HRP20020827A2 - Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor - Google Patents

Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HRP20020827A2
HRP20020827A2 HRP20020827A HRP20020827A2 HR P20020827 A2 HRP20020827 A2 HR P20020827A2 HR P20020827 A HRP20020827 A HR P20020827A HR P20020827 A2 HRP20020827 A2 HR P20020827A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pde5 inhibitor
pde5
methyl
chronic
instructions
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
John S Whitaker
Tejada Inigo Saenz De
Kenneth M Ferguson
Original Assignee
Lilly Icos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Icos Llc filed Critical Lilly Icos Llc
Publication of HRP20020827A2 publication Critical patent/HRP20020827A2/hr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Područje izuma
Izum je iz područja farmakologije i farmaceutske kemije.
Ovaj izum odnosi se na inhibitore fosfodiesteraznih enzima (PDE) i na njihovu uporabu u farmaceutskim proizvodima. Konkretno, ovaj izum odnosi se na jake inhibitore specifične fosfodiesteraze cikličkog guanozin 3’,5’monofosfata tipa 5 (PDE5) koji su nakon ugradnje u farmaceutski proizvod korisni pri tretiranju seksualne disfunkcije.
Stanje tehnike
Biokemijski, fiziologijski i klinički učinci inhibitora specifične fosfodiesteraze cikličkog guanozin 3’,5’-monofosfata (cGMP-specifični PDE) ukazuju na njihovu uporabljivost za cijeli niz bolesti u kojima je poželjno moduliranje glatkih mišića, bubrežnih, hemostatskih, upalnih i/ili endokrinoloških funkcija. cGMP-specifična fosfodiesteraza tipa 5 (PDE5) je glavni cGMP hidrolizirajući enzim glatkog krvožilnog mišića, te je navedena njegova ekspresija u corpus cavernosum penisa ((Taher et al., J. Urol., 149:285A (1993)). Prema tome, PDE5 je poželjna meta u liječenju seksualne disfunkcije (Murray, DN&P 6(3):150-56 (1993)).
Farmaceutski proizvod koji sadrži PDE5 inhibitor trenutačno je dostupan na tržištu pod imenom VIAGRA®. Aktivna tvar u VIAGRI® je sildenafil. Proizvod se prodaje u obliku tableta od 25, 50 i 100 mg sildenafila, s uputstvom za upotrebu. U uputstvu za upotrebu se navodi da je sildenafil jači inhibitor za PDE5 nego što je za ostale poznate fosfodiesteraze (više od 80 puta za PDE1 inhibiranje, više od 1000 puta za PDE2, PDE3 i PDE4 inhibiranje). IC50 za sildenafil za PDE5 navedeno je da iznosi 3 nm (Drugs of the Future, 22(2), pp. 128-143 (1997)) i 3,9 nm (Bolell et al., Int. J. Impotence Res., 8 p. 47-52 (1996)). Navedeno je da sildenafil ima 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3, te samo 10 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE6. Relativan nedostatak selektivnost glede PDE6 smatra se osnovom nenormalnih pojava u svezi s bojom lica.
Premda je sildenafil imao značajan komercijalni uspjeh, problemi u tretiranju erektivne disfunkcije (ED) ipak postoje. Prvo, ED terapija pomoći sildenafila temelji se na PRN terapiji “po potrebi”. Doziranje “po potrebi” definirano je kao akutna primjena lijeka za tretiranje erektivne disfunkcije prije očekivane seksualne aktivnosti. Korisnik dakle treba planirati unaprijed, unijeti relativno veliku oralnu dozu (tj. bar 25 mg) sildenafila bar 4 sata prije bavljenja seksualnom aktivnošću. Pojava blagotovornog učinka može se odgoditi kada se sildenafil primjenjuje s hranom.
Drugo, razmjerno velika doza sildenafila “po potrebi” može rezultirati značajnim nepoželjnim sporednim učincima, uključujući crvenilo lica (incidencija 10%). Dakle, čak i kada je sildenafil raspoloživ, ostaje potreba da se poboljšaju farmaceutski proizvodi koji su primjenjivi i pogodniji za tretiranje seksualne disfunkcije.
Ovaj izum daje proizvod za humanu farmaceutsku uporabu, koji sadrži uputstvo za uporabu, spremnik, te oralni dozirajući oblik koji sadrži PDE5 inhibitor u jediničnim dozama od oko 1 do oko 10 mg/dozirajući oblik. U uputstvu za uporabu navedeni je dozni režim koji je karakteriziran kroničnom primjenom PDE5 inhibitora. Blagotvorni učinci kroničnog režima primjene uočeni su tijekom kliničkih istraživanja otkrićem da primjena PDE5 inhibitora poboljšava ili uravnotežuje krvožilni sustav pa glatki mišić corpus cavernosum odgovara na terapiju pri nižim dozama nego što su one koje daju jednaki odgovor pri terapiji “po potrebi” ili akutnoj terapiji. Povoljan činak PDE5 inhibitora pri niskim dozama, kroničnoj primjeni, obuhvaća poboljšani krvožilni odgovor na c-GMP stimuliranu relaksaciju u tkivu glatkog mišića corpus cavernosum, manju toksičnost koja se pripisuje nižoj dozi PDE5 inhibitora, te povratku na normalnost, tj. od bolesnika se ne traži da planira seksualnu aktivnost u svezi s primjenom PDE5 inhibitora.
Dozni režim ovog izuma omogućuje spontanu seksualnu aktivnost kakvu želi bolesnik.
Sažetak izuma
Ovim izumom dobiva se proizvod za humanu farmaceutsku uporabu, koji sadrži uputstvo za uporabu, spremnik, te oralni dozirajući oblik koji sadrži od oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora po dozirajućem obliku za kronično, poželjno dnevno doziranje.
Ovaj izum nadalje definira metodu za tretiranje erektilne dsisfunkcije koja obuhvaća primjenu bolesniku kojemu je to potrebno oralnog dozirajućeg oblika koji sadrži od oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora, kronično, do ukupne doze od 10 mg/dan.
Ovaj izum nadalje definira metodu za poboljšanje relaksirajućeg odgovora tkiva glatkog mišića corpus cavernosum, što obuhvaća kroničnu primjenu doze od 1 mg/dan do 10 mg/dan PDE5 inhibitora.
Ovaj izum definira proizvod za humanu industrijsku uporabu, koji sadrži uputstvo za uporabu, spremnik, oralni dozirajući oblik koji sadrži od oko 1 do oko 10 mg selektivnog PDE5 inhibitora, pri čemu se navedeno uputstvo za uporabu odnosi na kroničnu primjenu PDE5 inhibitora za tretiranje bolesnika koji boluje od erektilne disfunkcije.
Ovaj izum dobiva se proizvod za humanu farmaceutsku uporabu, te sadrži uputstvo za uporabu, spremnik, te oralnu dozu selektivbnog PDE5 inhibitora, pri čemu se navedeno uputstvo za uporabu odnosi na kroničnu primjenu PDE5 inhibitora za tretiranje bolesnika koji boluje od erektilne disfunkcije.
Ovaj izum nadalje predstavlja proizvod za humanu farmaceutsku uporabu koji sadrži sljedeće:
(a) oralni dozirajući oblik koji sadrži oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora koji ima IC50 manji od 10 nM, te dovoljnu biološku raspoloživost da bude učinkovit u jediničnim oralnim dozama od 1 do oko 10 mg;
(b) uputstvo za uporabu kojim se definira da je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, s režinom kroničnog doziranja od 1 do oko 10 mg/dan, pri čemu režim kroničnog doziranja poboljšava krvožilni status; i
(c) spremnik.
Ovaj izum se također odnosi na proizvod za humanu farmaceutsku uporabu koji sadrži:
(a) oralni dozirajući oblik koji sadrži 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora koji ima
(i) IC50 manji od 10 nM, i
(ii) dovoljne je biološke raspoloživosti da bude djelotvoran u dozi oko 1 do oko 10 mg za oralno doziranje,
(b) uputstvo za uporabu kojim se definira da PDE5 inhibitor koristan za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, s režimom kroničnog doziranja oko 1 do oko 10 mg/dan, pri čemu se režimom kroničnog doziranja poboljšava krvožilni status, te
(c) spremnik.
Opis izuma s primjerima realizacije
Za potrebe ovog izuma koji je ovdje opisan i objašnjen, koriste se sljedeći pojmovi i kratice.
Pojam “spremnik” označuje tvorevinu koja je pogodna za smještaj, prijenos, doziranje i/ili rukovanje farmaceutskim proizvodom.
Pojam “IC50” odnosi se na mjeru jačine spoja da inhibira određeni PDE enzim (npr. PDE1c, PDE5 ili PDE6). IC50 označuje koncentraciju spoja koji rezultira 50% inhibiranjem enzima kao odgovor na jednu dozu. Određivanje vrijednosti IC50 spoja jednostavno se vrši poznatom in vitro metodologijom koja je općenito opisana u Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099-3108 (1973).
Pojam “uputstvo za upotrebu” označuje informaciju koja dolazi uz proizvod u kojoj se daje opis kako se primjenjuje proizvod, zajedno s podacima o sigurnosti i učinkovitosti spoja koji su nužni liječnik, farmaceutu i bolesniku da odluči na temelju informacija glede upotrebe proizvoda. Uputstvo za upotrebu općenito se smatra “oznakom” farmaceutskog proizvoda.
Pojam “oralni dozirajući oblik” koristi se u općenitom smislu za označavanje farmaceutskog proizvoda koji se oralno primjenjuje. Oralni dozirajući oblici, što je poznato onima koji poznaju ovo područje, uključuju takve oblike kao što su tekuće formulacije, tablete, kapsule i želatinske kapsule.
Pojam “dan” ili “dnevni” odnosi se na primjenu proizvoda jednom ili nekoliko puta, općenito jednom do tri puta, poželjnije jednom, tijekom 24-satnog perioda. “Tijekom 24-satnog perioda” odnosi se na vrijeme od oko 20 do oko 28 sati.
Pojam “kronični ili kronično” odnosi se na redovnu primjenu proizvoda u intervalima koji nisu povezani s početkom seksualne aktivnosti. da bi se postigao puni učinak ovog izuma, kronična primjena općenito se odnosi na redovnu primjenu tijekom prduženog vremena, poželjno dnevno tijekom tri ili više dana, te poželjnije dnevno sve dok bolesnik boluje od erektilne disfunkcije (u odsutnosti terapije). Pojam “kronična” primjena obuhvaća ostale režime uz dnevno doziranje. Primjerice, kronična primjena obuhvaća primjenu formulacije s produženim otpuštanjem da se dobije dovoljno PDE5 inhibitora na redovnoj osnovi i da nije povezan s početkom seksualne aktivnosti. za razliku od akutne ili “po potrebi” primjene, kronična primjena ne veže primjenu PDE5 inhibitora s početkom seksualne aktivnosti (npr. jedan sat prije odnosa).
Pojam “PDE5 inhibitor” odnosi se na spojeve koji imaju IC50 vrijednost za inhibiranje PDE5 manju od 10 nM. Poželjni PDE5 inhibitori su selektivni PDE5 inhibitori, poput onih koji:
(1) vrijednost IC50 za inhibiranje PDE5 je bar 100 puta manja od IC50 vrijednosti za inhibiranje PDE6;
(2) vrijednost IC50 za inhibiranje PDE5 je bar 1000 puta manja od IC50 vrijednosti za inhibiranje PDE1c; i
(3) vrijednost IC50 za inhibiranje PDE5 je manja od 10 nM.
PDE5 inhibitori značajno se razlikuju kemijskom strukturom, te njihova uporaba u ovom izumu ne ovisi o kemijskoj strukturi, već o snazi parametara koji su ovdje opisani.
Pojam “poremećaj izgleda” označuje nenormalni izgled koji je karakteriziran plavozelenim izgledom koji se pripisuje PDE5 inhibiranju.
Pojam “slobodan lijek” označuje čvrste čestice lijeka koje nisu intimno ugrađene u polimerni koprecipitat.
Kao što je prije navedeno, ovaj izum se odnosi na proizvod za humanu farmaceutsku uporabu, kojis adrži uputstvo za uporabu, spremnik, dozirajući oblik koji sadrži oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora po jediničnom dozirajućem obliku. PDE5 inhibitor koji je koristan u ovom izumu je PDE5 inhibitor koji ima IC50 vrijednost za PDE5 inhibiranje manju od 10 nM, te ima dovoljnu biološku raspoloživost da je učinkovit u dozi od oko 1 do oko 10 mg jedinične doze.
Poželjni PDE5 inhibitori selektivno inhibiraju PDE5 vs. PDE6 i PDE1c. Selektivno je kvantificiran razlikom u IC50. Razlika se izražava odnosom IC50 vrijednosti PDE6/PDE5, tj. odnos IC50 vrijednosti za PDE6 prema IC50 vrijednosti za PDE5 (PDE6/PDE5) je veći od 100, poželjnije veći od 300, te najpoželjnije veći od 500.
Slično, odnos vrijednosti IC50 PDElc prema IC50 vrijednosti PDE5 (PDElc/PDES) veća je od 1000. Poželjni PDE5 inhibitori imaju više od 3000-struku razliku između inhibiranja PDE5 i PDE1c, poželjnije 5000-struku razliku IC50 vrijednosti za PDE5 vs. PDE1c. Jačina inhibitora, koja se označava vrijednošću IC50 za PDE5, manja je od 10 nM, poželjno manja od 5 nM, poželjnije manja od 2 nM, te najpoželjnije manja od 1 nM.
Uputstvo za upotrebu daje opis primjene farmaceutskog proizvoda, zajedno s podacima o sigurnosti i učinkovitosti koja trebaju omogućiti liječniku, ljekarniku i bolesniku da donesu utemeljenu odluku o uporabu proizvoda.
Uputstvo za upotrebu općenito se smatra oznakom farmaceutskog proizvoda. Uputstvo za upotrebu stavljeno u ovaj proizvod navodi da je PDE5 inhibitor koristan u tretiranju stanja za koja je poželjno inhibiranje PDE5, osobito seksualne disfunkcije, te konkretno muške erektilne disfunkcije i ženskog poremećaja libida.
Uputstvo za uporabu također daje upute za primjenu jednog ili više jediničnih dozirajućih oblika od oko 1 do oko 10 mg, kronično, te poželjno dnevno, tijekom bar tri dana, sve do maksimalne ukupne doze 10 mg dnevno. Primijenjena doza je tipično oko 1 do oko 10 mg/dan, poželjnije oko 2 do oko 10 mg, te najpoželjnije oko 5 mg do oko 10 mg dozirajućeg oblika koji je primijenjen dnevno.
Budući da ovdje navedeni proizvod nudi režim kroničnog doziranja koji je mnogo djelotvorniji od akvivalentne doze “po potrebi”, pojavnost sporednih učinaka je mnogo manja. Dakle, poželjni proizvod ima uputstvo za uporabu u kojem su navedene incidencije crvenila manje od 2%, poželjnije manje od 1%, te najpoželjnije manje od 0,5% bolesnika kojima je primijenjen dozirajući oblik. Frekvencija incidencije crvenila pokazuje značajno poboljšanje u odnosu na prethodne farmaceutske proizvode koji su sadržavali PDE5 inhibitor.
Spremnik koji se rabi za ovaj farmaceutski proizvod je standardni za farmaceutsko područje. Općenito, spremnik je “blister” pakiranje, pakiranje u foliji, staklenoj ili plastičnoj bočici uz čep ili poklopac, ili u sličan artikl kojega koristi bolesnik ili farmaceut. Poželjno, spremnik je takve veličine da može primiti 1-1000 čvrstih dozirajućih oblika, poželjnije 1 do 500 čvrstih dozirajućih oblika, te najpoželjnije 5 do 30 čvrstih dozirajućih oblika.
Oralni dozirajući oblici poznati su onima koji poznaju ovo područje te uključuju, primjerice, oblike kao što su tekuće formulacije, tablete, kapsule i želatinske kapsule. Poželjno su dozirajući oblici čvrsti dozirajući oblici, poglavito tablete koje sadrže oko 1 do oko 20 mg Spoja (I). Bilo koji farmaceutski prihvatljiv ekscipijent za oralnu uporabu pogodan je za priređivanje takvih dozirajućih oblika. Pogodni farmaceutski dozirajući oblici uključuju opisane koprecipitatne oblike u, primjerice, Butler-ovom američkom patentu br. 5,985,325, koji je ovdje uključen kao referenca. U poželjnoj realizaciji, jedinični dozirajući oblik ovog izuma je krutina oslobođena koprecipitatnog oblika PDE5 inhibitora, koja sadrži čvrsti PDE5 inhibitor kao slobodni lijek.
Poželjno, tablete sadrže farmaceutske ekcipijente koji su poznati kao sigurni kao što su laktoza, mikrokristalna celuloza, škrob, kalcijev karbonat, magnezijev stearat, stearinska kiselina, talk i koloidni silicijev dioksid, te su priređeni standardnim tehnikama farmaceutske proizvodnje koji su opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Takve tehnike uključuju, primjerice, mokro granuliranje uz naknadno sušenje, mljevenje i stlačivanje u tablete sa ili bez tanke prevlake tablete; suho granuliranje uz naknadno mljevenje, stlačivanje u tablete sa ili bez tanke prevlake tablete; suho miješanje nakon čega slijedi stlačivanje u tablete, sa ili bez tanke prevlake tableta; izlivene tablete; mokro granuliranje, sušenje i punjenje u želatinske kapsule te suspenzija ili otopina kojom se puni želatinska kapsula. Općenito, čvrsti dozirajući oblici imaju identifikacijske oznake koje su utisnute ili tiskane na površini.
Oralni dozirajući oblik također može biti u obliku formulacije s produženim otpuštanjem koja kronično osigurava odo 1 do oko 10 mg/dan PDE5 inhibitora osobi tijekom vremena od nekoliko i više dana.
Ovaj izum temelji se na detaljnim eksperimentima i kliničkim ispitivanjima, te neočekivanom opažanju da se seksualna disfunkcija može tretirati korištenjem kronične, malene doze PDE5 inhibitora koji ima IC50 vrijednost za inhibiranje PDE5 koja je manja od 10 nM.
Režim kroničnog, poželjno dnevnog doziranja oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora također ima druge pogodnosti uključujući (a) spontanost seksualnih odnosa, (b) neočekivanu učinkovitost za tako malenu dozu PDE5 inhibitora, uključujući opažanje o većem odgovoru na PDE5 inhibitor malene kronične doze PDE5 inhibitora nego što je daje trenutačno akutna doza od 25 mg sildenafila “po potrebi”, te (c) nema ili ima malo sporednih nepoželjnih učinaka koji se mogu pripisati selektivnom PDE5 inhibitoru i malenoj dozi.
Ukupno, pokazalo se da kronično doziranje PDE5 inhibitora sa svojstvima koja su gore navedena daje identičnu poboljšanu učinkovitost s oko 1 do oko 10 mg nego što je daje viša akutna doza “po potrebi” kakva se trenutačno daje. Povećana učinkovitost kakva se pokazala doziranjem s niskom dozom PDE5 inhibitora u tretiranju erektilne disfunkcije ne ovisi o akumuliranju lijeka, već naprotiv rezultira s poboljšanim krvožilnim odgovorom kada se PDE5 inhibitor u plazmi nalazi kontinuirano ili gotovo kontinuirano.
“Krvožilno uravnoteženje” je učinak koji prije nije uočen s PDE5 inhibitorima, odnosno općenito s PDE inhibitorima. Konkretno, krvožilno uravnoteženje nije uočeno pri doziranju “po potrebi” PDE5 inhibitora, ili u osoba koje uzimaju akutnu dozu PDE5 inhibitora nakon kratkog prekida od dva do tri dana. Očekuje se da do krvožilnog uravnoteženja dolazi nakon kronične primjene PDE5 inhibitora, primjerice nakon tri dnevne doze do 10 mg, poželjno nakon 5 dana dnevnog doziranja, te poželjnije nakon 7 dana dnevnog doziranja. Nadalje, nakon otprilike tri dana dnevnog doziranja, propuštanje jedne kronične doze može dovesti do smanjenja krvožilnog uravnoteženja, ali ne i do njenog potpunog izostanka.
Pretpostavlja se, ali nema dokaza, da je krvožilni učinak izazvan djelomičnim ili potpunim obratom cirkulacijskih disfunkcija u penilnoj cirkulaciji zbog stanja kao što su šećerna bolest, ateroskleroza, pušenje, povećani krvni tlak ili kombinacija ovih čimbenika. Ova stanja dovode do odebljanja arterijske stijenke, smanjenog arterijskog komplajensa i smanjenog odgovora na endogene vazodilatatore, kao što je dušikov oksid.
PDE5 inhibitori se kemijskom strukturom vrlo razlikuju, te uporaba PDE5 inhibitora kako je definirana u ovom izumu ne ovisi o konkretnoj kemijskoj strukturi, već samo o kritičnim parametrima koji su ovdje navedeni. Međutim, poželjni spojevi koji su potrebne snage i poželjne selektivnosti mogu se lako odrediti testovima koji su ovdje opisani za spojeve koji su navedeni u Daugan američkom patentu br. 5,859,006, Daugan et al. američkom patentu br. 5,981,527, te Daugan et al. američki patent br. 6,001,847, a svi su oni ovdje uključeni kao referenca.
Poželjni spojevi sukladno patentima Daugan američki patent br. 5,859,006 te Daugan et al. američki patent br. 5,981,527 su predstavljeni strukturnom formulom (I):
[image]
(I)
gdje je R° odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, halogen i C1-6alkil;
R1 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, halogenC1-6alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkinilC1-3alkil, aril-C1-3alkil, pri čemu je aril fenil ili fenil supstituiran s jednim do tri supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, metilendioksi, te njihova smjesa, te heteroarilC1-3alkil, gdje je heteroaril tienil, furil ili piridil, a svaki je proizvoljno supstituiran s jednm do tri supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, te njihova smjesa.
R2 označuje neki proizvoljno supstituiran monociklički aromatski prsten koji je odabran između benzena, tiofena, furana i piridina, ili neki proizvoljno supstituiran biciklički prsten
[image]
koji je vezan za ostatak molekule putem ugljikovih atoma jednog od benzenskih prstena, pri čemu je kondenzirani prsten A 5- ili 6-člani prsten, zasićen ili djelomično ili potpuno nezasićen, te sadrži ugljikove atome i proizvoljno jedan ili dva heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik;
R3 označuje vodik ili C1-3alkil, ili R1 i R3 zajedno sačinjavaju 3- ili 4-člani alkilni ili alkenilni prsten; te njihove soli i solvati.
Ostali poželjni spojevi su oni formule (I) gdje:
R° je vodik, halogen ili C1-6alkil;
R1 je vodik ili C1-6alkil;
R2 je biciklički prsten
[image]
koji može biti proizvoljno supstituiran s jednom ili više skupina koje su odabrane izmežu halogena i C1-3alkil; i
R3 je vodik ili C1-3 alkil.
Poželjni spojevi su:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion; i
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-dion;
te njihove fiziološki prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati).
Osobito poželjan selektivni PDE5 inhibitor koji je koristan u ovom izumu je (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metilpirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion, alternativno nazvan (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion, koji je opisan u Daugan američkom patentu br. 5,859,006, te je označen strukturnom formulom (II):
[image]
Ostali primjerni spojevi koji su korisni za ovaj izum opisani su u Daugan et al. američkoj patentnoj prijavi br. 6,001,847, WO 97/43287, te WO 00/15639, koje su ovdje uključene kao reference.
Nadalje, sildenafil i vardenafil mogu se koristiti kao PDE5 inhibitori za dnevno doziranje.
[image]
sildenafil
[image]
vardenafil
U svezi sa lidenafilom i vardenafilom, doza za kroničnu primjenu je oko 1 do oko 25 mg/dan, te poželjno oko 1 do oko 20 mg/dan.
Ostali primjenjivi PDE5 inhibitori koji se mogu koristiti u režimu kroničnog doziranja obuhvaćaju, bez ograničenja, sljedeće:
5-(2-etoksi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoksifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on ;
5-[2-aliloksi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d].pirimidin-7-on;
5-{2-etoksi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil]-fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{2-etoksi-5-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinilsulfonil)fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-{5-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoksifenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinilkarbonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on; i
5-[2-etoksi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
Priređivanja
Priređivanje humanog PDE5
Rekombinantna proizvodnja humanog PDE5 provedena je na način koji je opisan u primjeru 7 američkog patenta br. 5,702,936, koji je ovdje uključen kao referenca, osim što je korišten transformacijski vektor kvasca, koji je izveden iz osnovnog ADH2 plazmida koji je opisan u Price et al., Methods in Enymology, 1985, str. 308-318 (1990), koji uključuje ADH2 promotor kvasca i terminatorsku sekvenciju umjesto ADH1 promotora i terminatorske sekvencije dok je Saccharomces cerevisiase domaćin bio proteaznom deficijentni soj BJ2-54 koji je 31 kolovoza 1998 položen u Američku tipsku zbirku kultura, Manassas, Virginia, pod pristupnim brojem ATCC 74465. Transformirane stanice domaćina su rasle u 2X SCleu mediju, pH 6,2 , uz tragove metala i vitamine. Nakon 24 sata, dodan je YEP medij koji sadrži glicerol do konačne koncentracije 2X YEP/2% glicerol. Nakon približno 24 sata, stanice su skupljene, isprane i spremljene na -70°C.
Talozi stanica (29 g) stavljeni su na led s jednakim volumenom liznog (lysys) pufera (25 mM Tris-Cl, pH 8, 5 mM MgCl2, 0,25 mM ditiotreitol, 1 mM benzamidin i 10 μM ZnSO4). Stanice su lizirane u mikrofluidizatoru s N2 na 20,000 psi. Lizat je centrifugiran i filtriran kroz 0,45 μm jednokratne filtere. Filtrat je primijenjen na 150 mL kolonu Q Sepharose Fast Flow (Pharmacia). Kolona je isprana s 1,5 volumena pufera A (20 mM bis-tris propan, pH 6,8 , 1 mM MgCl2, 0,25 mM ditiotreitol, 10 μM ZnSO4) i eluirana “step” gradijentom od 125 mM NaCl u puferu A nakon čega je slijedio linearni gradijent 125-1000 mM NaCl u puferu A.
Aktivne frakcije iz linearnog gradijenta primijenjene su na 180 mL hidroksiapatitnu kolonu u puferu B (20 mM bis-tris propan (pH 6,8), 1 mM MgCl2, 0,25 mM ditiotreitol, 10 μM ZnSO4 i 250 mM KCl). Nakon punjenja, kolona je isprana s dva volumena pufera B i eluirana s linearnim gradijentom 0-125 mM kalijeva fosfata u puferu B. Aktivne frakcije su sjedinjene, staložene s 60% amonijevim sulfatom i resuspendirane u puferu C (20 mM bis-tris propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM ditiotreitol i 10 μM ZnSO4). Dobivena otopina je primijenjena na 140 mL kolonu Sephacryl S-300 HR i eluirana s puferom C. Aktivne frakcije su razrijeđene do 50% glicerola i spremljene na -20°C. Dobiveni pripravci su oko 85% čisti prema SDS-PAGE.
Analiza PDE aktivnosti
Aktivnost PDE5 izmjerena je standardnom analizom koja je poznata u tehnici. Primjerice, specifična aktivnost PDE5 može se odrediti na sljedeći način. PDE analiza koja koristi tehniku odjeljivanja ugljenom provedena je na način kao što je opisano u Loughney et al., (1996), The Journal of Biological Chemistry, 271:796:806. U ovoj analizi, PDE5 aktivnost prevodi [32P]cGMP u [32P]5’GMP razmjerno količini prisutne aktivnosti PDE5. [32P]5’GMP zatim se kvantitativno prevodi u slobodni [32P]fosfat i neobilježeni adenozin djelovanje 5’-nukleotidaze zmijskog otrova. Dakle, količina [32P] fosfata koja je oslobođena razmjerna je enzimskoj aktivnosti. Analiza je provedena na 30°C u 100 μL reakcijske smjese koja sadrži (konačne koncentracije) 40 mM tris-Cl pufera (pH 8,0), 1 mM ZnSO4, 5 mM MgCl2 i 0,1 mg/mL albumina volovskog seruma. PDE5 se nalazi u količinama koje daju <30% ukupne hidrolize supstrata (uvjeti linearne analize). Analiza je započinje dodatkom supstrata (1 mM [32P]cGMP), te je smjesa inkubirana 12 minuta. Zatim je dodano sedamdeset pet (75) μg Crotalus atrox otrova, te je inkubacija nastavljena daljnje 3 minute (ukupno 15 minuta). Reakcija je zaustavljena dodatkom 200 mL aktivnog ugljena (25 mg/mL suspenzije 0,1 M NaH2PO4, pH 4). Nakon centrifugiranja (750g tijekom 3 minute) da bi se staložio ugljen, uzet je uzorak supernatanta za mjerenje aktivnosti u scintilacijskom brojaču te je izračunata aktivnost PDE5. Pripravci su imali specifičnu aktivnost oko 3 μmol cGMP hidroliziranog u minuti po miligramu proteina.
Priređivanje volovskog PDE6
Volovski PDE6 dobiven je od Dr. N. Virmaux, INSERM U338, Strasbourg. Volovske mrežnice priređene su kako je opisao Virmaux et al., FEBS Letters, 12(6), pp. 325-328 (1971) te vidi također A. Sitaramayya et al., Exp. Eye Res., 25, pp. 163-169 (1977). Ukratko, dok nije drukčije navedeno, sve operacije su provedene u hladnom i uz blijedo crveno svjetlo. Oči su držane u hladnom te u tami do četiri sata nakon usmrćenja.
Priređivanje vanjskog segmenta volovske mrežnice (ROS) u osnovi slijedi postupak koji je opisan u Schichi et al., J. Biol. Chem., 224:529 (1969). U tipičnom eksperimentu, mrežnice 35 volova su stavljene u tarionik s 35 mL 0,066 M fosfatnog pufera, pH 7,0 , koji je dopunjen do 40% sa saharozom, nakon čega je izvršeno homogeniziranje u Potterovom homogenizatoru (20 ciklusa gore i dolje). Suspenzija je homogenizirana na 25 000g tijekom 20 minuta. Tablete su homogenizirane u 7,5 mL 0,006 M fosfatnog pufera (40% u saharozi), te je pažljivo odijeljen u slojeve pod 7,5 mL fosfatnog pufera (koji ne sadrži sukrozu). centrifugiranje je provedeno u “swing-out” rotoru na 45 000 g tijekom 20 minuta, te je dobivena tableta koja je crna na dnu, te crvene vrpce u međusloju 0,066 M fosfat-40% sukroza/0,066 M fosfat (sirovi ROS). Crvena tvar u međusloju je uklonjena, razrijeđena fosfatnim puferom, stavljena na tabletu te redistribuirana u puferiranoj 40% sukrozi kao što je gore opisano. Ovaj postupak je ponovljen 2 ili 3 puta sve dok nije oblikovana tableta. Pročišćeni ROS je ispran u fosfatnom puferu i konačno stavljen na tabletu na 25 000 g tijekom 20 minuta. Sve tvari su čuvane zamrznute do uporabe.
Hipotonični ekstrakti priređeni su suspendiranjem izoliranog ROS u 10 mM tris-Cl pufera pH 7,5 , 1 mM EDTA i 1 mM ditioeritritola, te centrifugiranjem na 100,000 g tijekom 30 minuta.
Za pripravak je nađeno da ima specifičnu aktivnost oko 35 nmol cGMP hidroliziranog u minuti po miligramu proteina.
Priređivanje PDE1c iz Spodoptera fugiperda stanica (Sf9)
Stanične tablete (5 g) stavljene su na led s 20 ml liznog pufera (50 mM MOPS pH 7,4 , 10 μM ZnSO4, 0,1 mM CaCl2, 1 mM DTT, 2 mM benzamidin HCl, 5 μg/ml svakog pepstatina, leupeptina i aprotenina). Stanice su lizirane prolaskom kroz francusku tlačnu stanicu (SLM-Aminco) pri čemu je temperatura održavana ispod 10°C. Dobiveni stanični homogenat centrifugiran je na 36,00 rpm na 4°C tijekom 45 minuta u Beckmanovoj ultracentifugi koristeći rotor tip TI45. Supernatant je odbačen i dobiveni talog je resuspendiran s 40 ml pufera za otapanje (lizni pufer koji sadrži 1 M NaCl, 0,1 M MgCl2, 1 mM CaCl2, 20 μg/ml kalmodulina i 1% sulfobetain SB12 (Z3-12) uz pomoć ultrazvuka koristeći VibraCell prijamnik s mikrotipom 3×30 sekundi. To je načinjeno u smjesi za hlađenje smrvljeni led/sol. Nakon ultrazvučne obrade, smjesa je polako miješana tijekom 30 minuta na 4°C da se završi otapanje membranski vezanih proteina. Ova smjesa je centrifugirana u Beckmanovoj ultracentrifugi koristeći rotor tipa TI45 na 36000 rmp tijekom 45 minuta. Supernatant je razrijeđen liznim puferom koji sadrži 10 μg/ml kalpainskog inhibitora I i II. Staloženi protein je centrifugiran tijekom 20 minuta na 9000 rmp u Beckman-ovom JA-10 rotoru. Obnovljeni supernatant je podvrgnut “Mimetic Blue” AP agaroznoj kromatografiji.
Da bi se provela “Mimetic Blue” AP agarozna kromatografija, smola je početno zaštićena primjenom 10 volumena kolone 1% polivinil-pirolidona (tj. molekulska težina 40000) da se blokiraju specifična mjesta vezanja. Slabo vezani PVP-40 uklonjen je ispiranjem s 10 volumena kolone 2 M NaCl, te 10 mM natrijeva citrata pH 3,4. Neposredno prije dodatka otopljenog PDE1c uzorka, kolona je uravnotežena s 5 volumena kolone kolonskog pufera A (50 mM MOPS pH 7,4 , 10 μM ZnSO4, 5 mM MgCl2, 0,1 mM CaCl2, 1 mM DTT, 2 mM benzamidin HCl).
Otopljeni uzorci su primijenjeni na kolonu brzinom protoka 2 ml/min uz povrat tako da je ukupni uzorak primijenjen 4 do 5 puta u 12 sati. Nakon što je završeno unošenje, kolona je isprana s 10 volumena kolone kolonskog pufera A, te nakon toga s 5 volumena kolone kolonskog pufera B (kolonski pufer A koji sadrži 20 mM 5’-AMP) i nakon toga s 5 volumena kolone kolonskog pufera C (50 mM MOPS pH 7,4, 10 μM ZnSO4, 0,1 mM CaCl2, 1 mM ditiotreitola i 2 mM benzamidin HCl). Enzim je ispran u tri uzastopna izvora. Prvi izvor sastoji se od enzima iz 5 volumena kolone ispiranja s kolonskim puferom C koji sadrži 1 mM cAMP. Drugi izvor sastoji se od enzima iz 10 volumena kolone ispiranja s kolonskim puferom C koji sadrži 1 M NaCl. Završni izvor enzima sastoji se iz 5 volumena kolone ispiranja s kolonskim puferom C koji sadrži 1 M NaCl i 20 mM cAMP.
Aktivni izvori enzima sakupljeni su i uklonjen je ciklički nukleotid pomoću uobičajene filtracijske kromatografije ili kromatografije na hidroksiapatitnoj smoli. Nakon što su uklonjeni ciklički nukleotidi, enzimski izvori su dijalizirani prema puferu za dijalizu koji sadrži 25 mM MOPS pH 7,4 , 10 μM ZnSO4, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM ditiotreitola, 1 mM benzamidin HCl, nakon čega je izvršeno dijaliziranje prema puferu za dijalizu koji sadrži 50% glicerol. Enzim je brzo zamrznut pomoću suhog leda i spremljen na -70°C.
Dobiveni pripravci su bili oko >90% čisti sukladno SDS-PADE. Ovi pripravci su imali specifičnu aktivnost od oko 0,1 do 1,0 μmol cAMP hidroliziranog u minuti po miligramu proteina.
Određivanje vrijednosti IC50
Parametri koji su od interesa pri procjeni jačine kompetitivnog inhibitora enzima PDE5 i/ili PDE1c i PDE6 je konstanta inhibiranja, tj. Ki. Ovaj parametar može se aproksimirati određivanjem IC50, što je koncentracija inhibitora koja rezultira inhibiranjem 50% enzima, u eksperimentu kao odgovor na jednu dozu u sljedećim uvjetima.
Koncentracija inhibitora uvijek je mnogo veća nego koncentracija enzima, tako da je koncentracija slobodnog inhibitora (koja je nepoznata) aproksimirana ukupnom koncentracijom inhibitora (koja je poznata).
Odabrano je pogodno područje koncentracije inhibitora (tj. koncentracije inhibitora bar su nekoliko puta veće i bar nekoliko puta manje nego što je Ki koja vrijedi za eksperiment). Tipično, koncentracije inhibitora su u rasponu od 10 nM do 10 μM.
Koncentracije enzima i supstrata su tako odabrane da su manje od 20% supstrata koji je utrošen u odsutnosti inhibitora (pod uvjetom da je npr. maksimalna hidroliza supstrata od 10 do 15%), tako da je enzimska aktivnost praktično konstantna u analizi.
Koncentracija supstrata je manja od jedne desetine Michaelisove konstante (Km). U tim uvjetima, IC50 je vrlo blizu Ki. To je zbog toga što je Cheng-Prusoff-ova jednadžba odnosa dviju parametara: IC50=Ki(1+S/Km), s (1+S/Km) približno 1 za male vrijednosti S/Km.
Vrijednosti IC50 procijenjene su iz točaka podataka regresijskom analizom za odgovarajući model enzimske inhibitorske interakcije. Kada ova interakcija uključuje jednostavno kompetiranje inhibitora sa supstratom, može se koristiti dvo-parametarski model:
y = A/(1+x/B)
gdje je y enzimska aktivnost izmjerena za koncentraciju inhibitora x, A je aktivnost u odsutnosti inhibitora i B je IC50. Vidi Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973).
Djelovanje inhibitora ovog izuma na enzimsku aktivnost PDE5 i PDE6 pripravke, gore opisana, procijenjena je bilo kojom od dvije analize koje su se međusobno razlikovale na temelju skale i daju glede IC50 vrijednosti praktički jednake rezultate. Obje analize uključuju modifikaciju postupka Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384:430 (1975). Prva analiza provedena je u ukupnom volumenu od 200 μl koji sadrži 50 mM tris-pufera pH 7,5; 3 mM Mg acetata, 1 mM EDTA, 50 μg/mL nukleotidaze zmijskog otrova i 50 nM [3H]-cGMP (Emersham). Spojevi ovog izuma otopljeni su su u DMSO koji je konačno u analizi prisutan s 2%. Analize su inkubirane tijekom 30 minuta na 30°C i zaustavljene dodatkom 800 μl 10 mM tris-pufera pH 7,5, 10 mM EDTA, 10 mM teofilina, 0,1 mM adenozina i 0,1 mM guanozina. Smjese su nanesene na 0,5 mL QAE Sephadex kolone, eluirane s 2 mL 0,1 M formata (pH 7,4). Eluirana radioaktivnost mjerena je scintilacijskim brojačem u Optiphase Hisafe 3.
Druga analiza PDE na mikroploči razvijena je koristeći Multiscreen ploče i vakuumsku cijev s grananjem. Analiza (100 μl) sadrži 50 mM tris-pufera pH 7,5 , 5 mM Mg acetata, 1 mM EDTA i 250 μg/mL nukleotidaze zmijskog otrova. Ostali spojevi reakcijske smjese su prije opisani. Na kraju inkubiranja, cjelokupni volumen analize nanesen je filtriranjem na QAE Sephadex mikrokolonsku ploču. Slobodna radioaktivnost eluirana je s 200 μl vode te su analizirani alikvoti od 50 μl scintilacijskim brojačem kao što je prije opisano.
Primjeri koji slijede navedeni su da dodatno ilustriraju priređivanje izuma. Doseg ovog izuma je takav da se ne ograničava na primjere koji slijede.
Primjer 1
Spoj strukturne formule (I) priređen je kao što je opisano u američkom patentu 5,859,006 i oblikovan u tablete koristeći vlažno granuliranje. Povidon je otopljen u vodi da se dobije 10% otopina. Dodani su aktivni spoj, mikrokristalna celuloza, natrijev kroskarmelat i latrijev lauril sulfat ultrabrzom mješaču i miješano je tijekom 2 minute. Prašak je vlažno granuliran s otopinom povidona i viškom vode, koliko je potrebno da se kompletira granuliranje. Dobivena smjesa je sušena u sušioniku (fluid bed) s ulaznim zrakom 70°C±5°C sve dok gubitak sušenjem nije bio manji od 2,5%. Granule su propuštene kroz Comil s odgovarajućim sitom i stavljene u odgovarajući mješač. Ekstragranularni natrijev kroskarmelat i natrijev lauril sulfat te koloidni silicijev dioksid propušteni su kroz odgovarajuće sito (npr. 500 mikrona) i dodani u mješač te miješani 5 minuta. Dodan je magnezijev stearat i miješano je 2 minute. Smjesa je stlačena u konačni oblik mase 250 mg koristeći 9 mm okrugli normalni konkavni oblik.
Jezgre tableta su prevučene vodenom suspenzijom Opadry OY-S-7322 koristeći Accelacota (ili slični uređaj za prevlačenje) pri čemu je ulazni zrak bio temperature oko 50°C do 70°C sve dok težina tablete nije povećana približno 8 mg. Opadry OY-S-7322 sadrži metilhidroksipropilcelulozu Ph. Eur., titanov dioksid Ph. Eur., te Triacetin USP. Opadry povećava težinu svake tablete na oko 258 mg. Količina tanke prevlake koja se stavlja na svaku tabletu može biti manja nego što je navedeno, ovisno o učinkovitosti postupka.
Tablete su stavljene u standardno “blister” pakovanje te je dodano uputstvo za upotrebu u kojem je opisana sigurnost i učinkovitost spoja.
[image] 1 Spoj strukturne formule (I).
Primjer 2
Sljedeća formula korištena je za priređivanje završnog dozirajućeg oblika koji sadrži 10 mg spoja strukturne formule (I).
[image]
U proizvodnji tableta korištena je pročišćena voda, USP. Tijekom obrade uklonjena je voda te su u konačnom proizvodu minimalna količina.
Tablete su proizvedene korištenjem postupka vlažnog granuliranja. Slijedi opis postupak korak po korak. Lijek i dodaci su granulirani i zbog sigurnosti prosijani. Selektivni PDE5 inhibitor je suho pomiješan s laktoza monohidratom (osušen raspršivanjem), hidroksipropil-celulozom, natrijevim kroskarmelatom i laktoza monohidratom. Dobivena praškasta smjesa je granulirana s vodenom otopinom hidroksipropilceluloze u natrijevim lauril sulfatom koristeći Powrex ili neki drugi pogodni visokotlačni granulator. Može se dodati još vode da se postigne željeni rezultat. Može se upotrijebiti mlin da se razmrvi vlažna granulacija i olakša sušenje. Vlažna granulacija je osušena koristeći bilo protočni slojni uređaj za sušenje ili peć za sušenje. Kada je jednom materijal osušen, on se može klasificirati veličinom da se uklone veliki aglomerati. Mikrokristalna celuloza, natrijev kroskarmelat i magnezijev stearat su zbog sigurnosti prosijani i dodani suhim klasificiranim granulama. Ovi dodaci i suha granulacija su pomiješani koristeći neki pogodni uređaj za miješanje. Postupak miješanja može se podijeliti u dvije faze. Mikrokristalna celuloza, natrijev kroskarmelat i suha granulacija su dodani u mješač i miješani u prvoj fazi, nakon čega je dodan magnezijev stearat ovoj granulaciji u drugoj fazi miješanja.
Miješana granulacija je zatim stlačena u tablete koristeći rotacijski stroj za stlačivanje. Jezgra tablete je prevučena tankim slojem vodene suspenzije odgovarajuće obojene smjese u tavici za prevlačenje (npr. Accela Cota). Prevučene tablete mogu se malo naprašiti talkom da se olakša rukovanje tabletama.
Tablete su stavljene u plastičnu posudu (30 tableta/spremnik) i dodano je uputstvo za uporabu u kojem je navedena sigurnost i učinkovitost proizvoda.
Primjer 3
Korištena je sljedeća formula u priređivanju konačnog oblika doziranja 5 mg spoja strukturne formule (I).
[image]
Dozirajući oblik primjera 3 priređen je na identičan način kao i dozirajući oblik primjera 2.
Primjer 4
[image]
Želatinske kapsule su precizno pumpanjem napunjene određenim volumenom otopine formulacije lijeka u djelomično zatvorenu kapsulu. Neposredno nakon punjenja kapsule otopinom formulacije lijeka, kapsula je potpuno toplinski zatvorena.
Kapsule su stavljene u plastični spremnik i priloženo je uputstvo za uporabu.
Primjer 5
U dva randomizirana, dvostruko slijepa kontrolirana istraživanja, primijenjen je spoj strukturne formule (I), u rasponu doze kako za dnevno doziranje, tako i za doziranje “po potrebi” za seksualne susrete i odnose u kućnom okruženju, osobama kojima je to bilo potrebno. Doze u rasponu od 5 do 20 mg spoja strukturne formule (I) bili su učinkoviti i nisu pokazali crvenilo niti slučajeve nenormalnog izgleda. Nađeno je da je doza od 10 mg spoja formule (I) potpuno učinkovita i pokazuje minimalne sporedne pojave (nikakvo crvenilo ni slučajevi plavog izgleda).
Erektilna funkcija procijenjena je pomoću Međunarodnog indeksa erektilne funkcije (IIEF) (Rosen et al., Urology, 49, str. 822-830 (1997)), dnevnika seksualnih pokušaja, te globalnih pitanja o zadovoljenju. Spoj strukturne formule (I) značajno je poboljšao erektilnu funkciju što je procijenjeno pomoću svih završnih točaka. I u skupini “po potrebi” i u skupini režima dnevne doze, spoj strukturne formule (I) značajno poboljšava erektilnu funkciju u dozama između 1 i 20 mg.
Primjer 6
Podaci pet kliničkih istraživanaj bili su integrirani da se pokaže učinkovitost dnevnog doziranja 5 mg i 10 mg spoja strukturne formule (I) (ispitivani lijek). Jedno istraživanje trajalo je osam tjedana, a druga četiri trajala su dvanaest tjedana. Ispitivani lijek bio je primijenejn “dnevno” bolesnicima s disfunkcijom erekcije. “Erektilna disfunkcija” (ED) definirana je kao trajna nesposobnost da se postigne i/ili zadrži erekcija koja je odgovarajuća da se zadovoljavajuće obavi seksualni akt.
Ispitivana populacija sastojala se od četiri podskupine: (a) ispitivani lijek manje od 30% vremena tijekom istraživanja; (b) ispitivani lijek od 30% do 50% vremena tijekom istraživanja; (c) ispitivani lijek od 50% do 70% vremena tijekom istraživanja; (d) ispitivani lijek korišten više od 70% vremena tijekom istraživanja.
Ispitivani lijek je oralno primijenjen u obliku tableta koprecipitata ispitivanog lijeka koji je načinjen sukladno s Butler-ovim patentom br. 5,985,326 te tableta koje sadrže ispitivani lijek kao slobodan lijek. Ispitivani lijek je primijenjen u dozama od 5 i 10 mg, “dnevno” i ne više nego jednom u 24 sata. Nikakvi drugi dozvoljeni ili eksperimentalni lijekovi, tretmani ili uređaji nisu korišteni za tretiranje ED.
Dvije primarne promjenjivice učinkovitosti bile su sposobnost prodiranja u partnera i sposobnost da se zadrži erekcija tijekom odnosa, što je mjereno Međunarodnim indeksom erektilne funkcije (IIEF). IIEF upitnik sadrži petnaest pitanja, pa je sažeta, pouzdana mjera erektilne funkcije. Vidi R.C. Rosen et al., Urology, 49, str. 822-830 (1997).
Sekundarne promjenjivice učinkovitosti bile su indeksi IIEF domene za erektilnu funkciju, orgazmička funkcija, seksualna želja, zadovoljstvo odnosom, te ukupna zadovoljenost; sposobnost bolesnika da postigne erekciju, sposobnost da prodre penisom u vaginu partnera, potpunost odnosa s ejakulacijom, zadovoljenost tvrdoćom erekcije, te ukupna zadovoljenost, sve što se mjeri dnevnikom profila seksualnih susreta (SEP), posebice pitanje 2 i 3. SEP je dnevnik bolesnika kojim se dokumentira svaki seksualni susret tijekom trajanja istraživanja.
Sigurnosna analiza istraživanja obuhvatila je sve uključene osobe, te je procijenjena razmatranjem svih uočenih sporednih učinaka, promjena laboratorijskih vrijednosti, vitalnih znakova, rezultata fizičkih pregleda i rezultata elektrokardiograma.
Ukupno, integriranje pet istraživanja je pokazalo trend prema boljem odgovoru s povećanjem frekvencije doze, kao u skupini od 5 mg, tako i u skupini od 10 mg, te u sve tri primarne promjenjivice učinkovitosti. Ovi rezultati su sažeto prikazani u sljedećim tablicama 2-4.
Tablica 2. Sažetak IIEF erektilne funkcijske domene
[image]
Tablica 3. Sažetak SEP pitanja 2 (sposobnost penetriranja)
[image]
Tablica 4. Sažetak SEP pitanja 3 (dugotrajna erekcija za uspješan odnos)
[image]
Primjer 7
Dvostruko slijepo, placebo-kontrolirano istraživanje izvršeno je za procjenu sigurnosti i učinkovitosti dnevnog tretmana pomoću spoja formule (I) (ispitivani lijek) u muškaraca starosti 21-27 godina koji su imali erektilnu disfunkciju koja je bila blaga do umjerena. Muškarci koji su u povijesti bolesti imali radikalnu prostatektomiju i šećernu bolest bili su izuzeti iz istraživanja. U ovom istraživanju, nakon trotjednog tretmana slobodne dinamike, osobe su slučajno podijeljene u skupine trotjednog tretmana bilo sa placebom ili sa ispitivanim lijekom (10, 25, 50 ili 100 mg). Svi sudionici istraživanja suglasili su se da imaju četiri pokušaja seksualnog odnosa tijekom preliminarnog razdoblja i tijekom perioda tretmana. Indeksi Osnovnog međunarodnog indeksa erektilne funkcije (HEP), profili seksualnih susreta (SEP) sukladno dnevniku, te opća pitanja za procjenu (GAQ) sakupljeni su tijekom perioda tretiranja. Primarne završne točke su promjene od osnovice u pitanjima 3 (učinak tretmana na sposobnost penetriranja) i 4 (učinak tretmana na zadržavanje erekcije) IIEF. Sekundarne završne točke obuhvaćaju promjenu od osnovne razine u svim IIEF domenama te u SEP i GAQ odgovorima. Rezultati skupine kojoj je primijenjena doza od 10 mg dnevno su usporedivi, ili su čak bolji, sa skupinom kojoj je dnevno primijenjeno 25, 50 i 10 mg.
U odnosu na placebo, ispitivani lijek značajno poboljšava erektilnu funkciju što je utvrđeno pomoću svih ispitivanih završnih točki. Primjerice, u skupini koja je tretirana ispitivanim lijekom, promjena IIEF pitanje 3 bila je oko 1,4 (usporedba prema placebu) s dnevnim tretmanom od 10 mg. Promjena u pitanju 4 bila je oko 1,8 (spoj prema placebu) s dnevnim tretmanom od 10 mg. Uspješan doseg seksualnih odnosa uz pomoći ispitivanog lijeka, procijenjeno prema SEP dnevnicima, bio je oko 82% s 10 mg dnevnom terapijom, prema 40,4% za placebo. Nadalje, 90% osoba koje su primile dnevnu dozu od 10 mg ispitivanog lijeka imale su poboljšanu erekciju prema GAQ u odnosu na 30% osoba kojima je primijenjen placebo. Sporedni učinci bili su povezani s dozom, te su se smanjivali s produženim dnevnim tretmanom. Uobičajeni sporedni učinci bili su glavobolja, bol u leđima, mialgija i dispepsija. Glavobolja u svezi s tretmanom, najčešći sporedni učinak, uočena je u 13% do 46% osoba koje su primile ispitivani lijek, u odnosu prema 3% za placebo. Nije bilo promjena u svezi s tretmanom u svezi vitalnih znakova, EKG ili laboratorijskih nalaza.
Sukladno ovom izumu, dnevna jedinična doza od oko 1 do oko 10 mg, poželjno od oko 2 do oko 10 mg, te najpoželjnije od oko 5 do oko 10 mg, primijenjena dnevno do maksimalno 10 mg dnevno tijekom bar tri dana, djelotvorno tretira ED, minimizira ili uklanja pojavu nepoželjnih sporednih učinaka, te poboljšava krvožilno stanje. Ono što je značajno, bolesnik se može ponašati spontano u svezi sa seksualnom aktivnošću, te se brzo vraća u stanje prije seksualne uzbuđenosti. Iznenađujuće, uz tretiranje ED u pojedinaca, uočen je bolji odgovor pri korištenju niske dnevne doze u odnosu na visoke doze “po potrebi” PDE5 inhibitora, uz manju incidenciju neželjenih učinaka koji se pripisuju niskoj dozi.
U ovoj patentnoj prijavi opisana su načela, poželjne realizacije, te način djelovanja ovog izuma. Premda je ovaj izum zaštićen, nije predviđeno da bude ograničen na konkretne opisane oblike, jer je njihova namjena ilustriranje, a ne ograničenje. Varijacije i izmjene može učiniti osoba koja poznaje ovo područje, bez udaljavanja od duha ovog izuma.

Claims (22)

1. Proizvod namijenjen za humanu farmaceutsku primjenu, naznačen time što sadrži: a) oralni dozirajući oblik koji sadrži PDE5 inhibitor s IC50 za inhibiranje PDE5 koji je manji od 10 nM, te dovoljne biološke raspoloživosti da bude učinkovit pri jediničnom oralnom doziranju od oko 1 do oko 10 mg; b) uputstvo za uporabu u kojem je navedeno da je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, uz režim kroničnog doziranja; i c) spremnik.
2. Proizvod namijenjen za humanu farmaceutsku primjenu, naznačen time što sadrži: a) oralni dozirajući oblik koji sadrži PDE5 inhibitor s IC50 koji je manji od 10 nM, te dovoljne biološke raspoloživosti da bude učinkovit pri jediničnom oralnom doziranju od oko 1 mg do oko 10 mg; b) uputstvo za uporabu u kojem je navedeno da je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, uz režim kroničnog doziranja, pri čemu se režimom kroničnog doziranja poboljšava krvožilno stanje; i c) spremnik.
3. Proizvod namijenjen za humanu farmaceutsku primjenu, naznačen time što sadrži: a) oralni dozirajući oblik koji sadrži PDE5 inhibitor s IC50 koji je manji od 10 nM, te dovoljne biološke raspoloživosti da bude učinkovit pri jediničnom oralnom doziranju od oko 1 mg do oko 10 mg; b) uputstvo za uporabu u kojem je navedeno da je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, uz režim kroničnog doziranja, pri čemu se režimom kroničnog doziranja poboljšava krvožilno stanje u odnosu na ono pri akutnom i “po potrebi” doziranju sildenafila; i c) spremnik.
4. Proizvod namijenjen za humanu farmaceutsku primjenu, naznačen time što sadrži: a) oralni dozirajući oblik koji sadrži PDE5 inhibitor s IC50 koji je manji od 10 nM, te dovoljne biološke raspoloživosti da bude učinkovit pri jediničnom oralnom doziranju od oko 1 mg do oko 10 mg; b) uputstvo za uporabu u kojem je navedeno da je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, uz režim kroničnog doziranja, pri čemu se režimom kroničnog doziranja poboljšava krvožilno stanje u odnosu na ono pri akutnom i “po potrebi” doziranju vardenafila; i c) spremnik.
5. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što PDE5 inhibitor nadalje ima: (i) bar 100-struku razliku vrijednosti IC50 za inhibiranje PDE5 PDE5 vs. PDE6, i (ii) bar 1000-struku razliku vrijednosti IC50 za inhibiranje PDE5 vs. PDElc.
6. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što oralni dozirajući oblik sadrži oko 1 mg, oko 2 mg, oko 5 mg ili oko 10 mg PDE5 inhibitora.
7. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što je kronični režim doziranja - režim dnevnog doziranja.
8. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što režim dnevnog doziranja obuhvaća primjenu od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan PDE5 inhibitora.
9. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što uputa za uporabu propisuje najveće doziranje PDE5 inhibitora od oko 10 mg dnevno.
10. Proizvod sukladno zahtjevima 1 do 4, naznačen time što je PDE5 inhibitor odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion; (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilenedioksifenil)pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-dion; 5-(2-etoksi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoksifenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-[2-aliloksi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d] pirimidin-7-on; 5-{2-etoksi-5-[4-(2-propil)-1-piperazinilsulfonil]-fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-{2-etoksi-5-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinilsulfonil)fenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-{5-[4-(2-hidroksietil)-1-piperazinilsulfonil]-2-n-propoksifenil}-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on; 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinilkarbonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-on; i 5-[2-etoksi-5-(1-metil-2-imidazolil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
11. Proizvod sukladno zahtjevu 10, naznačen time što režim kronične primjene obuhvaća primjenu od oko 1 mg/dan do 10 mg/dan PDE5 inhibitora.
12. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što je PDE5 inhibitor odabran iz skupa kojega sačinjavaju sildfenafil i vardenafil.
13. Proizvod sukladno zahtjevu 1 do 4, naznačen time što PDE5 inhibitor ima sljedeću strukturu: [image]
14. Metoda za tretiranje seksualne disfunkcije, naznačena time što obuhvaća korištenje proizvoda prema zahtjevu 1 do 4.
15. Metoda za tretiranje seksualne disfunkcije, naznačena time što obuhvaća kroničnu primjenu osobi kojoj je to potrebno jednog ili više dozirajućih oblika PDE5 inhibitora u količini od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan tijekom bar tri dana.
16. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time što je kronična primjena PDE5 inhibitora - dnevna primjena.
17. Metoda za poboljšavanje relaksirajućeg odgovora u corpus cavernosum glatkom mišiću, naznačena time što obuhvaća kroničnu primjenu PDE5 inhibitora koji je odabran između (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona tijekom bar tri dana.
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time što uključuje kroničnu primjenu oko 1 mg/dan do oko 25 mg/dan PDE5 inhibitora.
19. Uporaba PDE5 inhibitora koji je odabran između (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona i vardenafila za proizvodnju medikamenta s uputsvom, naznačena time što je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, kroničnim doziranjem od oko 1 mg do oko 10 mg PDE5 inhibitora tijekom bar tri dana.
20. Uporaba PDE5 inhibitora koji je odabran između (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona i vardenafila za proizvodnju medikamenta s uputstvom, naznačena time što je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, kroničnim doziranjem od oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora tijekom bar tri dana, pri čemu je tretman popraćen poboljšanim krvožilnim stanjem.
21. Uporaba PDE5 inhibitora koji je odabran između (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona i vardenafila za proizvodnju medikamenta s uputstvom, naznačena time što je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, kroničnim doziranjem od oko 1 do oko 10 mg PDE5 inhibitora tijekom bar tri dana, pri čemu je poboljšano krvožilno stanje u odnosu na ono kakvo je nakon kronične primjene ili primjene “po potrebi” sildenafila.
22. Uporaba PDE5 inhibitora koji je odabran između (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona za proizvodnju medikamenta s uputstvom, naznačena time što je PDE5 inhibitor primjenjiv za tretiranje seksualne disfunkcije u bolesnika kojemu je to potrebno, kroničnim doziranjem od oko 1 mg do oko 10 mg PDE5 inhibitora tijekom bar tri dana, pri čemu je poboljšano krvožilno stanje u odnosu na ono kakvo je nakon kronične primjene ili primjene “po potrebi” vardenafila.
HRP20020827 2000-04-26 2002-10-16 Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor HRP20020827A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/558,911 US6451807B1 (en) 1999-04-30 2000-04-26 Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
PCT/US2001/012512 WO2001080860A2 (en) 2000-04-26 2001-04-13 Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020827A2 true HRP20020827A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=24231497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020827 HRP20020827A2 (en) 2000-04-26 2002-10-16 Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451807B1 (hr)
EP (1) EP1276481A2 (hr)
JP (1) JP2003531174A (hr)
KR (1) KR20030007551A (hr)
CN (1) CN1446091A (hr)
AU (1) AU2001253612A1 (hr)
BR (1) BR0110373A (hr)
CA (1) CA2407519A1 (hr)
CZ (1) CZ20023577A3 (hr)
EA (1) EA200201011A1 (hr)
HR (1) HRP20020827A2 (hr)
HU (1) HUP0300477A3 (hr)
IL (1) IL152227A0 (hr)
MX (1) MXPA02010539A (hr)
NO (1) NO20025138L (hr)
NZ (1) NZ521869A (hr)
PL (1) PL360186A1 (hr)
SK (1) SK15392002A3 (hr)
WO (1) WO2001080860A2 (hr)
ZA (1) ZA200208776B (hr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
EP1365806A2 (en) * 2000-04-19 2003-12-03 Johns Hopkins University Use of no acttivators for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
US8133903B2 (en) * 2003-10-21 2012-03-13 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
US20050048573A1 (en) * 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
AU2005277384B2 (en) * 2004-08-17 2011-11-17 The Johns Hopkins University PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
US20060205733A1 (en) * 2004-08-26 2006-09-14 Encysive Pharmaceuticals Endothelin a receptor antagonists in combination with phosphodiesterase 5 inhibitors and uses thereof
US7265248B1 (en) 2005-04-29 2007-09-04 Technology Innovations, Llc Compositions and methods for the treatment of malaria
WO2007100387A2 (en) * 2005-11-03 2007-09-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing tadalafil
EP2705753A1 (en) 2006-08-24 2014-03-12 Surface Logix, Inc. 2-Phenyl-imidazolotriazinone compounds as PDE5 inhibitors
TWI462923B (zh) * 2010-10-18 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Kmup-3之心肌梗塞疾患用途
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
JP6578046B1 (ja) * 2018-08-23 2019-09-18 Towa Corporation 株式会社 Pde5阻害用医薬組成物及びpde5阻害用食品組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931445A (en) 1988-10-06 1990-06-05 Irwin Goldstein Agents for treatment of male impotence
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
EP1038963B1 (en) 1993-05-27 2009-08-05 Board Of Regents Of The University Of Washington Cyclic GMP-binding, cyclic GMP-specific phosphodiesterase materials and methods
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
DE69711882T2 (de) 1996-05-10 2002-10-31 Icos Corp Carbolinderivate
WO2000015639A1 (en) 1998-09-16 2000-03-23 Icos Corporation Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030007551A (ko) 2003-01-23
US6451807B1 (en) 2002-09-17
EA200201011A1 (ru) 2003-06-26
NZ521869A (en) 2004-10-29
US20030100478A1 (en) 2003-05-29
NO20025138D0 (no) 2002-10-25
PL360186A1 (en) 2004-09-06
WO2001080860A2 (en) 2001-11-01
JP2003531174A (ja) 2003-10-21
CA2407519A1 (en) 2001-11-01
HUP0300477A2 (hu) 2003-06-28
MXPA02010539A (es) 2003-05-14
HUP0300477A3 (en) 2004-10-28
IL152227A0 (en) 2003-05-29
ZA200208776B (en) 2003-06-03
BR0110373A (pt) 2003-02-18
NO20025138L (no) 2002-12-16
WO2001080860A3 (en) 2002-06-06
AU2001253612A1 (en) 2001-11-07
CZ20023577A3 (cs) 2003-06-18
SK15392002A3 (sk) 2003-03-04
EP1276481A2 (en) 2003-01-22
CN1446091A (zh) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6943166B1 (en) Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
HRP20000243A2 (en) Pharmaceutical products
HRP20020827A2 (en) Daily treatment for erectile dysfunction using a pde5 inhibitor
US20010053780A1 (en) Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor
CZ20001536A3 (cs) Orální léčivo

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050308

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn