CN1444478A - 塞利克西组合物在快速缓解疼痛中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种快速缓解哺乳动物个体，优选人的疼痛的方法。该方法包括给个体口服缓解疼痛有效量的包含塞利克西的组合物，该塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。

Description

塞利克西组合物在快速缓解疼痛中的用途
               相关申请的交叉引用
本申请要求2000年5月26日提交的美国申请60/207,729的优先权。
                      发明领域
本发明涉及某些包含选择性环氧合酶-2抑制药物塞利克西的口服药物制剂在快速缓解疼痛中的新用途、以及在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。
                      发明背景
已经报道了大量的化合物具有选择性的抑制环氧合酶-2的治疗和/或预防性作用，并且已经公开了其具有治疗或预防特异的环氧合酶-2介导的病症或这类一般病症的能力。在该类化合物中许多是如Talley等人在美国专利5,760,068中所报道的被取代的吡唑基苯磺酰胺，包括例如化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，在这里也被称为塞利克西。塞利克西具有如式(I)所示的结构：
Figure A0181335700061
需要能快速缓解疼痛的可口服递送的药物组合物。特别需要一种通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)而快速缓解疼痛但是不出现用一般的非甾体抗炎药(NSAID)时出现的与抑制环氧合酶-1(COX-1)有关的不希望出现的副作用的该类化合物。尤其需要一种通过选择性抑制COX-2而来快速缓解疼痛并具有至少与现有技术中所用的标准NSAID例如布洛芬一样的能有效缓解疼痛的作用的该类组合物。
塞利克西是一种众所周知的高效的选择性COX-2抑制药物，并且被广泛用于治疗慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎。塞利克西可以以Celebrex的商品名买到，该商品是由PharmaciaCorporation生产的胶囊剂剂型，包含100mg或200mg的该药物。虽然这些剂型可以非常有效的缓解疼痛，但是，至少在一些急性疼痛的情况中它们所表现出的疼痛缓解作用比标准的NSAID如布洛芬慢。
厄瓜多尔专利申请98-2761公开了一种在苹果汁赋形剂中包含塞利克西微粒的混悬液(“EC 98-2761”与2000年6月8日的WO 00/32189相对应)。见其中的特定实施例13，该实施例描述了这样一种混悬液的配制，该混悬液是通过将塞利克西溶解于含5％聚山梨酸酯80的乙醇中并在口服给药于10名健康的男性志愿者前将所得的混合物加入到苹果汁中来进行配制的。给药剂量为300mg塞利克西。将相等的300mg剂量以三个包含具有D90粒度约37μm(即在制剂中90重量％的塞利克西颗粒的最大尺度小于约37μm)的三个100mg的胶囊剂的形式进行给药以进行比较。如下面的表1所示，所公开的药代动力学参数表明与胶囊剂相比，混悬液具有较高的Cmax、较短的Tmax和较短的T1/2，其中Cmax是给药后塞利克西的平均最大血浆浓度，Tmax是给药后直至达到Cmax的平均时间长度，T1/2是在Tmax后塞利克西血浆浓度的平均半衰期。
表1.塞利克西混悬液和胶囊制剂的药代动力学
     (得自厄瓜多尔专利申请98-2761)
    300mg混悬液形式的塞利克西     300mg胶囊剂形式的塞利克西
  Cmax(ng/ml血浆)     1526.5     1076.5
  Tmax(h)     1.42     1.94
  T1/2(h)     11.53     15.57
在给药后约1小时，一般在缓解急性疼痛时所用的400mg的布洛芬剂量就能提供抑制疼痛例如手术后疼痛的足够水平。胶囊剂形式的塞利克西通常需要更长的时间例如约2小时才能达到相似的疼痛抑制水平。在上面所引用的EC 98-2761中并没有关于当以300mg的剂量给药时，通过将所公开的混悬液与胶囊制剂进行比较而表现出来的Tmax的明显适度减少与缓解疼痛的改善有关，或塞利克西混悬液制剂至少可与布洛芬在疼痛缓解的开始阶段中的作用相提并论的任何暗示。
上面所引用的EC 98-2761仅仅公开了本发明中所公开的组合物的一般定义，即包括所公开的胶囊制剂和其实施例13中的混悬液组合物，“对于一般的疼痛处理(尤其是口腔手术后的疼痛、一般的术后疼痛、矫形手术后的疼痛、以及骨关节炎的急性突发)”是有效的。然而，该参考资料既没有包含有关该混悬液组合物可提供有效缓解疼痛量的塞利克西的任何暗示，又不能通过该参考资料得出在快速可生物利用的制剂中能达到250ng/ml血浆或更高的能有效缓解疼痛的浓度的结论。尤其是考虑到公知的在口服给药后会发生的塞利克西与血浆白蛋白的广泛结合的情况(Davies等人，Clin.Pharmacokinet.38：225-242，2000)，因此，人们不能预知能产生止痛的特定血浆浓度。
澳大利亚专利申请200042711、200043730和200043736公开了一种据说可用于治疗偏头痛的包含选择性COX-2抑制剂、5HT1受体激动剂和咖啡因的组合物。
虽然本发明的目标不会受到任何止痛反应特定测定的限制，但是在现有技术中通过塞利克西组合物的口服给药而提供一种起作用时间为60分钟或更少，尤其是30分钟或更少以及理想的15分钟或更少的止痛的方法是十分重要的。
                      发明概述
已经令人吃惊的发现，如果将其以一种能给出如下所定义的特定药代动力学曲线的方法进行制剂化和给药，塞利克西在口服给药后可以在约60分钟或更短的时间内提供可接受的急性疼痛缓解作用，在一些情况中可在远远少于60分钟，例如在口服给药后少至约15至约45分钟的时间内提供该作用。
因此，现提供一种治疗方法，该方法包括给有止痛需要的哺乳动物个体口服缓解疼痛有效量的包含塞利克西的组合物(这里也被称为塞利克西组合物)，其中所说的哺乳动物个体优选人，该组合物是以这样一种方式配制的，即当根据标准的药代动力学实践对禁食的人进行试验时，能提供一条在口服给药后不超过30分钟内能达到约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。在口服给药后，通过使用本发明的组合物和方法而在30分钟时或在30分钟前，更优选地是在15分钟时或在15分钟前所达到的250ng/ml或更高的血浆浓度是能有效缓解疼痛的血浆浓度。
先前已经知道如这种血浆浓度曲线所表现出来的塞利克西的快速吸收对于止痛反应的快速开始是十分重要的。正如上面所提及的那样，已知塞利克西在口服给药后会与血浆白蛋白广泛结合(Davies等人，同前)，这使得人们不能预知可产生止痛的特定血浆浓度。
本发明还提供了塞利克西在用于配制快速缓解哺乳动物，优选人的个体的疼痛的药物中的用途方法，塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。
这里用“有止痛需要”的短语进行限制的个体指的是在进行塞利克西组合物给药时遭受轻度疼痛至严重疼痛的个体，和如果不给予止痛药马上就会出现轻度疼痛或严重疼痛的患者，例如在约1至约2小时内并且尤其是在约30分钟内出现疼痛。作为例证的预期个体会立即出现该类疼痛的情况的实例是在进行局部麻醉的手术后，当局部麻醉剂的作用消失时的期间。
在其它因素中，本发明塞利克西组合物的有效缓解疼痛量或剂量取决于个体的体重和所治疗疼痛的强度。通常塞利克西的有效剂量为约1至约6mg/kg体重。对于平均75kg的个体而言，该范围等同于约75至约450mg的塞利克西剂量。相应于具有更轻或更重体重的个体可以使用更多或更少的剂量。该剂量可以根据需要来进行给药，但是一般为一天给药约4次，在大多数情况中为一天1或2次，这样就足以能连续的缓解疼痛。
这里所用的“缓解疼痛的有效浓度”或“缓解疼痛的有效血浆浓度”指的是当在包括对病人的疼痛严重程度进行评分的标准试验中进行试验时，得到了能表明疼痛缓解的平均分的病人的平均血浆水平。在下文所所描述的一个该类试验中，病人的疼痛评分尺度为从0(疼痛严重程度没有得到缓解)至4(疼痛完全缓解)，认为等于或高于给定值的平均分就能有效的缓解疼痛。正如在这里所举例说明的这样，在这类试验中，认为0.5或更高，并且优选1.0或更高的平均分能有效的缓解疼痛。但是，本领域技术人员会知道也可以用其它的方法来评估疼痛的严重程度和该类疼痛的缓解。
因此，本发明一方面涉及一种用于止痛的治疗方法，该方法包括将包含塞利克西的组合物口服给药于患者，在口服给药后不超过30分钟内该制剂就可提供可检测到的疼痛缓解作用。“可检测到的疼痛缓解”指的是该制剂产生一种可用如上所述的标准方法进行测量的有效的疼痛缓解。例如，在如上所述试验系统中的从0至4的评分中可达到0.5或更高的平均分，更优选1.0或更高的平均分的制剂被认为能提供可检测到的疼痛缓解。本发明并不限于使用任何特定的制剂类型，只要该制剂能表现出这里所定义的药代动力学曲线即可。将在下面对适宜制剂类型的实例进行描述。
用于实施人药代动力学研究的方法在现有技术中是众所周知的，并且可以用任何标准方案来测定特定的塞利克西制剂是否能满足这里所述的药代动力学标准。在下文中将对一个适合的方案进行描述。
本发明的一个优点在于在口服后，在即使发生剧痛的情况中例如在一般手术或矫形手术中也可以获得足够迅速的疼痛缓解，即在给药后获得疼痛缓解的时间显著短于用塞利克西的标准制剂获得疼痛缓解所需的时间。
本发明的另一个优点在于，与使用NSAID的对COX-2的抑制缺乏选择性的疼痛缓解方法相比，本发明可以迅速的缓解疼痛而不出现通常与COX-1抑制有关的副作用。因此，本发明尤其适用于禁用NSAID的情况，例如在病人患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎或憩室炎的情况中，在病人有胃肠损害复发史的情况中，在病人患有胃肠出血、包括贫血如低凝血酶血症在内的凝血障碍、血友病以及其它出血问题、或肾疾病的情况中，或在病人服用抗凝剂的情况中。
本发明的其它特征和优点将在下文中逐步显现，逐步指出。
                      附图简述
图1表示的是以胶囊剂的形式(Celebrex 200mg，PharmaciaCorporation)或以如实施例1中所述的在苹果汁中的细混悬液的形式，以200mg的单口服剂量进行给药的塞利克西的血浆药物浓度曲线。
图2表示在单口服剂量给药后12小时内所出现的手术后的疼痛缓解，其中(1)表示200mg的塞利克西以胶囊剂的形式给药(Celebrex200mg，Phannacia Corporation)，(2)表示400mg的布洛芬以胶囊剂的形式给药，(3)200mg的塞利克西以如实施例1所述的在苹果汁中的细混悬液的形式给药，(4)表示给予安慰剂。
图3比图2更清楚的表明了在进行上述(1)至(4)治疗的给药后在最初的2小时内所出现的手术后的疼痛缓解，强调了各治疗的疼痛缓解起始时间的差异。
图4表示的是以胶囊剂的形式(Celebrex 200mg，PharmaciaCorporation)、以如实施例2中所述的在苹果汁中的混悬液的形式、或以实施例2的试验组合物1的形式，以200mg的单口服剂量进行给药的塞利克西的血浆药物浓度曲线。
                      发明详细
本发明提供了一种快速缓解哺乳动物个体疼痛的方法，该方法包括给个体口服缓解疼痛有效量的包含塞利克西的组合物，塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。用本发明的制剂获得的250ng/ml的血浆浓度构成了“缓解疼痛的有效血浆浓度”。
本发明的方法可用于缓解急性或慢性疼痛，但是尤其适用于急性疼痛适应征如手术后疼痛或创伤后疼痛。本发明的方法可用于非人类的哺乳动物个体或患者的治疗，包括家畜、农畜和野生动物，例如狗、马、动物园的动物等等，但是主要用于人类个体或患者的治疗。
在本发明方法中所用的塞利克西可以用已知的方法进行配制，例如用Talley等人在美国专利5,466,863中所描述的方法或Zhi & Newaz在美国专利5,892,053中所描述的方法进行配制。
根据本发明的方法进行给药的塞利克西的适宜的给药剂量一般为约1至约6mg/kg体重，优选约1.3至约5.3mg/kg体重并且更优选约2至约3.5mg/kg体重，例如约2.7mg/kg体重。取决于个体的体重，塞利克西的适宜剂量一般为约50至约400mg，优选约100至约300mg。用低于300mg的剂量如约100至约275mg、或约150至约250mg例如约200mg的剂量就可以得到令人吃惊的良好结果。
上述剂量指的是单次给药，还可以根据需要重复进行给药。一般而言每天给药不超过4次，在大多数情况中每天1或2次就足够了。
本发明的关键在于选择一种能提供一种在口服给药后不超过30分钟内能获得至少约250ng/ml的塞利克西血浆阈浓度的药代动力学曲线的制剂。这种有效止痛的血浓度在本发明中可以通过使用一种包含塞利克西的可迅速被生物利用的制剂，即“快速起效制剂”来获得。塞利克西以上面所讨论的剂量水平存在于组合物中，在不能在口服后短时间内即在口服后约30分钟内，更优选在15分钟内获得该种血浆浓度的制剂中一般也使用这种剂量。
在优选的方法中，所选择的制剂能在约30分钟内提供高于约250ng/ml的浓度。例如，如果在该制剂口服后约30分钟内可获得至少约300ng/ml，更优选至少约400ng/ml和最优选至少约500ng/ml的血浆浓度，则可预期该制剂可特别有效地缓解疼痛。只要不显著超出上述剂量，血浆浓度就没有临界的上限；但是，在前30分钟内塞利克西的血浆浓度大大超过约500ng/ml，例如超过约1000ng/ml时受益可能也不会显著增加。
优选地，该制剂口服给药后在不超过约15分钟的时间内可以获得约250ng/ml的塞利克西血浆阈浓度。
在特别优选的实施方案中，该制剂在口服给药后不超过约30分钟内，更优选在不超过15分钟的时间内可以达到约300ng/ml的塞利克西血浆浓度。
在另一个特别优选的实施方案中，该制剂表现出的Tmax不超过约1.25小时，更优选不超过约1小时。
还是在另一个特别优选的实施方案中，该制剂在与塞利克西标准商品化制剂如Pharmacia Corporation的200mg的Celebrex胶囊剂进行比较的药代动力学试验中所表现出的Tmax不超过所说标准商品化制剂所表现出的Tmax的50％，甚至更优选不超过33％，并且最优选不超过25％。
可以用任何一种标准药代动力学方案来测定塞利克西口服给药后人的血浆浓度曲线，从而确定该制剂是否符合这里所陈述的药代动力学标准。
例如，可用一组健康的成年人个体进行随机单剂量交叉研究。虽然对于确定的目的而言人数较少的组就足以满足需要，但是个体的人数应当足够多以便于在统计分析中能提供足够的变异控制，一般为约10人或更多。在禁食一夜后，各个体在零时间点口服单剂量(例如200mg)的塞利克西试验制剂，其中所说的零时间点一般为早上8点。在给予塞利克西制剂后约4小时中个体继续禁食并且使其保持直立体位。在给药前(例如给药前15分钟)和给药后一些时间间隔上采集各个体的血样。对于本发明而言，优选在第一个小时内采集数个样品，然后在随后的时间中用较低的频率进行采样。例如，可以在给药后的第15、30、45、60和90分钟采集血样，然后在给药后的第2至10小时中每隔一小时采样一次。可以任选采集额外的血样，例如可在给药后第12和24小时采样。如果用相同的个体进行第二种试验制剂的研究，则在给予第二种制剂前应当有至少7天的时间来消除前一种药物的影响。用离心法将血浆从血样中分离出来，用进行了验证的最低检测限为10ng/ml的高效液相色谱法(HPLC)对分离出来的血浆中的塞利克西进行分析(参见例如Paulson等人，Drug Metab.Dispos.27：1133-1142，1999；Paulson等人，Drug Metab.Dispos.28：308-314，2000；Davies等人，同前)。这里所涉及的塞利克西血浆浓度指的是用这些如前所述的现有技术中已知的从提取血浆样品和HPLC法测定出来的包括游离和结合的塞利克西在内的平均总塞利克西浓度。
任何能给出所需药代动力学曲线的制剂都可用于本方法中的给药。能给出该种曲线的制剂的一种示范类型为分散于液体介质中的超细塞利克西。如果该液体介质是塞利克西在其中的溶解度极低的液体介质，例如水性介质如水或果汁，则塞利克西以混悬颗粒的形式存在。粒度越小，则该制剂表现出上述所需药代动力学曲线的机率就越大。粒度减小的极限是在可药用溶剂中的塞利克西真溶液，其中所说的可药用的溶剂如聚乙二醇(PEG)，例如平均分子量为约400的PEG(PEG-400)、或乙二醇醚，例如二甘醇单乙醚(DGME)。
在含有以固体颗粒形式存在的塞利克西的制剂中，通常发现对于本发明的实践而言需要提供一种粒度范围为D90小于约10μm的塞利克西，例如D90为约10nm至约10μm。(D90是90重量％的颗粒的最长尺度都小于该直径的直径。)优选地，D90小于约2μm。
任选地，塞利克西是纳米微粒，即D90小于约1μm的微粒。在塞利克西纳米微粒制剂中，重均粒度一般为约100nm至约800nm例如约150nm至约600nm，或约200nm至约400nm。在本发明的方法中可以使用包含这种塞利克西纳米微粒制剂的药物组合物。
在一个相关的实施方案中，这里所用的药物组合物包含塞利克西制剂，其中的塞利克西具有约450nm至约1000nm，更优选约500nm至约900nm粒度的D25，与其它具有小于约400nm的D25粒度的类似制剂相比，该制剂至少可提供基本相似的Cmax和/或至多提供基本相似的Tmax，和/或与其它具有大于约1000nm的D25粒度的类似制剂相比，该制剂可提供显著更高的Cmax和/或显著更短的Tmax。(D25是25重量％的颗粒的最大尺度小于该直径的直径。)
在另一个相关的实施方案中，这里所用的药物组合物包含塞利克西制剂，其中的塞利克西以固体颗粒的形式存在，约25至100重量％的颗粒具有约450nm至约1000nm，优选约500nm至约900nm的粒度。
还是在另一个相关的实施方案中，这里所用的药物组合物包含塞利克西纳米微粒制剂，其中的塞利克西以具有约450nm至约1000nm，优选约500nm至约900nm的重均粒度的固体颗粒的形式存在，与其它具有小于400nm的重均粒度的类似制剂相比，该制剂至少可提供基本相似的Cmax和/或至多提供几乎基本相似的Tmax，和/或与其它具有大于约1000nm的重均粒度的类似制剂相比，该制剂可提供显著更高的Cmax和/或显著更短的Tmax。对于本说明书的目的而言，“重均粒度”可被看作D50粒度的同义词。
配制治疗剂纳米微粒组合物的许多方法都是已知的。这些方法中的一些使用一些机械手段如研磨来将粒度减少到纳米范围内，还有一些使用将纳米颗粒从溶液中沉淀出来的方法。在如下所列出的专利公开物中公开了所述的方法。
美国专利4,826,689，Violanto & Fischer。
美国专利5,145,684，Liversidge等人。
美国专利5,298,262，Na & Rajagopalan。
美国专利5,302,401，Liversidge等人。美国专利5,336,507，Na & Rajagopalan.美国专利5,340,564，Illig & Sarpotdar。美国专利5,346,702，Na & Rajagopalan。美国专利5,352,459，Hollister等人。美国专利5,354,560，Lovrecich。美国专利5,384,124，Courteille等人。美国专利5,429,824，June。美国专利5,503,723，Ruddy等人。美国专利5,510,118，Bosch等人。美国专利5,518,187，Bruno等人。美国专利5,518,738，Eickhoff等人。美国专利5,534,270，De Castro。美国专利5,536,508，Canal等人。美国专利5,552,160，Liversidge等人。美国专利5,560,931，Eickhoff等人。美国专利5,560,932，Bagchi等人。美国专利5,565,188，Wong等人。美国专利5,569,448，Wong等人。美国专利5,571,536，ickhoff等人。美国专利5,573,783，Desieno & Stetsko。美国专利5,580,579，Ruddy等人。美国专利5,585,108，Ruddy等人。美国专利5,587,143，Wong。美国专利5,591,456，Franson等人。美国专利5,622,938，Wong。美国专利5,662,883，Bagchi等人。美国专利5,665,331，Bagchi等人。美国专利5,718,919，Ruddy等人。美国专利5,747,001，Wiedmami等人。国际专利公开WO 93/25190。国际专利公开WO 96/24336。国际专利公开WO 97/14407。
国际专利公开WO 98/35666。
国际专利公开WO 99/65469。
国际专利公开WO 00/18374。
国际专利公开WO 00/27369。
国际专利公开WO 00/30615。
本领域普通技术人员可以很容易用其中所描述的方法来配制纳米微粒形式的制剂。
一种可提供适用于本发明粒度范围的塞利克西混悬颗粒的方法包括首先将塞利克西溶解于适宜的溶剂如乙醇中。优选地将所用溶剂的量维持到最小，但是该量必须能将塞利克西完全溶解。优选地还向该溶剂中加入适宜量的润湿剂如聚山梨酸酯80；该润湿剂可以在加入塞利克西之前或之后加入其中，优选在加入塞利克西之前加入。塞利克西可以作为专门的药物加入其中，即不存在赋形剂，或以包含一种或多种赋形剂如稀释剂例如乳糖和/或微晶纤维素、崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂例如十二烷基硫酸钠、以及润滑剂例如硬脂酸镁的塞利克西制剂的形式加入其中。
在第二步中，将所得的塞利克西溶液加入到水性液体中并对其进行剧烈振动，例如进行搅拌。该水性液体的容积远远大于该塞利克西溶液的容积。第二步的作用是使塞利克西在水性液体中沉淀出来成为细混悬液。该水性液体可以是水并且可以包含一些其它组分，如一种或多种选自甜味剂、矫味剂和着色剂的物质。该水性液体可以是饮料如果汁，例如苹果汁、葡萄汁、越橘汁、橙汁等等。
如果将所得的混合物静置，则塞利克西微粒会趋向于聚集和/或由于结晶生长而造成粒度增加。这些过程的发生相当快。因此，在配制后将该混悬液尽快的进行给药是十分重要的，优选地在配制后不超过约15分钟并且最优选的不超过约5分钟的时间内进行给药。还可加入一些能延缓、减少或干扰塞利克西结晶形成的物质。
被分割的很细的塞利克西微粒或纳米微粒并不是必须以混悬液的形式给药。可以将其以固体剂型如胶囊剂或片剂的形式进行给药，该固体剂型崩解将塞利克西释放到胃肠道液体中的过程的发生应当足够快以产生如前所述的药代动力学曲线。类似地，塞利克西的溶液也可以以胶囊剂的形式进行给药，如具有含明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)壁的硬或软胶囊，该胶囊剂的壁在胃肠道液体中应能足够迅速的溶解或崩解以确保所释放出来的塞利克西能够被吸收入血流中并产生如前所述的药代动力学曲线。
塞利克西的疏水性强；该制剂中所包含的润湿剂可以对塞利克西微粒进行润湿并可以改善吸收。即使在粒度不理想时，这也有助于提供一种与本发明所一致的药代动力学曲线。可以使用任何适合的润湿剂。表面活性剂、亲水性聚合物以及某些粘土可用作润湿剂。适宜表面活性剂的非限制性实例包括洁尔灭、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、丁二酸二辛基磺酸钠、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸单-和二脂酸甘油酯(例如Gattefosse的Labrasol)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)十六十八醚混合物(cetostearyle ther)、聚氧化乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧化乙烯(10)油醚、聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80(例如ICI的吐温80)、丙二醇月桂酸酯(例如Gattefosse的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊、以及它们的混合物。本发明优选的实例包括聚山梨酸酯80和十二烷基硫酸钠。
用于本发明的制剂可以是可吸入的液体或单位剂型。用于本发明的单位剂型一般包含约10mg至约400mg的塞利克西，例如约10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg剂量的塞利克西。优选的单位剂型包括约50mg至约400mg的塞利克西。更优选的单位剂型包括约100mg至约200mg的塞利克西。
在一种可吸入制剂中，塞利克西可以以任何适宜的浓度存在。该浓度优选足够高以便于所要吸入液体的容积不会给患者带来很大不便。例如，对于200mg的剂量而言，可吸入溶液或混悬液中的塞利克西的浓度优选不低于约0.1％重量/容积，以便吸入的溶液或混悬液的容积不高于约200ml。
在单位剂型中，塞利克西以约1重量％，优选约4重量％，更优选约10重量％并且还更优选约20重量％的最小浓度存在。除其它的因素外，塞利克西在单位剂型中的最大浓度取决于制剂中所存在的赋形剂，但是一般为约90重量％，优选约75重量％并且更优选50重量％。
在本发明的一个特定实施方案中，将能提供这里所需的药代动力学曲线的第一种塞利克西制剂与能产生不同药代动力学曲线，特别是吸收入血流较慢从而具有较长的Tmax和一般较低的Cmax的第二种塞利克西制剂共同给药。将由第一种制剂所提供的快速缓解疼痛的作用与由第二种制剂所提供的长期持续缓解疼痛的作用结合起来可以减少所需的给药频率。作为供替代的另一种选择，第二种制剂可以包含除塞利克西外的其它选择性COX-2抑制剂。
优选地，在需要进行“快速起效”的制剂和“长期持续”起效的制剂的共同给药的情况中，该两种制剂可以结合于一种单一组合物中，例如一种多重释放的组合物。
虽然本发明的方法主要针对疼痛缓解等适应征的快速起效治疗，但该方法中所用的塞利克西组合物还可用于许多由COX-2所介导的疾病和病症的预防和/或治疗，非限制性的包括以炎症、疼痛和/或发烧为特征的病症。该类组合物尤其适用于作为抗炎剂，如在关节炎的治疗中所用的抗炎剂，该抗炎剂还具有能显著减少由常用的对COX-2和COX-1缺乏选择性的非甾体抗炎药(NSAID)所引起的副作用的优点。与常规的NSAID组合物相比，该类组合物特别是能减少包括上消化道溃疡和出血在内的胃肠毒性和胃肠刺激性的可能性，能减少肾脏副作用如由于肾功能衰竭而导致的液体潴留和高血压加重的可能性，能减少对出血时间的影响包括抑制血小板功能，并可能减少诱发对阿司匹林敏感的哮喘患者哮喘发作的可能性。因此，在本发明的方法中所用的组合物尤其是在禁用NSAID的情况中可用作常用的NSAID供替代的选择，其中所说的禁用NSAID的情况例如在患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有胃肠损害复发史的患者的情况中；在患有胃肠出血、包括贫血如低凝血酶原血症在内的凝血障碍、血友病或其它出血问题的患者的情况中；在患有肾疾病的患者的情况中；或将要进行手术的患者或服用了抗凝剂的患者的情况中。
该类组合物可用于治疗各种关节炎病症，非限制性的包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青少年期关节炎。
该类化合物还可用于治疗哮喘、支气管炎、经期痛性痉挛、早产(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、包括HIV诱导的凋亡在内的凋亡、腰痛、包括肝炎在内的肝疾病、皮肤病如银屑病、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎和包括晒伤在内的紫外线辐射损伤、以及包括眼科手术如白内障手术或屈光手术后的炎症在内的手术后的炎症。
该类组合物可用于治疗胃肠疾病如炎症性肠病、克罗恩氏疾病、胃炎、过敏性肠综合征以及溃疡性结肠炎。
该类组合物可用于治疗如偏头痛、结节性动脉外周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、sclerodoma、风湿热、I型糖尿病、包括重症肌无力在内的神经肌肉接头疾病、包括多发性硬化在内的白质疾病、类肉瘤病、肾病综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏、包括脑水肿在内的在损伤后发生的肿胀、心肌缺血等疾病中的炎症。
该类组合物可用于眼科疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼畏光的治疗，以及急性眼组织损伤的治疗。
该类组合物可用于肺部炎症如与病毒性感染有关的炎症和囊性纤维化的治疗，还可用于骨再吸收如与骨质疏松症有关的骨重吸收的治疗。
该类组合物可用于某些中枢神经系统病症的治疗，如皮层性痴呆，包括阿尔茨海默氏疾病、神经变性、以及由中风、局部缺血和创伤而导致的中枢神经系统损伤。在此处上下文中所用的“治疗”的定义包括对包括阿尔茨海默氏疾病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆在内的痴呆的部分或完全抑制。
该类组合物可用于过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝疾病的治疗。
该类组合物可用于疼痛的治疗，非限制性的包括手术后疼痛、牙疼、肌肉疼痛、以及由癌症所导致的疼痛。例如，该类组合物可用于疼痛、发烧以及各种疾病中的炎症的治疗，其中所说的各种疾病包括风湿热、流感和其它的包括普通感冒在内的病毒感染、后背和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和拉伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、包括类风湿性关节炎在内的关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风和关节强直性脊柱炎、滑囊炎、烧伤、以及进行手术和牙齿操作后的创伤。
该类组合物可用于治疗和防止与炎症有关的心血管障碍，包括血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排异反应、动脉硬化、包括心移植动脉粥样硬化在内的动脉粥样硬化、心肌梗死、栓塞、中风、包括静脉血栓形成在内的血栓形成、包括不稳定绞痛在内的心绞痛、冠状动脉斑块炎症、包括衣原体诱导的炎症在内的细菌诱导的炎症、病毒诱导的炎症、以及与手术操作有关的炎症，例如与包括冠状动脉旁路手术在内的血管移植手术、包括血管成形术在内的血管再造操作、安放斯滕特固定膜的操作、动脉内膜切除术、或其它涉及动脉、静脉和毛细管的介入性操作有关的炎症。
该类组合物可用于治疗患者与血管生成有关的病症，例如可抑制肿瘤的血管生成。该类组合物可用于治疗包括转移癌在内的肿瘤；眼科疾病如角膜移植排斥反应、眼部的新血管形成、在损伤或感染后包括新血管形成在内的视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维增生和新血管形成性青光眼；溃疡性疾病如胃溃疡；非恶性的病理学疾病如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽部的血管纤维瘤以及骨血管坏死；以及女性的生殖系统病症如子宫内膜异位。
该类组合物可用于良性和恶性肿瘤和瘤形成的预防和治疗，包括癌症如结直肠癌、脑癌、上皮细胞来源的肿瘤(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳癌、皮肤癌如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、以及其它已知的影响全身的癌。本发明组合物所针对的瘤形成尤其是指胃肠癌、巴特雷食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳癌和皮肤癌。该类组合物还可用于治疗在辐射治疗期间所出现的纤维变性。该类组合物可用于治疗包括患家族性腺瘤性息肉(FAP)的患者在内的患有腺瘤性息肉的患者。此外，该类组合物还可用于防止可能会患FAP的患者的息肉形成。
该类组合物可以通过抑制收缩性前列腺素的合成而来抑制由前列腺素所诱导的平滑肌萎缩，因此，该类化合物可以用于治疗痛经、早产(premature labor)、哮喘和与嗜酸性细胞有关的病症。它们还可用于降低骨损失，尤其是减少绝经后妇女的骨损失(即治疗骨质疏松症)，并且还可用于青光眼的治疗。
由于本发明方法中所用的组合物可以快速起效，所以与以前用于治疗由COX-2诱导的急性疼痛的制剂相比，这些组合物具有特别的优点，尤其是对于疼痛的缓解例如包括窦性头痛和偏头痛在内的头痛的缓解特别有利。
本发明方法中所用的塞利克西组合物可以与类阿片和其它的止痛剂一起联合进行治疗，其中所说的类阿片和其它的止痛剂包括麻醉镇痛药、Mu受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非麻醉性(即非成瘾性)镇痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻的化学成分衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂。优选的联合治疗包括将本发明方法所用的组合物与选自如下的一种或多种化合物联合进行治疗：醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、醋氨沙洛、退热冰、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、芬太尼、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、安侬痛、二(乙酰水杨酸铝)、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨基普罗皮纶、氨基比林、阿米特林、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林，安替比林水杨酸盐、安曲非宁、阿扎丙宗、苄达酸，贝诺酯，苯洛芬、苄哌立隆、苄达明、苯甲基吗啡、贝尔洛芬、苯腈米特、α-没药醇、溴芬酚、对-溴代退热冰、5-溴代水杨酸醋酸酯、溴代水杨醇、丁西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羟酸、布马地宗、丁丙诺啡、布他西丁、异丁苯丁酸、butophanol、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、氯丁醇、氯西诺嗪、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯胺烟酸、氯吡酸、丁香、可待因、可待因甲基溴化物、磷酸可待因、硫酸可待因、克罗丙胺、克罗乙胺、地索吗啡、右旋二苯呱啶二噁烷、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氯芬酸钠、二苯酰胺吡唑、联苯吡胺、二氟尼柳、二氢可卡因、二氢可待因酮烯醇醋酸酯、二氢吗啡、二羟基乙酰水杨酸铝、地美沙朵、美沙醇、二甲基噻吩丁烯胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、地匹乙酯、安乃近、地他唑、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、乙氧硝唑、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟芬那酸、氟诺洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷酸柳酯、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、乙二醇水杨酸酯、愈创蓝油烃、二氢可待因酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、布洛新、咪唑水杨酸酯、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、美沙酮、羟烟甲苯胺、氯乙酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对-乳酰N酰乙氧基苯胺、lefetamine、左吗啡、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸酯、乙酰水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲灭酸、哌替啶、消痛定、mesalamine、间唑辛、盐酸美沙酮、甲氧异丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、吗啉水杨酸酯、麦罗啡、萘普酮、纳布啡、1-萘基水杨酸酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可吗啡、尼芬那宗、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基退热冰、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉嗪、阿片、醋羟脯氨酸、奥沙美辛、奥沙普秦、氧可酮、氧吗啡酮、羟布宗、潘托帮、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西汀、苯吗庚酮、非那佐辛、非那吡啶盐酸盐、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、苯基乙酰水杨酸酯、苯基丁氮酮、苯基水杨酸酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、piprofen、氯氟吡唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧酚、异丙安替比林、丙喹酮、吩噻嗪丙酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、乙酰水杨酰胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺邻-乙酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、过氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、滕诺昔卡、特罗芬那酯、汉防己碱、噻唑丁氮酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、托芬那酸、托耳米丁、曲马多、tropesin、氯苄吡醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(见 Merck Index，第12版(1996)，Therapeutic Categoryand Biological Activity Index，其中标题为“止痛剂”、“抗炎剂”和“退热剂”所列的内容)。
特别优选的治疗组合物为该类塞利克西组合物与类阿片物质联用，更特别地，所说的类阿片物质是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
在本发明的方法中与塞利克西组合物联合给药的化合物可以与所说的组合物分开进行配制或与所说的组合物一起进行配制。在塞利克西组合物与第二种药物例如类阿片药物共同配制的情况中，该第二种药物可以被配制成立即释放、快速起效、缓释或双重释放的形式。
在本发明的实施方案中，特别是在COX-2介导的病症是疼痛或偏头痛的情况中，该塞利克西组合物与血管调节剂联合给药进行治疗，优选与具有血管调节作用的黄嘌呤衍生物共同给药，更优选的与烷基黄嘌呤化合物共同给药。
无论该烷基黄嘌呤是否具有血管调节作用以及该联合治疗作用是否在任何程度上可归因于血管调节作用，在本发明所描述的实施方案中所包含的联合治疗是将烷黄嘌呤化合物与这里所提供的塞利克西组合物共同给药。这里所用的“烷基黄嘌呤”包括具有一个或多个C1-4烷基取代基的黄嘌呤衍生物，优选具有甲基取代基的黄嘌呤衍生物，和这类黄嘌呤衍生物可药用的盐。优选二甲基黄嘌呤和三甲基黄嘌呤，包括咖啡因、可可碱和茶碱。最优选地，该烷基黄嘌呤化合物是咖啡因。
所选择的塞利克西组合物的总剂量和相对剂量以及血管调节剂或烷基黄嘌呤的总剂量和相对剂量是能缓解与疼痛或偏头痛有关的疼痛的有效治疗或预防量。该适宜剂量与特定的病人以及所选择的特定血管调节剂或烷基黄嘌呤有关。例如，在塞利克西和咖啡因联合治疗的情况中，一般塞利克西的给药日剂量为约50mg至约1000mg，优选约100mg或600mg，并且咖啡因的日给药剂量为约1mg至约500mg，优选约10mg至约400mg，更优选约20mg至约300mg。
联合治疗中的血管调节剂或烷基黄嘌呤组分可以以任何适宜的剂型通过任何适宜的途径进行给药，优选口服给药。该血管调节剂或烷基黄嘌呤可以任选地与塞利克西一起被配制成单剂量口服剂型。因此，在本发明方法中所用的溶液或混悬液制剂可任选地以与如上所述的剂量相一致的总剂量和相对剂量既包含塞利克西又包含血管调节剂或烷基黄嘌呤如咖啡因。
在涉及到本实施方案组合物中的塞利克西和血管调节剂或烷基黄嘌呤的数量时所用的“有效缓解疼痛的总量和相对量”指的是如下的量(a)这些组分合起来能有效的缓解疼痛，和(b)无论其它的组分是否以能避免这种疼痛缓解作用的足够大的量存在，各组分都可以或将会能有助于疼痛的缓解作用。
                       实施例
用如下的实施例对本发明进行解释而不是用其对本发明的范围进行限制。该实施例有助于对本发明进行更深刻的理解，并有助于对本发明的优点进行更深刻的理解。
实施例
用单中心、单剂量、双盲、安慰剂对照、平行组24小时研究对经受手术后中度到重度疼痛的200名患者进行研究。病人处于摘除2或更多需要进行骨质切除的第三臼齿后的术后阶段。根据基线疼痛强度对病人进行分层并随机将其分成4个治疗组，用如下的剂量进行口服：
1.200mg的塞利克西胶囊剂(Celebrex 200mg)。
2.400mg的布洛芬胶囊剂。
3.200mg的塞利克西细混悬液。
4.安慰剂。
塞利克西细混悬液是通过将塞利克西溶解于包含5％聚山梨酸酯80的乙醇中并将所得的混合物加入到苹果汁中来进行配制。在配制后5分钟内将该细混悬液进行给药。
以对患者进行访问为基础的对各患者疼痛缓解的评估是在给药时和在给药后第15、30、45和60分钟以及1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和24小时，或直至需要进行援救药物时用0-4的评分制度来进行的。0分指的是病人的疼痛严重程度没有得到任何缓解，4分指的是病人的疼痛得到了完全缓解，1、2和3的得分指的是疼痛得到了中间程度的缓解。
还可以通过在第一次注意到疼痛严重程度降低时的第一次停表来记录各患者的止痛开始时间，患者认为疼痛严重程度减少为有意义时进行第二次停表。
药代动力学分析所用的血样是在给药前立即和给药后15、30、45和60分钟以及1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24小时进行采集的。通过离心法将血浆从血样中分离出来，将分离出来的血浆用进行了验证的最低检测限为10ng/ml的HPLC法来进行塞利克西分析。
图1表示病人在服用两种塞利克西制剂后的塞利克西血浆浓度曲线。可以注意到对于混悬液而言，在给药后仅仅15分钟内就能获得高于300ng/ml的血浆浓度，而对于商品化的胶囊剂而言，需要2小时才能达到这一浓度。因此，从混悬液中吸收塞利克西远远快于从胶囊剂中吸收。与胶囊剂3.86小时的Tmax相比，所计算的混悬液的Tmax为0.88小时(即53分钟)。与胶囊剂548mg/ml的Cmax相比，该混悬液的Cmax为703ng/ml。对用24小时内血浆浓度的积分函数而测定的总生物利用度，即曲线下面积、或AUC0-24h而言，两种制剂所得结果相似。
在进行1-4的治疗给药后12小时内疼痛缓解的平均得分见图2。可以看出与安慰剂(治疗4)相比，1-3的治疗都给出了疼痛的持续缓解；在给药后24小时治疗1-3仍能确实地缓解疼痛(图2中没有表示出来)。
在图3中可更清楚的看出在给药后前两个小时内的疼痛缓解进展。可以看出，相对于安慰剂(治疗4)而言，塞利克西200mg的混悬液(治疗3)在给药后早至15分钟内就表现出了改进的疼痛缓解作用。最明显的迹象是布洛芬400mg的胶囊剂(治疗2)在给药后30分钟才出现比用安慰剂时所观察到的疼痛缓解作用更大的作用，最明显的迹象是塞利克西200mg的胶囊剂(治疗1)在给药后45分钟才出现比用安慰剂时所观察到的疼痛缓解作用更大的作用。
在30分钟时，第一次发现塞利克西混悬液(治疗3)的疼痛缓解评估得分接近2，而布洛芬胶囊(治疗2)在给药后1小时和塞利克西胶囊(治疗1)在给药后1.5-2小时才接近2。在包括给药后1小时在内的所有时间内，用塞利克西混悬液所获得的疼痛缓解得分显著优于用布洛芬胶囊所获得的结果。
所记录的病人止痛开始的平均时间对于塞利克西混悬液而言为19分钟，对于布洛芬胶囊剂而言为28分钟，对于塞利克西而言为40分钟，对于安慰剂而言＞24小时。
本实施例所报道的研究结果清楚地表明了通过改变剂型可以获得与这里所描述的药代动力学曲线相一致的塞利克西的快速吸收，并且用这种药物可获得令人吃惊的疼痛缺失快速起效，并且可以获得与标准布洛芬制剂相等的效果或超出标准布洛芬制剂的效果。
实施例2
塞利克西溶液制剂，sf-1，被配制成具有表2所列组成的制剂。表2塞利克西溶液制剂SF-1的组成(mg/g)
组分     SF-1
塞利克西     200
水USP     26
HPMS(E5)     38
乙醇     113
PEG 400     271
PVP     47
聚山梨酸酯80     217
氨基三丁醇     26
油酸     61
没食子酸丙酯NF     1
总量     1000
分别将1克SF-1制剂单独装入各个硬明胶胶囊(Capsugel)中形成试验组合物1。
为了进行比较，用如下的方法配制塞利克西混悬液：
A.将5.0g吐温80加入容量瓶中。
B.向其中加入乙醇(至100ml)，形成混合物，并对该混合物进行搅拌以形成均匀的溶液。
C.将5ml的该均匀溶液等分物转移到另一个包含200mg塞利克西的烧瓶中形成预混合物。
D.将75ml苹果汁加入到该预混合物中形成塞利克西混悬液中间体。
E.将该塞利克西混悬液中间体静置5分钟，然后振荡形成进行比较所用的塞利克西混悬液。
在一项24名个体、随机、四周期、对称、交叉研究中对人类个体进行研究，将用试验组合物1进行给药所得的生物利用度参数与用上述塞利克西对照混悬液所得的结果和用商品化的塞利克西(Pharmacia的Celebrex)200mg胶囊所得的结果进行比较。研究持续时间约为15天，并且在第1、5、9和12天随机给个体服用4种剂型中的每一种；在进行各给药之前使个体禁食8小时，并使之饮用180ml的水。在给药前和给药后15、30、45分钟和1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时测定各个体的血浆水平。根据现有技术中的标准方法用所得数据来计算Cmax和AUC。各试验中所服用的摄取物如图4所示。组合物1所产生的Cmax比服用塞利克西对照混悬液或商品化的塞利克西胶囊剂所产生的Cmax高2.5倍。服用试验组合物1所产生的AUC比服用作为比较的塞利克西混悬液所得的结果高43％，服用试验组合物1所产生的Tmax基本与服用作为比较的塞利克西混悬液所得的结果相似。
实施例3
用如下的方法配制两种塞利克西/咖啡因混悬液。
1.将PVP(K30)加入到水中形成11.25mg PVP/ml溶液的PVP溶液；分别取出两份12ml的该PVP溶液并将其分别放于容器中(A和B)。
2.将180mg的咖啡因等分物加入到容器A中并向容器B中加入900mg的咖啡因等分物，分别形成咖啡因混悬液A和B；对这两种咖啡因混悬液都进行超声处理。
3.将塞利克西混悬液(在水中)配制成包含30％塞利克西和浓度为11.25mg PVP/ml溶液的PVP(K30)的混悬液；用Dynomill将该塞利克西混悬液进行湿法研磨以形成磨细的塞利克西混悬液。
4.各取两份6ml磨细的塞利克西混悬液，分别将其加入到咖啡因混悬液A和B中分别形成塞利克西/咖啡因混悬液A和B。
实施例4
用如下的方法配制两种固体塞利克西/咖啡因组合物。
1.各取15ml实施例3的塞利克西/咖啡因混悬液A和B并将其分别放入到空的容器中。
2.在搅拌下分别向各容器中加入乳糖(1.5g)和15mg的十二烷基硫酸钠以分别形成混悬液A和B的中间体。
3.根据如下的过程，用由带有雾化空气供给系统的气刷喷雾枪所组成的装置在10PSI下分别将混悬液A和B的中间体进行喷雾干燥。
(a)将该喷雾枪定位在离玻璃板约6英寸的位置上。
(b)将被加热了的干空气(从热的喷枪中)供给到该玻璃板的表面上以得到约39-41℃的板温度。
(c)将15ml的混悬液中间体用流速恒定的注射泵以0.4-1.0g/分钟的速率传送到该喷雾枪中；
(d)收集玻璃板上的塞利克西/咖啡因组合物固体，然后将其用单刃刀片刮下并将其收集到小瓶中。
实施例5
用如下的方法配制两种塞利克西/咖啡因混悬液。
1.将PVP(K30)加入到水中形成11.25mg PVP/ml溶液的PVP溶液；分别取出两份12ml的该PVP溶液并将其分别放于容器中(A和B)。
2.将180mg的咖啡因等分物加入到容器A中并向容器B中加入900mg的咖啡因等分物，分别形成咖啡因混悬液A和B；对这两种咖啡因混悬液都进行超声处理。
3.将塞利克西混悬液(在水中)配制成包含30％塞利克西和浓度为11.25mg PVP/ml溶液的PVP(K30)的混悬液；用Dynomill将该塞利克西混悬液进行湿法研磨以形成磨细的塞利克西混悬液。
4.各取两份6ml磨细的塞利克西混悬液，分别将其加入到咖啡因混悬液A和B中分别形成塞利克西/咖啡因混悬液A和B。
实施例6
用如下的方法配制两种固体塞利克西/咖啡因组合物。
1.各取15ml实施例5的塞利克西/咖啡因混悬液A和B并将其分别放入到空的容器中。
2.在搅拌下分别向各容器中加入乳糖(1.5g)和15mg的十二烷基硫酸钠以分别形成混悬液A和B的中间体。
3.根据如下的过程，用由带有雾化空气供给系统的气刷喷雾枪所组成的装置在10PSI下分别将混悬液A和B的中间体进行喷雾干燥。
(a)将该喷雾枪定位在离玻璃板约6英寸的位置上。
(b)将被加热了的干空气(从热的喷枪中)供给到该玻璃板的表面上以得到约39-41℃的板温度。
(c)将15ml的混悬液中间体用流速恒定的注射泵以0.4-1.0g/分钟的速率传送到该喷雾枪中；
(d)收集玻璃板上的塞利克西/咖啡因组合物固体，然后将其用单刃刀片刮下并将其收集到小瓶中。

Claims (46)

1.一种治疗方法，该方法包括给需要止痛的哺乳动物个体口服疼痛缓解有效量的包含塞利克西的组合物，塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。
2.一种快速缓解有需要的哺乳动物个体的疼痛的治疗方法，该方法包括给个体口服一种包含置于一种制剂中的塞利克西的组合物，其在口服给药后不超过约30分钟内提供至少约250ng/ml的能有效缓解疼痛的血浆浓度。
3.一种对有需要的哺乳动物个体进行止痛治疗方法，该方法包括给个体口服一种包含置于一种制剂中的塞利克西的组合物，其在口服给药后不超过约30分钟内提供可检测到的疼痛缓解。
4.一种如权利要求3所述的方法，其中该塞利克西制剂在口服后不超过约15分钟内可提供一种可检测到的疼痛缓解。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中该组合物是以能提供约50至约400mg的塞利克西的量进行给药的。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中该组合物是以能提供约100至约275mg的塞利克西的量进行给药的。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所说的哺乳动物个体是人类个体。
8.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中在口服后不超过约30分钟内能达到至少约300ng/ml的塞利克西血浆浓度。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中在口服后不超过约30分钟内能达到至少约400ng/ml的塞利克西血浆浓度。
10.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中在口服后不超过约15分钟内能达到至少约250ng/ml的塞利克西血浆浓度。
11.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中在口服后不超过约15分钟内能达到至少约300ng/ml的塞利克西血浆浓度。
12.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中对塞利克西进行配制以使其表现出的Tmax不超过约1.25小时。
13.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中对塞利克西进行配制以使其表现出的Tmax不超过约1小时。
14.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中对塞利克西进行配制以使其所表现出的Tmax不超过标准的塞利克西商业化制剂所表现出的Tmax的的50％。
15.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中对塞利克西进行配制以使其所表现出的Tmax不超过标准的塞利克西商业化制剂所表现出的Tmax的约33％。
16.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中对塞利克西进行配制以使其所表现出的Tmax不超过标准的塞利克西商业化制剂所表现出的Tmax的约25％。
17.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成分散在液体介质中的超细分散体或溶液。
18.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成D90粒度小于约10μm的固体颗粒。
19.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成D90粒度小于约2μm的固体颗粒。
20.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成D90粒度小于约1μm的固体颗粒。
21.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成重均粒度为约100nm至约800nm的固体颗粒。
22.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成重均粒度为约150nm至约600nm的固体颗粒。
23.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成重均粒度为约200nm至约400nm的固体颗粒。
24.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成D25粒度为约450nm至约1000nm的固体颗粒。
25.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成其中约25重量％至100重量％的固体颗粒的粒度为约450nm至约1000nm的固体颗粒。
26.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中将塞利克西配制成重均粒度约为450nm至约1000nm的固体颗粒。
27.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中塞利克西是通过将塞利克西溶解于适宜的溶剂中并将所得溶液加入到水性液体中形成细混悬液来进行配制的，并且其中将该混悬液在配制后不超过约15分钟内给予个体。
28.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中的塞利克西被配制成在可药用溶剂中的溶液的形式。
29.如权利要求28所述的方法，其中所说的溶剂是聚乙二醇。
30.如权利要求28所述的方法，其中所说的塞利克西制剂被包封成具有胶囊壁的单元剂型。
31.如权利要求30所述的方法，其中所说的胶囊壁包含明胶。
32.如权利要求所述的方法，其中所说的胶囊壁包含羟丙基甲基纤维素。
33.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，该方法包括与一种或多种选自类阿片物质和其它镇痛剂的药物联合进行治疗。
34.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，该方法包括与选自可待因、哌替啶、吗啡以及它们的衍生物的类阿片物质联合进行治疗。
35.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中的个体患有头痛或偏头痛，并且还给该个体口服一种血管调节剂，塞利克西组合物和血管调节剂是以有效缓解头痛或偏头痛的总量和相对量进行给药的。
36.如权利要求35所述的方法，其中的血管调节剂与塞利克西组合物共同配制。
37.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中的个体患有头痛或偏头痛，并且还给该个体口服一种烷基黄嘌呤化合物，塞利克西组合物和烷基黄嘌呤化合物是以有效缓解头痛或偏头痛的总量和相对量进行给药的。
38.如权利要求37所述的方法，其中的烷基黄嘌呤化合物与塞利克西组合物共同配制。
39.如权利要求37所述的方法，其中的黄嘌呤化合物选自咖啡因、茶碱和可可碱。
40.如权利要求37所述的方法，其中的烷基黄嘌呤化合物是咖啡因。
41.塞利克西在制备用于快速缓解疼痛的药物中的用途方法，该塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践以缓解疼痛的有效量对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。
42.一种包含重均粒度为约100nm至约800nm的塞利克西固体颗粒制剂的药物组合物。
43.一种用于口服给药于需要止痛的哺乳动物个体的组合物，该组合物包含缓解疼痛有效量的塞利克西，该塞利克西的配制方式使得当根据标准药代动力学实践对禁食的人进行试验时可提供一种在口服给药后不超过约30分钟内能达到至少约250ng/ml的浓度的塞利克西血浆浓度曲线。
44.一种快速缓解有需要的哺乳动物个体的疼痛的组合物，该组合物包含含有塞利克西的口服制剂，其在口服给药后不超过约30分钟内能提供至少约250ng/ml的能缓解疼痛的有效血浆浓度。
45.一种用于有需要的哺乳动物个体的止痛组合物，该组合物包含口服制剂，其在口服给药后不超过约30分钟内能提供可检测到的疼痛缓解。
46.如权利要求45所述的组合物，其中在口服给药后不超过约15分钟内能提供可检测到的疼痛缓解。
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