CN1425457A - 痛经宁颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种主要用于月经不调，经前、行经期腹痛的中药痛经宁颗粒剂，具有调经止痛作用。由当归等9味中药为原料药制成，药剂还含包合剂β－环糊精50－200重量份，含成型剂25－100重量份，该成型剂为低聚乳糖和糊精中的至少一种；矫味剂3－9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，此外还含辅料聚乙烯吡咯烷酮0－6重量份。制备工艺中采用喷雾干燥及干式制粒的方法，使有效成分完全保留，便于连续性GMP条件下大型生产。本药不含蔗糖和防腐剂，服用更安全，药物稳定性好，具有服用方便、剂量准确的优点。

Description

痛经宁颗粒剂

〔技术领域〕

本发明涉及一种具有调经止痛功效，治疗月经不调，经前、行经期腹痛的药物及其制备方法，属中药领域。

〔背景技术〕

随着社会节奏的加快以及工作压力的增加，月经不调，经前、行经期腹痛已成为女性常见多发病，该类药物的研究日益重视，应用也日益广泛。现代化学药物中还没有一种治疗该类疾病的安全、高效、可供长期服用的药物，而发扬中医药传统优势，开发制剂稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。

中药痛经宁是一种用于治疗月经不调，经前、行经其腹痛等疾病的中药成药制剂，由主原料药当归、香附、白芍、延胡索、川芎、甘草、丹参、川楝子、红花制成，具有调经止痛作用。但目前该制剂为液体糖浆制剂，剂型落后，药物稳定性差；含防腐剂及大量蔗糖，防腐剂和过多糖分的摄入对人体并无好处，影响制剂的安全使用；对同时患有某些忌糖疾病的病人还会产生高血糖等不良反应；据文献报道，长期服用含有防腐剂苯甲酸的食品及药物会造成肝功能损伤，存在潜在的肝毒性，特别是对于肝脏疾病患者，会加重肝功能损伤，因痛经宁糖浆中含有防腐剂苯甲酸，肝功能异常者，也不宜长期服用。

此外，糖浆剂每次服药量由病人自己量取，剂量不准确，会影响制剂的疗效。

〔发明内容〕

本发明提供一种中药痛经宁颗粒剂，以克服液体制剂含防腐剂及大量庶糖对人体的不良影响，并达到服用方便，取量准确的目的。本发明另一个目的是提供该痛经宁颗粒制剂的制备方法。

本发明痛经宁颗粒剂由160重量份当归(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹参、144重量份川楝子(炒)、80重量份红花为原料药制成，药剂还含包合剂β-环糊精50-200重量份，含矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，含成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，此外还含辅料聚乙烯吡咯烷酮(下称PVP)0-6重量份。

本痛经宁粒剂的制备方法按如下步骤：

取当归(炒)160重量份、香附(制)160重量份、白芍(炒)160重量份、延胡索(炒)144重量份、川芎(炒)96重量份、甘草(炙)64重量份、丹参160重量份、川楝子(炒)144重量份加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80重量份，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并前煎液，进行过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至相对密度为1.07～1.13(50℃)，得清膏，加入包合剂β-环糊精50-200重量份，加入3-9重量份矫味剂，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，充分搅拌，再加成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，滤过，在喷雾状态下通入热空气，进行喷雾干燥，热空气进风温度170-180℃，出风温度70-90℃，加PVP 0-6重量份，物料在≤60℃温度下干式制粒，整粒即得产品。

本发明将痛经宁糖浆剂改为颗粒剂(固体制剂)，药物稳定性好，易贮藏。颗粒药物分装误差很小，且便于包装；可按每次服用量分装成袋，每次1袋，服用方便、剂量准确，该制剂不含防腐剂和蔗糖，服用安全无副作用。

本发明痛经宁颗粒剂采用β-环糊精包合工艺，掩盖其中一些成分的苦味，改善制剂口感，既避免用大量蔗糖调节口味，又减少了制剂用量。

本发明的制剂还由喷雾干燥、干式制粒的新技术制备而成。喷雾干燥技术是通过雾化器将药液喷成雾滴，分散在热气流中，使水分瞬间蒸发干燥，而形成疏松粉状颗粒，使芍药苷、阿魏酸等有效成分不被破坏而完全保留，克服了目前糖浆剂呈水溶液状态，有效成分易降解而不稳定的弊端。干式制粒方法是将药物干粉加适量粘合剂辅料PVP，直接干燥状态下机械压制、成整而成，使芍药苷、阿魏酸等有效成分不变。上述方法操作过程简单，便于连续性GMP条件下大型生产。

〔具体实施方式〕

实施例一痛经宁颗粒剂的制备(一)

称取原料当归(炒)160g、香附(制)160g、白芍(炒)160g、延胡索(炒)144g、川芎(炒)96g、甘草(炙)64g、丹参160g、川楝子(炒)144g。

上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80g，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇至相对密度为1.10(50℃)，得清膏，加入β-环糊精100g、甜菊糖苷6g，加热溶解，充分搅拌，再加低聚乳糖40g，滤过，进行喷雾干燥，热空气进风温度180℃，出风温度80℃，物料在≤60℃温度下干式制粒，整粒，得棕色颗粒300g。按每次服用量5g分装成袋。

实施例二痛经宁颗粒剂的制备(二)

制备过程同实施例一，不同的是加入矫味剂蛋白糖3g，包合剂β-环糊精75g，成型剂糊精60g，加粘合剂PVP 4g，干式制粒(物料温度60℃以下)，整粒，得棕色颗粒300g。按每次服用量5g分装成袋。

实施例三包结条件的选择

由于该药苦味较大，故采用β-环糊精包合的方法减小苦味，为了选择包合的最佳条件，设计了正交试验。选用L9(34)正交表，以药液的苦味作为考察指标，进行了9次试验，各因素水平见表1。

              表1药液β-环糊精包结正交结果表*得分是按照药液苦味的程度而确定的，以最苦为0分，依次递减分为2分、4分、6分、8分、10分共六个等级，再六人测定，平均评分值。

           表2药液β-环糊精包结正交试验方差分析表方差来源     平方和    自由度      均方      F          显著性药液浓度     16.07     2           8.04      13.56      不显著温度         6.22      2           3.11      5.25       不显著β-CD用量    24.96     2           12.48     21.06      显著误差         1.19      2           0.59

由表2的方差分析表可以看出：β-CD用量对苦味有显著影响，其它二个因素对苦味的影响均不显著。由表2的正交试验结果表明，其中K2a＞K3a＞K1a，故因素A选择水平2，即选择药液浓度为2.0g/ml；其中K2b＞K3b＞K2b，故因素B选择水平2，即选择温度为60℃；其中K3c＞K2c＞K1c，故因素C选择水平3，即选择β-环糊精量为100g。即：浓缩至药液浓度为2.0g/ml，相对密度为1.10(50℃)，β-环糊精用量为100g，保温为60℃进行搅拌，包合。

实施例四进、出风温度对喷雾干燥粉的影响

喷雾干燥条件对成分的保留及颗粒成型极为重要。为利于有效成分的保留和颗粒成型，对进风温度、出风温度进行比较如表3。

                 表3进、出风温度对喷雾干燥粉的影响进风温度(℃)  出风温度(℃)  芍药苷保留率(％)  阿魏酸保留率(％)  含水量(％)  对制粒的影响

190            90             89.4              84.3            3.8          稍差

180            80             97.7              97.8            4.3          非常好

170            70             99.4              98.7            5.7          较好

制粒试验结果表明，本制剂半成品细粉粒的含水量在4.0～6.0％时，可以直接干式制得粒度、硬度适宜的颗粒；含水量高于8.0％时，颗粒流动性较差，制粒后水分难以控制在5％以内；含水量小于4.0％时，颗粒的细粉稍多，产率会下降。因此应控制喷雾干燥的进风温度为170-180℃，出风温度70-90℃。

实施例五痛经宁糖浆、痛经宁颗粒的稳定性研究

对痛经宁糖浆、痛经宁颗粒进行了稳定性对比试验，采用室温留样试验，以卫生学检验及芍药苷含量为指标，实验结果如表4。

             表4痛经宁糖浆、痛经宁颗粒的稳定性对比试验

实施例六痛经宁糖浆、痛经宁颗粒对小鼠血糖的影响

取健康成年昆明小鼠30只，分成三组，每组10只。禁食12小时，自由饮水，分别灌胃给予痛经宁糖浆10ml/kg、痛经宁颗粒2g/kg和生理盐水0.2ml。给药后1小时，眼球采血，测定血糖浓度(GLU)，结果见表4。

            表4痛经宁糖浆、痛经宁颗粒对血糖的影响

      样品                       GLU(mmol/L)

      痛经宁糖浆                 5.10±0.56(p＜0.05)

      痛经宁颗粒                 3.68±0.86

      生理盐水                   3.78±0.88

结果表明，服用痛经宁糖浆后会使小鼠的血糖浓度明显升高，而服用痛经宁颗粒后小鼠的血糖浓度基本不变。说明本药也可用于糖尿病患者，不会造成血糖升高。

本发明痛经宁颗粒剂按下列方法质量控制：

(1)取本品1g，加醋酸乙酯10ml，超声处理30分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。取当归对照药材粉末0.1g，加加醋酸乙酯10ml，超声处理30分钟，离心，取上清液作为药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚-醋酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出晾干，置于紫外光(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的斑点。

(2)取本品1g，加乙醇10ml，振摇5分钟，过滤，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使其溶解，作为供试品溶液。另取芍药甙对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丙酮-水(5∶5∶1)为展开剂展开，取出晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。

(3)取本品0.5g，加水15ml，摇匀，用水饱和和正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗涤3次，每次10ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使其溶解，作为供试品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-冰醋酸-水(22∶2∶0.5∶0.5)为展开剂展开，取出晾干，喷以AlCl₃乙醇溶液，在105℃加热至显色清晰，置于紫外光(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的荧光斑点。

(4)取本品2g，加甲醇50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水解，加浓氨试液调至碱性，用乙醚提取3次，每次10ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各2～3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，层析缸内置一氨水瓶，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)为展开剂，置以展开剂预饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。取出薄层板，喷以改良碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同的橙黄色斑点。

含量测定本制剂根据高效液相色谱法(《中国药典》2000版一部附录VID)测定。

色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶酸水(25-40∶75-60)为流动相，检测波长为210～254nm，理论板数按芍药苷峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：精密称取于60℃干燥至恒重的芍药苷对照品适量，用流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本品1g至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，膜滤，即得；

测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得，本品每袋含白芍以芍药苷计不少于8mg。本痛经宁颗粒剂采用上述方法进行质量控制，增加了当归、芍药和干草的鉴别及芍药苷的含量测定，与痛经宁糖浆剂现有的质量控制的国家标准相比较，本发明的质量标准有了显著的提高，有效地控制了产品的质量，确保药物的疗效。

Claims (4)

1、中药痛经宁颗粒剂，由160重量份当归(炒)、160重量份香附(制)、160重量份白芍(炒)、144重量份延胡索(炒)、96重量份川芎(炒)、64重量份甘草(炙)、160重量份丹参、144重量份川楝子(炒)、80重量份红花为原料药制成，其特征是药剂还含包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，含成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种。

2、据权利要求1所述的中药痛经宁颗粒剂，其特征是还含有辅料PVP 0-6重量份。

3、权利要求1的中药痛经宁颗粒剂的制备方法，按具体步骤如下：

a.称取当归(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹参、川楝子(炒)、红花，备用；

b.上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，得清膏；

其特征是加入包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，搅拌，滤过，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；所说的浓缩药液的相对密度为1.08～1.12(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。

4.权利要求2的中药痛经宁颗粒剂的制备方法，按如下步骤：

a.称取当归(炒)、香附(制)、白芍(炒)、延胡索(炒)、川芎(炒)、甘草(炙)、丹参、川楝子(炒)、红花，备用；

b.上九味，除红花外，其余当归等八味加水煎煮2次，第一次煎煮2小时后加入红花80g，继续煎煮0.5小时，第二次煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液静置8～12小时，取上清液浓缩至适量，放冷至室温后，加入2倍量的乙醇，搅匀，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，得清膏；

其特征是加入包合剂β-环糊精50-200重量份，矫味剂3-9重量份，该矫味剂为甜菊糖苷和蛋白糖中的一种，成型剂25-100重量份，该成型剂为β-环糊精、聚乳糖和糊精中的至少一种，搅拌，滤过，喷雾干燥，加PVP 0-6重量份，干式制粒，整粒即得产品；所说的浓缩药液的相对密度为1.08～1.12(50℃)，所说的喷雾干燥的进风温度为170-180℃、出风温度为70-90℃，制得粉粒含水分4％～6％，直接干式制粒，制粒时物料温度在60℃以下。