CN1424106A - 一种治疗抑郁症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁症的药物，该药物是由如下原料药制成的：原料药按重量比为：柴胡200－400重量份、黄芩200－300重量份、百合200－300重量份、生地200－300重量份、白芍200－300重量份、法半夏200－300重量份、炒枣仁200－300重量份、厚朴200－300重量份、生龙骨200－300重量份、煅牡蛎200－300重量份、桂枝100－300重量份、人参100－200重量份、茯苓200－300重量份，该药物治疗抑郁症有很好的疗效。

Description

一种治疗抑郁症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物，特别是涉及一种治疗抑郁症的药物及其制备方法。

背景技术

抑郁症(depression)是情感性精神障碍(mood disorders)的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症是危害人类身心健康的常见病、多发病，是一个全球性的主要精神问题。抑郁症终生患病率为6.1％-9.5％，约13％-20％的人一生曾有过一次或一次以上抑郁体验，15％的重度抑郁症患者可因自杀而导致死亡。据1990年的统计，仅美国就有1100万人患抑郁症，其中约800万患者正处于工作年龄段；WHO估计全球约有抑郁症患者3.4亿，1996年，WHO公布的一项关于“疾病负担”的调查表明：以因病造成伤残(功能缺损)统计，抑郁症占第二位，仅次于慢性阻塞性肺部疾患(到2020年将仅次于缺血性心脏病)，占全部疾病总负担的6.2％(到2020年将占疾病总负担10％左右)。随着社会的发展、生活节奏加快，抑郁症呈逐年增长，根据在北京召开的世界精神病协会年会上发表的数字，目前全球抑郁症患者每年以113％的增长率逐年递增，抑郁症已成为“二十一世纪的流行病”。

抑郁症是一种临床综合征，其病因和病理生理学机制复杂，至今尚未完全阐明。可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。其中神经生化研究是医学研究抑郁症的重点和热点。由于抑郁症发病因素的复杂性，近30年有关的研究逐步增多、深入，加深了对抑郁症发病的认识。这方面研究主要与抗抑郁药物机制研究有关。抗抑郁药主要影响单胺类神经递质而发挥治疗作用，因此，提出了抑郁症病因的单胺假说和受体假说。

抑郁症的现代治疗方法很多，如心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗和电痉挛治疗等，但当代仍以药物治疗为主，心理治疗为辅。目前，世界抗抑郁药产品主要有五类：选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRTS)，去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NASSAS)，三环类抗抑制剂(TCAS)，单胺氧化酶抑郁剂(MAOT)和五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNARI)。

现代医学对抑郁症的研究虽深入而广泛，但其发病机制仍不明确。新的抗抑郁药物亦层出不穷，但由于其不良副作用多、价格昂贵等原因严重制约了临床的使用。随着现代社会的发展和人类“疾病谱”的改变，现代医学的生物医学模式(biomedical model)已开始逐步向生物—心理—社会医学模式(bio-psycho-social medical model)转变，在天人相应、整体观念指导下的中医治疗优势正越来越多的得到体现。中药、针灸等西方的替代医学疗法治疗抑郁症在欧美等国的民间应用广泛。路透社2001年3月16日报道，哈佛大学的研究人员在全美范围的调查发现，超过半数的严重抑郁症或焦虑症患者采用过某种形式的替代医学疗法，而只有三分之一的病人曾求治于精神、心理和内科医生。最近几年，草药用于治疗抑郁症和焦虑症在欧美等国越来越引起注意。贯叶连翘(St.John’s wort)，一种曾经在欧洲广泛用于治疗轻、中度抑郁症的草药，近来在美国也引起了重视。现在在德国，贯叶连翘用于抑郁症的治疗用量超过其他任何一种抗抑郁药物。

由于抑郁症发病率的逐年升高和中医药的治疗优势，目前对治疗抑郁症的中药新药开发已逐步成为研究热点，但目前为止仍未有一个针对抑郁症的中药新药上市，针对性的中药复方研究国内开展刚刚起步。

抑郁症是一种常见的精神障碍，是人类高发病率的主要疾病之一。抑郁症的高发病率和抗抑郁药的大量需求刺激了西方国家制药公司不断开发新的抑郁药，使近年抗抑郁药在国际医药市场上所占份额越来越大，利润也越来越高。据统计，抗抑郁药市场的销售额1995年为30亿美元，1998年为60亿美元，相信在未来几年内还会有大幅度提高。如有更多的人用抗抑郁药治疗一些其他疾病(如强迫型精神疾病等)，其产值能会更高。

随着我国经济快速发展，人们的工作压力愈来愈大，生活节奏愈来愈快，工作紧张、竞争激烈造成人们精神压力大大增大。据专家预测，我国抑郁症的发病率也将比80年代有大幅度提高。然而，据查自1985年卫生部实施统一审批新药开始到现在，已批准的中药新药中(按批准文号)，尚没有抗抑郁药。

现代病理学研究表明：抑郁症发病机制甚为复杂，诱发原因较多，针对某单一环节的药物往往难以取得满意疗效。合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和易复发等缺陷，使病人不能耐受而难以达到满意疗效，因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是中草药)。鉴于以上原因，治疗抑郁症的中药复方制剂的开发上市必然具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明目的在于提供一种治疗抑郁症的药物及其制备方法.

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

原料药按重量比为：

柴  胡200-400重量份       黄  芩200-300重量份

百  合200-300重量份       生  地200-300重量份

炒枣仁200-300重量份       法半夏200-300重量份

优选配比为：

柴  胡333重量份     黄  芩267重量份    百  合267重量份

生  地267重量份     法半夏267重量份    炒枣仁267重量份

本发明药物原料药中还可加入下列组份

厚  朴200-300重量份       白  芍200-300重量份

生龙骨200-300重量份       煅牡蛎200-300重量份

桂  枝1-300重量份         人  参100-200重量份

茯  苓200-300重量份

优选配比为：

厚  朴267重量份    白  芍267重量份    生龙骨267重量份

煅牡蛎267重量份    桂  枝200重量份    人  参133重量份

茯  苓267重量份

上述原料药可以制成任何临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂等。

本发明药物的制备方法：以上十三味，人参照流浸膏剂与浸膏剂下的渗漉法，用10～40％醇作溶剂，浸渍12～24小时后，缓缓渗漉，渗漉液备用；黄芩加水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在60～80℃时加入盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1～2小时，静置12～24小时，滤过，沉淀水洗至PH6.0～7.0，沉淀物备；柴胡、厚朴、桂枝用水蒸汽蒸馏提取挥发油，并用倍他环糊精包合，备用；蒸馏后的水溶液滤过，滤液与药渣备用；生龙骨、煅牡蛎加水煎煮1～2小时，滤过，滤液与药渣备用；上述药渣与法半夏、白芍、生地、炒枣仁、百合、茯苓合并，加水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10/45℃热测，放冷，加乙醇使含醇量达50～70％，静置12-24小时，倾取上清液，滤过，滤液与上述渗漉液合并，回收乙醇，并适量浓缩备用；浓缩液与上述生龙骨、煅牡蛎水煮后的滤液合并，浓缩至相对密度为1.20/50℃热测的浸膏，加入上述沉淀物，制成临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂等。

下述实验例用于进一步说明本发明；下述内容适用于实验例1、2。

1药物制备

在药学研究完成后，根据其技术流程，制备未加辅料的一定浓度的本发明药物浸膏(柴地解忧)，供药效学评价使用。阳性对照药采用三环类抗抑郁药去甲丙咪嗪(Desipramine，DMI)，Sigma公司产品。

2实验材料

实验动物：雄性一级昆明系小鼠，体重18-22g，购自军事医学科学院实验动物中心，饲养于本军事医学科学院实验动物中心；实验药物：柴地解忧浸膏、去甲丙米嗪(DMI)；实验仪器：玻璃量筒，自制小鼠悬尾实验观察箱，秒表等。

3给药方法

将小鼠40只随机分为五组，分别为空白对照组、DMI组，柴地解忧大、小剂量组，每组10只。一次急性给药后测试，其中DMI组动物腹腔注射0.5小时后测试，其他三组均灌胃给药1小时后测试(空白对照组给服蒸馏水)。实验例1：小鼠强迫游泳试验

根据Porsolt建立的方法，将动物放入高20cm，直径12cm，水深10cm的量筒，观察6min，记录后4min的不动时间。试验结果见表1。

       表1  柴地解忧对小鼠强迫游泳实验不动时间的影响

组别          剂量         动物数(只)       游泳不动时间(s)

空白组                     10               118.6±54.6

DMI组         30mg/kg      10               58.2±34.7*

柴地解忧大    16g/kg       10               60.5±50.1*

柴地解忧小    4g/kg        10               112.3±34.6

注：与空白组比较，*P＜0.05  **P＜0.01实验例2：小鼠悬尾试验

根据Lucien Steru等建立的方法本室改进，用夹子将小鼠尾端20mm处固定，使其呈倒悬状态，观察6min，记录后4min的不动时间。试验结果见表2。

         表2  柴地解忧对小鼠悬尾实验不动时间的影响

组别          剂量         动物数(只)         悬尾不动时间(s)

空白组                     10                 100.5±27.2

DMI组         30mg/kg      10                 46.2±30.7**

柴地解忧      16g/kg       10                 66.3±43.5*

柴地解忧小    4g/kg        10                 59.8±23.9**

注：与空白组比较，*P＜0.05  **P＜0.01

实验例1、2研究结论：研究结果表明，本发明药物可以显著缩短小鼠强迫游泳、小鼠悬尾的不动时间，显示其具有抗抑郁作用。实验例3：临床研究

研究方法：临床研究采用本发明药物的传统的水煎汤方，治疗抑郁症患者38例，根据“中国精神疾病分类方案与诊断标准”(CCMD-2-R)和中西医结合学会精神病专业委员会1991年修订的躁郁症抑郁发作的诊断标准为基础，参考汉密尔顿抑郁量表(HRSD)，制定诊断标准。采用Hamilton抑郁量表(HRSD)、汉密顿量表因子分析、抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、Asberg抗抑郁副作用量表(SERS)进行疗效与副作用评分。

研究结果：(1)采用本方治疗6周，结果38例病人，痊愈15例，显效6例，有效8例，无效9例，总有效率76.32％。(2)HRSD评定结果显示，治疗后HRSD总分显著降低，与治疗前比较显著降低(P＜0.01)，平均减分率为49.13％。(3)HRSD因子分析显示，柴地合方对7类因子的症状改善均效果显著，治疗前后分值差异极显著(P＜0.01)。(4)本方治疗后SDS和SAS的得分均较治疗前显著降低，差异极显著(P＜0.01)。结合HRSD，采用多量表分析方法，自评和他评结合，进一步加强临床观察的可靠性。(5)SERS副作用量表评定结果，治疗后SERS得分不仅没有没有增加，反而与治疗前比较显著降低(P＜0.01)。

研究结论：结果说明本发明药物具有抗抑郁作用，而且不具有三环类抗抑郁药物的副反应。实施例1：柴  胡333g            黄  芩267g          百  合267g

      生  地267g            白  芍267g          法半夏267g

      炒枣仁267g            厚  朴267g          生龙骨267g

      煅牡蛎267g            桂  枝200g          人  参133g

      茯  苓267g

以上十三味，人参照流浸膏剂与浸膏剂下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录IO)，用30％7醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉液备用。黄芩加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀水洗至PH6.0～7.0，沉淀物备用。柴胡、厚朴、桂枝用水蒸汽蒸馏提取挥发油，并用倍他环糊精包合，备用；蒸馏后的水溶液滤过，滤液与药渣备用。生龙骨、煅牡蛎加水煎煮2小时，滤过，滤液与药渣备用。上述药渣与法半夏、白芍、生地、炒枣仁、百合、茯苓合并，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10/45℃热测，放冷，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，倾取上清液，滤过，滤液与上述渗漉液合并，回收乙醇，并适量浓缩备用。浓缩液与上述生龙骨、煅牡蛎水煮后的滤液合并，浓缩至相对密度为1.20/50℃热测的浸膏，加入上述沉淀物、糊精等辅料，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油倍他环糊精包合物，混匀，加入乙醇适量，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。实施例2：柴  胡333g          黄  芩267g           百  合267g

      生  地267g          法半夏267g           炒枣仁267g制成胶囊1000粒。

Claims (7)

1、一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物是由如下原料药制成的：原料药按重量比为：

柴  胡200-400重量份      黄  芩200-300重量份

百  合200-300重量份      生  地200-300重量份

法半夏200-300重量份      炒枣仁200-300重量份。

2、如权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物是由如下原料药制成的：

柴  胡333重量份    黄  芩267重量份    百  合267重量份

生  地267重量份    法半夏267重量份    炒枣仁267重量份。

3、如权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物原料药中还可加入下列组份：

厚  朴200-300重量份        白  芍200-300重量份

生龙骨200-300重量份        煅牡蛎200-300重量份

桂  枝100-300重量份        人  参100-200重量份

茯  苓200-300重量份。

4、如权利要求2所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物原料药中可加入下列组份配比为：

厚  朴267重量份    白  芍267重量份    生龙骨267重量份

煅牡蛎267重量份    桂  枝200重量份    人  参133重量份

茯  苓267重量份。

5、如权利要求1、2、3或4所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物原料药可以制成任何临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂。

6、如权利要求3或4所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物的制备方法为：

人参照流浸膏剂与浸膏剂下的渗漉法，用10～40％乙醇作溶剂，浸渍12～24小时后，缓缓渗漉，渗漉液备用；黄芩加水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在60～80℃时加入盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1～2小时，静置12～24小时，滤过，沉淀水洗至PH6.0～7.0，沉淀物备；柴胡、厚朴、桂枝用水蒸汽蒸馏提取挥发油，并用倍他环糊精包合，备用；蒸馏后的水溶液滤过，滤液与药渣备用；生龙骨、煅牡蛎加水煎煮1～2小时，滤过，滤液与药渣备用；上述药渣与法半夏、白芍、生地、炒枣仁、百合、茯苓合并，加水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10/45℃热测，放冷，加乙醇使含醇量达50～70％，静置12～24小时，倾取上清液，滤过，滤液与上述渗漉液合并，回收乙醇，并适量浓缩备用；浓缩液与上述生龙骨、煅牡蛎水煮后的滤液合并，浓缩至相对密度为1.20/50℃热测的浸膏，加入上述沉淀物，制成临床可接受的剂型，如片剂，胶囊，颗粒剂，口服液体制剂，皮下给药制剂，栓剂等。

7、如权利要求6所述的一种治疗抑郁症的药物，其特征在于该药物的制备方法为：

人参照流浸膏剂与浸膏剂下的渗漉法，用30％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，缓缓渗漉，渗漉液备用；黄芩加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至1.0～2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀水洗至PH6.0～7.0，沉淀物备用；柴胡、厚朴、桂枝用水蒸汽蒸馏提取挥发油，并用倍他环糊精包合，备用；蒸馏后的水溶液滤过，滤液与药渣备用；生龙骨、煅牡蛎加水煎煮2小时，滤过，滤液与药渣备用；上述药渣与法半夏、白芍、生地、炒枣仁、百合、茯苓合并，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10/45℃热测，放冷，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，倾取上清液，滤过，滤液与上述渗漉液合并，回收乙醇，并适量浓缩备用；浓缩液与上述生龙骨、煅牡蛎水煮后的滤液合并，浓缩至相对密度为1.20/50℃热测的浸膏，加入上述沉淀物、糊精等辅料，混匀，减压干燥，粉碎成细粉，加入挥发油倍他环糊精包合物，混匀，加入乙醇适量，制成颗粒。