CN1435423A

CN1435423A - 一类芳香吡喃碳糖苷及其制备方法

Info

Publication number: CN1435423A
Application number: CN 02145152
Authority: CN
Inventors: 陈国荣; 何立; 让·皮埃尔·普拉利; 秦兵兵; 王琼
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2003-08-13

Abstract

本发明公开了一类芳香吡喃碳糖苷化合物及其制备方法。本发明所说的芳香吡喃碳糖苷与生物碳糖苷有较好的化学相似性，所选择的糖基为一类天然存在的无毒副作用的糖基，设计的单环活性芳香基可望与新的受体结合，从而可望得到新的生物学功能的结构。经体外药理活性测试，本发明的芳香吡喃碳糖苷具有极强的免疫调节作用，因而具有十分广阔的应用前景。

Description

一类芳香吡喃碳糖苷及其制备方法

技术领域

本发明涉及一类吡喃碳糖苷化合物，及该化合物的制备方法。

背景技术

碳糖苷由于C-C键取代了C-O、C-N、C-S等键，碳糖苷稳定性大大得到提高，特别是在抗酶解、抗代谢活性方面，因而是一类很有用的糖苷酶抑制剂；另外，碳糖苷以糖为载体，还可以大大降低本身的毒副作用，从而更易在体内发挥作用，并可望由此来制得高效低毒的药物。碳糖苷的药理活性十分广泛：有抗肿瘤、抗菌、抗病毒和促细胞分裂以及免疫调节作用等，是一类潜在抗生素药物。

文献Tetrahedron，1970，26，5171报道水绫霉素(Aquayamycin)对抗格兰式阳性菌、埃利希癌细胞具有一定的活性，同时，还是酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase)和多巴胺β-羟化酶(dopamine β-hydroxylase)的抑制剂。其结构式为：

文献Tetrahedron，1991，47，1815报道了一种新型芳香吡喃碳糖苷-aciculation，在外源DNA存在下可大大降低对KB细胞的胞毒性，药理实验表明aciculation能与DNA结合，对小牛胸腺DNA结合常数Kd达15-50uM，另外还能抑制癌细胞的生长，是一种很好的抗肿瘤试剂。结构式如下：

又如文献Tetrahedron Letters，2000，41，1579报道紫檀雌器苞(Pterocarpusmarsupium)能治疗腹泻、牙疼、发烧、尿结石和皮肤感染等疾病，其水提取液则能治糖尿病。其主要药效组分为一芳香吡喃碳糖苷-紫檀苷(Pterocarposide)。

以上芳香吡喃碳糖苷均具有极强的生物活性，在临床上具有很好的前景，因此开发这一类糖苷具有十分重要意义。在此基础上，进一步合成新型芳香吡喃碳糖苷，有望获得更好的具有更优活性的药物原料，以推动药物合成工业和医药工业的技术进步。

发明内容

本发明的目的之一在于公开一类芳香吡喃碳糖苷化合物，以利于有关医药科技人员为开发出有新药应用前景的碳糖苷提供必要的研究基础和实验依据。

本发明目的之二在于提供一类芳香吡喃碳糖苷化合物的制备方法。

本发明的技术构思和实施方案是这样的：

从六十年代以来，欧美国家为开发糖苷新药报道了许多具有生物活性的芳香碳糖苷，其思路是以糖为载体，接连不同的功能基团，与体内相应受体作用，以期发挥高效低毒的特点。根据受体学说，特殊的受体与特殊的药物结合，不同的基团结合不同的受体。另外，基团的大小与受体的结合有很密切的关系，不同大小的基团结合的受体也不同。目前，报道的芳香吡喃碳糖苷都为大型或多个芳香环与糖环结合，单环与小环芳香吡喃碳糖苷还未见有报道。因此我们设计了两个单环芳香吡喃碳糖苷，希望其通过其与新的受体结合，从而开发出具有新的药理活性的化合物。其结构通式如下：

式1 式2

上述芳香吡喃碳糖苷的制备方法阐述如下：

(1)芳香吡喃碳糖苷中间体的合成：

将母体1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对甲氧基苯溶于溶剂中，搅拌下先投入催化剂三氟乙酸银(AgOTfa)，再慢慢加入SnCl₄的CH₂Cl₂溶液，在15-25℃的条件下反应2-4个小时，反应产物经萃取除去无机物，有机相经干燥除水后浓缩，浓缩物经柱层析分离除去其它有机副产物，再在混合溶剂中进行重结晶，分别得到白色晶体芳香吡喃葡糖碳糖苷或芳香吡喃半乳糖碳糖苷。其反应式为：

所说的溶剂为C₂H₅OC₂H₅，CH₃CN或CH₂Cl₂中的一种，可优选CH₂Cl₂。

1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖、1，4-对甲氧基苯、AgOTfa和SnCl₄的摩尔比为：1∶(1.2-1.6)∶(1.0-1.6)∶(1.5-2.4)，优选比例为：1.0∶1.5∶1.0∶2.0。

重结晶所用的混合溶剂为乙醚与石油醚混合物，其体积比可优选1∶2。

(2)芳香吡喃碳糖苷中间体脱保护制取目标产物：

将步骤(1)所获得的芳香吡喃葡糖碳糖苷或芳香吡喃半乳糖碳糖苷置于碱性溶液中与醇类物质进行脱保护基反应，即可脱去吡喃糖环上的保护基团，最终分别获得目标产物，即1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡糖)苯(式1)或1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)苯(式2)。醇类物质为CH₃OH或CH₃CH₂OH及其混合物，一般优选CH₃OH。所说的碱性溶液为0.1N的CH₃ONa的甲醇溶液或三乙胺混合溶液，其中三乙胺、甲醇和水的体积比为8∶1∶1。反应式如下：

反应的工艺条件是这样的：

室温搅拌3-12小时，芳香吡喃碳糖苷与醇类的摩尔比为(5-8)∶1。其中脱保护用CH₃ONa的甲醇溶液需3-5小时，用三乙胺混合溶液则需9-12小时。

本发明所说的芳香吡喃碳糖苷与生物碳糖苷有较好的化学相似性，所选择的糖基为一类天然存在无毒副作用的糖基。设计的单环活性芳香基可望与新的受体结合，从而可望得到具有新的生物学功能的结构。经体外药理活性测试，本发明的芳香吡喃碳糖苷对T、B淋巴细胞具有极强的免疫调节作用，因而具有十分广阔的应用前景。

具体实施方式

以下将通过实施例对本发明的有关具体实施方式作进一步的阐明，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

式1所示化合物的合成：

将390mg1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖和1，4-对甲氧基苯207mg溶于5ml二氯甲烷中，20℃的条件搅拌数分钟，待原料完全溶解后，加入催化剂三氟乙酸银(AgOTfa)240mg，遮光，保持体系温度20℃，在惰性气体保护下慢慢滴加1MSnCl₄的CH₂Cl₂溶液3ml。搅拌反应，4小时后薄板层析显示反应已基本结束，加入饱和NaHCO₃水溶液搅拌20min，抽滤除去无机物，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，有机相减压旋转蒸发除去溶剂，浓缩物上实验室常用的层析柱分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比为6∶4)进行洗脱，洗脱液经减压蒸发除去溶剂后，得到中间物带保护基芳香吡喃碳糖苷。中间物用乙醚和石油醚的混合溶剂重结晶得白色结晶320.8mg，产率68.6％，待用。

取上述合成所得到的带保护基的芳香吡喃碳糖苷110mg置于烧瓶中，加入三乙胺、甲醇和水的混合溶液6ml(三乙胺、甲醇和水的体积比为8∶1∶1)，室温下搅拌过夜，约12小时后薄板层析显示原料(Rf＝0.57，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4，v/v)完全消失，转化为一极性很大的物质。停止反应，浓缩反应液，浓缩物上实验室常用的层析柱分离，用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(体积比为12∶5)进行洗脱，洗脱液经减压蒸发除去溶剂后，即得到式1所示的化合物66.6mg，产率94.5％。

式1化合物测试数据如下：

Rf＝0.40，展开剂为乙酸乙酯∶乙醇＝12∶5(v/v)。

白色粘状物，[α]_D ²⁰-28.8(c0.56，乙醇)

H¹-NMR(D₂O，500MHz)δ7.08(d，1H，J＝2.9Hz，Ar)，6.97(d，1H，J＝9.0Hz，Ar)，

6.91(dd，1H，J＝3.0Hz and 9.0Hz，Ar)，4.62(d，1H，J_4，3＝9.7Hz，H-4)，3.97(d，1H，

J_1，2＝2.9Hz，H-1)，3.81(t，1H，J_3，4＝9.7Hz，H-3)，3.73(s，3H，OMe)，3.72(s，3H，

OMe)，～3.70(d，1H，overlapping，H-5)，3.67(dd，1H，J_2，1＝3.3Hz，J_2，3＝9.7Hz，H-2)，

3.64(m，2H，overlapping，H-6_a，b)

MS(EI)m/z 300[M]⁺，301[M+1]⁺，302[M+2]⁺，137[MeO-C₆H₃-OMe]⁺，

77[C₆H₅]⁺

该化合物在浓度为10^-5mol/L、10^-6mol/L、10^-7mol/L时，对T淋巴细胞抑制率分别达48.8％(强效)、81.4％(中效)、93.0％(弱效)，对B淋巴细胞抑制率分别达26.2％(强效)、81.5％(弱效)、89.2％(弱效)。

实施例2

式2所示化合物的合成：

将390mg1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对甲氧基苯207mg溶于5ml二氯甲烷中，其余操作与加料同实施例1，反应3小时结束，得到中间物带保护基芳香吡喃碳糖苷白色结晶为348.6mg，产率74.5％。

取按上述实验得到的芳香吡喃碳糖苷110mg于烧瓶中，其余操作与加料亦同实施例1，反应10小时结束，得到式2所示的化合物67.5mg，产率95.8％。

式2化合物测试数据如下：

Rf＝0.38，展开剂为乙酸乙酯∶乙醇＝12∶5(v/v)。

白色结晶，mp135-136℃[α]_D ²⁰-13.0(c0.56，乙醇)

H¹-NMR(D₂O，500MHz)δ7.1(d，1H，J＝3.1Hz，Ar)，7.0(d，1H，J＝9.0Hz，Ar)，

6.94(dd，1H，J＝3.1Hz and 9.0Hz)，4.65(d，1H，J_1，2＝9.7Hz，H-1)，4.01(d，1H，

J_3，4＝3.3Hz，H-4)，3.84(t，1 H，J_2，3＝9.7Hz，H-2)，～3.77(d，1H，H-5)，3.76(s，3H，

OMe)，3.75(s，3H，OMe)，3.71(dd，1H，H-3)，3.67(d，2H，overlapping，H-6_a，b)

MS(EI)m/z 300.1[M]⁺，301.1[M+1]⁺，302.1[M+2]⁺，137.1[MeO-C₆H₃-OMe]⁺，

77[C₆H₅]⁺

该化合物在浓度为10^-5mol/L、10^-6mol/L、10^-7mol/L时，对T淋巴细胞抑制率分别达37.2％(强效)、74.4％(中效)、120.9％，对B淋巴细胞抑制率分别达24.6％(强效)、96.9％、92.3％。

Claims

1.一类芳香吡喃碳糖苷化合物，其特征在于结构式如下所示：

式1 式2

2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：

(1)芳香吡喃碳糖苷中间体的合成：

将母体1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对甲氧基苯溶于溶剂中，搅拌下先投入催化剂三氟乙酸银(AgOTfa)，再慢慢加入SnCl₄的CH₂Cl₂溶液，在15-25℃的条件下反应2-4小时，反应产物经萃取和柱层析分离除去无机物及其它有机副产物后，在混合溶剂中进行重结晶，分别得到白色晶体芳香吡喃葡糖碳糖苷或芳香吡喃半乳糖碳糖苷；

所说的溶剂为C₂H₅OC₂H₅，CH₃CN或CH₂Cl₂中的一种；

1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖、1，4-对甲氧基苯、AgOTfa和SnCl₄的摩尔比为：1∶(1.2-1.6)∶(1.0-1.6)∶(1.5-2.4)；

重结晶所用的混合溶剂为乙醚与石油醚混合物，其体积比为1∶2；

(2)芳香吡喃碳糖苷中间体脱保护制取目标产物：

将步骤(1)所获得的芳香吡喃葡糖碳糖苷或芳香吡喃半乳糖碳糖苷置于碱性溶液中与醇类物质进行脱保护基反应，分别获得目标产物，即1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃葡糖)苯(式1)和1，4-二甲氧基-2-(β-D-吡喃半乳糖)苯(式2)；反应工艺条件：

室温搅拌3-12小时，芳香吡喃碳糖苷与醇类的摩尔比为(5-8)∶1；

3.如权利2所述的制备方法，其特征在于：其中将母体1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖和1，4-对甲氧基苯溶解于溶剂中，搅拌数分钟后，投入催化剂AgOTfa和SnCl₄进行合成反应时，所说的溶剂为CH₂Cl₂；脱保护基时所说的醇类物质是CH₃OH或CH₃CH₂OH及其混合物，所说的碱性溶液为CH₃ONa的甲醇溶液或三乙胺混合溶液；1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖或1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖、1，4-对甲氧基苯、AgOTfa和SnCl₄的摩尔比为1∶1.5∶1.0∶2.0。