfecting contact lenses
US5691343A (en) * 1995-03-30 1997-11-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine to treat inflammatory bowel disorders
US5776431A (en) * 1997-03-26 1998-07-07 Galat; Alexander Water-soluble aspirin composition
US6350470B1 (en) * 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
KR19990085365A (ko) * 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
DE19838540C2 (de) * 1998-08-25 2001-07-26 Herbert Huettlin Verfahren zum Behandeln eines partikelförmigen Guts mit einem Überzugsmedium sowie Vorrichtung zur Durchführung eines derartigen Verfahrens
US6355623B2 (en) * 1998-09-24 2002-03-12 Hopital-Sainte-Justine Method of treating IBD/Crohn's disease and related conditions wherein drug metabolite levels in host blood cells determine subsequent dosage
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
BR0009177A (pt) * 1999-03-19 2002-01-22 Ranbaxy Lab Ltd Processo para preparação de uma forma de dosagem oral biodisponìvel de axetil cefuroxima
JP2003518038A (ja) * 1999-12-20 2003-06-03 ニコラス， ジェイ カークホフ， 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法
US20020013287A1 (en) * 2000-05-09 2002-01-31 Reliable Biopharmaceuticals, Inc. St Louis Missouri Polymeric compounds useful as prodrugs
JP4803942B2 (ja) * 2000-05-19 2011-10-26 プロミシアス ラボラトリーズ， インコーポレイテッド チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を検出する方法
US6680068B2 (en) * 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
US6692771B2 (en) * 2001-02-23 2004-02-17 Cima Labs Inc. Emulsions as solid dosage forms for oral administration
US20030232760A1 (en) * 2001-09-21 2003-12-18 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
CA2405918A1 (en) * 2001-10-01 2003-04-01 Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
PL205936B1 (pl) * 2002-02-22 2010-06-30 Schering Corp Farmaceutyczny preparat zawierający termozolomid oraz sposób jego wytwarzania
DE10311729A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Schultheiss, Heinz-Peter, Prof. Dr. Endovaskuläres Implantat mit einer mindestens abschnittsweisen aktiven Beschichtung aus Ratjadon und/oder einem Ratjadon-Derivat
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US8188067B2 (en) * 2004-04-01 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations of 6-mercaptopurine
EA200601596A1 (ru) * 2004-04-01 2007-04-27 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Улучшенный состав 6-меркаптопурина
US20050227689A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Jewett David T Method and apparatus for automatic calibration of positioning system base stations
EP1811975A2 (en) * 2004-10-19 2007-08-01 The State of Oregon Acting by and Enteric coated compositions that release active ingredient(s) in gastric fluid and intestinal fluid

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