CN1422852A - 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有神经调节作用的通式I的取代六元氮杂环类化合物或其可药用盐或水合物,式中各基团的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物,以及这些药用组合物作为FK506结合蛋白酶活性抑制剂在预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的应用。
Description
发明领域
本发明涉及取代六元氮杂环类化合物，其制备方法，含它们的药物组合物及作为FKBPs酶活性抑制剂在预防和/或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的用途。
背景技术
神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)是一类与年龄相关的进行性疾病，包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)及肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等神经病变。由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗方法。
作为神经系统一类重要的生物活性分子，现已证实神经营养因子(neurotrophic fctors，NTFs)，如神经生长因子(NGF)，可有效促进受损神经轴突的再生和功能的修复，因此是一类潜在的神经退行性疾病治疗药物。然而，由于大蛋白分子本身所难以克服的低生物可获得性和低特异性等困难，制约了这类神经营养分子在临床的有效应用。
研究发现，除免疫组织外，FK506结合蛋白(FKBPs)可在神经系统高丰度表达。作为该类蛋白的一个强效酶活性抑制分子，免疫抑制药物FK506可显著促进神经突起的生长和神经纤维的分化，且显示出优异的血脑屏障穿透性及生物利用度，不足是长期服用时，FK506的免疫抑制作用将诱发许多潜在的毒副作用，包括肾小球滤过损害和不可逆间质纤维变性等肾毒性以及无意识震颤和非特异小脑绞痛等神经损害。
发明目的
本发明的目的是寻找并开发一类新型作用于FKBPs的非免疫抑制小分子化合物，用来促进在各种神经病变状态下的神经生长和再生，包括与神经退变有关的神经疾病，如早老性痴呆，帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化，以及由各种物理损伤(如机械损伤或冲击)或疾病(如糖尿病或自身免疫获得缺陷病)引起的神经病变。
发明简述
本发明现已发现下面通式I的化合物可作用于FKBPs并促进各种神经病变状态下的神经生长和再生，因此本发明的式I化合物可用于预防和/或治疗与神经退变有关的神经疾病。
本发明第一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物：式中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR3，其中R3是氢或C1～C4烷基，
Y是O或S，
Z是CH2，O或NR4，这里R4是氢或C1～C6烷基，
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R2是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，
取代基-SO2R1和-CYZR2处于反式构型。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其药用盐或其水合物用药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及制备式I化合物或其药用盐或其水合物的方法，其包括：
(i)将化合物1与环氧乙烷反应得到化合物2，
(ii)将化合物2溶于盐酸得化合物3
(iii)将化合物3溶于甲醇，然后通入干燥的HCl气体得化合物4
(iv)将化合物4在极性非质子性溶剂和碱中反应，然后在HCl的乙醚或乙醇溶液中环合得化合物5，
(v)将化合物5与R1COCl反应，得化合物6，
(vi)将化合物6与碱金属氢氧化物反应得化合物7
(vii)将化合物7与R2相应的醇或氨基酸酯的盐酸盐、DCC、DMAP或TEA反应，得化合物8，
(viii)将化合物8用MCPBA氧化得式I化合物。
根据需要，所得式I化合物可用适宜药用酸或碱转变为其药用盐。
本发明再一方面涉及至少一种式I化合物或其药用盐或水合物在制备用于预防和/或与神经病变有关的疾病的药物中用途。
本发明还涉及预防和/或治疗与神经病变有关疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗神经病变疾病的患者。发明详述
根据本发明，本发明的一个优选实施方案是一类式(I)化合物或其可药用盐或水合物，其中：
X是S，SO或SO2，
Y是O，
Z是O或NH，
R1是芳香基团Ar1，
R2是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自苯基，联二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每个Ar1或Ar2中包含1～3个独立选自下面的取代基：氢原子，卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，
取代基-SO2Ar1和-COZR1处于反式构型。
根据本发明，本发明的式I化合物或其药用盐或水合物优选自下面的具体化合物：
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对氟苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对硝基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-邻甲氧基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对苯基苯甲酯，
(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯。
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机酸或碱盐。其中药用酸盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的式I化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体或赋形剂。这里可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
根据本发明本发明化合物是一类强效亲FKBPs神经调节分子，与FK506相比，本发明化合物的突出特点是不产生免疫抑制。这里神经调节活性包括但不限于：修复受损神经，促进神经再生，预防神经退变及治疗与神经退变或周围神经病变相关的神经紊乱。这里神经紊乱包括但不限于以下病症：阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，阿耳茨海默氏老年性痴呆，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出性椎间盘综合症，颈椎关节强硬，神经丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，面神经麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
其中，优选的神经紊乱病症包括但不限于：与神经退变相关的神经紊乱，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症，以及与周围神经病变相关的神经紊乱，该类病变一般由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病所致。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏，洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本发明化合物还可与其它神经调节物质一起施用，这些物质包括但不限于：神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，脑衍生生长因子(BDGF)，神经胶质衍生生长因子(GDGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)，睫状神经营养因子(CNTF)，向神经素-3(NT-3)及向神经素4/5(NT-4/5)，其中优选NGF。此时，二种活性成分可协同刺激神经生长。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0。01～100mg/kg体重/天。
本发明的式I化合物可通过下面的反应路线I制备。
反应路线：
其中Z＝O或NH。
以下是对上述反应路线的一般性说明：
化合物2的制备可将化合物1(半胱氨酸，购自ACROS公司)溶于一种极性溶剂(如水、甲醇等)中，调节PH值至7，0-10℃滴入环氧乙烷而得到；
化合物3可将化合物2溶于浓盐酸，在90-95℃搅拌反应而制得；
化合物4可将化合物3溶于适量的甲醇中，冰水浴冷却下通入干燥的HCl气体来制备；
化合物5可将化合物4溶于一种极性非质子性溶剂(如DMF)中，在碱的作用下于在90-95℃。反应得游离胺，然后与HCl的乙醚或乙醇溶液反应而制得；
化合物6可将化合物5溶于二氯甲烷或THF中，冷却至0℃，依次滴入三乙氨和R1磺酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应而制得；
化合物7可将化合物6溶于甲醇中，冷却至0℃，滴入碱金属氢氧化物如氢氧化锂溶液，后室温反应而制得；
化合物8可将化合物7、R2相应的醇或氨基酸酯的盐酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)溶于二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，室温反应而制得；
化合物9可将化合物8溶于二氯甲烷或THF中，以间氯过苯甲酸(MCPBA)氧化而制得。
下面的实施例是本发明优选的说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。实施例1：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯
2-羟乙基半胱氨酸的合成
36.3g半胱氨酸溶于300ml水中，冰水浴冷却，加入24ml1mol/l的NaOH溶液，调节PH值至7，缓慢滴入30ml环氧乙烷(冷却至10℃)，搅拌1h，室温继续反应1.5h，反应完毕，用乙醚(60ml，45ml，45ml)萃取三次，除去环氧乙烷，旋干水层，得浅黄色固体，用95％乙醇重结晶，得白色片状晶体33.9g，收率69.4％，mp195-196℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ3.96131(dd，1H，J1＝4.272Hz，J2＝7.816Hz)，3.80680-3.77293(m，2H)，3.17887(dd，1H，J1＝4.268Hz，J2＝14.814Hz)，3.08224(dd，1H，J1＝7.480Hz，J2＝14.814Hz)，2.80103(t，2H，J＝6.036Hz)。
2-氯乙基半胱氨酸盐酸盐的合成
在1000ml三颈瓶中，加入33.9g 2-羟乙基半胱酸和800ml浓盐酸，在90-95℃搅拌反应7小时。反应完毕，蒸去水，浅黄色固体，用异丙醇重结晶，得白色粉状固体34.2g，收率75.4％，mp185-186℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.30477-4.26952(m，1H)，3.81913-3.78409(m，2H)，3.25903(dd，1H，J1＝4.444Hz，J2＝14.984Hz)，3.18877((dd，1H，J1＝7.352Hz，J2＝15.072Hz)，3.04410-3.00625(m，2H)。
2-氯乙基半胱氨酸甲酯盐酸盐的合成
34.2g 2-氯乙基半胱氨酸盐酸盐溶300ml无水甲醇(镁处理)中，冰水浴下，通入干燥的氯化氢气体(用浓硫酸250ml与氯化铵200g制备)直到饱和为止，搅拌12小时。反应完毕，旋去甲醇，得白色固体36.3g(未纯化)，收率100％，mp128-129℃。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ4.45277(dd，1H，J1＝4.504Hz，J2＝7.484Hz)，3.89729(s，3H)，3.81650-3.77860(tm，2H)，3.33808(dd，1H，J1＝4.480Hz，J2＝15.034Hz)，3.19579(dd，1H，J1＝7.500Hz，J2＝14.992Hz)，3.04047-2.98506(m，2H)。
L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯的合成
在带有无水氯化钙干燥管的回流冷凝器的1000ml三颈瓶中，加入36.3g 2-氯乙基半胱氨酸甲酯盐酸盐于700mlDMF中(五氧化二磷处理)，搅拌，缓慢滴入125ml三乙氨(钠处理)，产生白色沉淀，在90-95℃，回流8小时。反应完毕，过滤除去白色固体，旋干滤液，得棕红色油状物，用150ml乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠溶液(50，40，40ml)洗涤，40ml水洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，蒸去乙酸乙酯，得棕色油状物10.9g，收率43.6％。
L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯盐酸盐的合成
10.9g L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯溶于150ml无水乙醚，冷却至0℃，搅拌，缓慢滴入90ml14.5％盐酸乙醇，调节PH至值2，产生白色沉淀，过滤，无水乙醚洗涤，干燥，得棕黄色固体，用无水甲醇和无水乙醚重结晶，得白色固体13.0g，收率97.2％，mp160-161℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ10.0898(brs，2H)，4.4214(dd，1H，J1＝3.52Hz，J2＝8.56Hz)，3.7833(s，3H)，3.4986-3.4766(m，1H)，3.2246-3.0606(m，3H)，2.9897-2.9593(m，1H)，2.8763-2.8622(m，1H)；MS(FAB)m/z：162.0(M-35.5)，102.0，74.0。
L-4-对甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯的合成
13.0g L-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯盐酸盐溶于120ml二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴入30ml三乙氨(钠处理)，产生白色沉淀，搅拌1h后，缓慢滴入120ml溶有13.5 g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌24h.反应完毕，过滤除去白色沉淀，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(60ml，60ml)洗涤，50ml水洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，二氯甲烷，得白色固体，用乙酸乙酯和环己烷重结晶，得白色晶体19.4g，收率93.5％，mp87-88℃，比旋光度[α]D 24.5＝-78.1°(2.00g/100ml，CH2Cl2)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66938(d，2H，J＝7.352Hz)，7.29941(d，2H，J＝8.036Hz)，5.06654(t，1H，J＝3.436Hz)，4.04908-3.99999(m，1H)，3.63087(s，3H)，3.45333-3.38197(m，1H)，3.06102-3.02157(m，1H)，3.00305-2.95 904(m，1H)，2.82287-2.74967(m，1H)，2.42975(s，3H)，2.40451-2.36514(1H)。
L-4-对甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸的合成
8.3g L-4-对甲苯磺酰-1，4-噻嗪-3-羧酸甲酯溶于157ml甲醇，冷却至0℃，缓慢滴入52.5ml 1mol/l氢氧化锂溶液，搅拌48小时，反应完毕，乙酸乙酯(60，60ml)提取，冰水浴下，向水层中加入100ml 1mol/l盐酸，调节PH值至2，产生白色沉淀，过滤，洗涤，干燥，得白色固体7.7g，收率97.0％，mp149-150℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.87650(brs，1H)，7.68301-7.65750(m，2H)，7.29537(d，2H，J＝8.024Hz)，5.11555(t，1H，J＝3.456Hz)，4.04252-3.99349(m，1H)，3.47279-3.40112(m，1H)，3.06220-2.96007(m，2H)，2.80470-2.73149(m，1H)，2.42613(s，3H)，2.38398(s，1H)。
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯
将0.602g(2mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.939g(2.2mmol)L-苯丙氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐、0.454g(2.2mmol)DCC和0.224g(2mmol)DMAP 30ml的CH2Cl2中，加入0.4ml(2.7mmol)的TEA，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得白色玻璃状固体0.80g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66072-7.63134(m，2H)，7.37633-7.34761(m，4H)，7.30475-7.28315(m，4H)，7.25816-7.18850(m，2H)，7.08602-7.06666(m，2H)，6.92373(d，0.5H，J＝7.092Hz)，6.83414(d，0.5H，J＝7.092Hz)，5.23479(d，0.5H，J＝12.148Hz)，5.16985(dd，1H，J1＝4.796 Hz，4.956Hz，J2＝12.108Hz)，5.07028(d，0.5H，J＝12.000Hz)，498245-4.96101(m，0.5H)，4.84773-4.83241(m，0.5H)，4.77844-4.71409(m，1H)，3.95856-3.89722(m，1H)，3.30404(dd，0.5H，J1＝5.772Hz，5.752Hz，J2＝13.994Hz)，3.22070-3.01464(m，3H)，2.79171-2.71763(m，0.5H)，2.54595-2.50159(m，0.5H)，2.46259-2.39754(m，4H)，2.32092(brs，0.5H)，2.05599-1.94058(m，1H)；
MS(EI)m/z：539.1，383.0，283.9，255.9，190.0，154.9，120.0，91.0，65.0。
实施例2：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.417g(1.1mmol)L-缬氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加人0.2ml(1.4mmol)的TEA，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得白色玻璃状固体0.20g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7688-7.7235(m，2H)，7.3730-7.3271(m，7H)，6.9956(d，0.5H，J＝9.16Hz)，6.9125(d，0.5H，J＝9.16Hz)，5.2509-5.2109(m，1H)，5.1697(m，1H)，4.7891(brs，1H)，4.6640(dd，0.5H，J1＝4.44Hz，4.47Hz，J2＝9.19Hz)，4.5986(dd，0.5H，J1＝4.58Hz，J2＝8.59Hz)，4.2220(d，0.5H，J＝14.68Hz)，4.0949(d，0.5H，J＝14.78Hz)，3.4084-3.2968(m，1H)，3.1353(d，1H，J＝12.23Hz)，5.2997-2.3978(m，5H)，2.2581-2.0801(m，2H)，0.9311(dd，3H，J1＝6.84Hz，6.86Hz，J2＝17.51Hz)，0.8297(dd，3H，J1＝6.98Hz，6.94Hz，J2＝6.73Hz)；
MS(EI)m/z：491.1，355.0，335.0，255.9，190.0，154.9，138.9，91.0，65.0。
实施例3：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.432g(1.1mmol)L-亮氨酸苄酯对甲基苯磺酸盐、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加人0.2ml(1.4mmol)的TEA，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得油状物0.48g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7222(d，2H，J＝8.20Hz)，7.3910-7.3366(m，7H)，6.7213(d，1H，J＝8.80Hz)，5.2003(d，1H，J＝12.16Hz)，5.0994(d，1H，J＝12.16Hz)，4.7786-4.7329(m，2H)，4.1188(d，1H，J＝14.80Hz)，3.4060-3.3329(m，1H)，3.1096(d，1H，J＝13.64Hz)，2.5188-2.3676(m，5H)，2.0538(d，1H，J＝13.44Hz)，1.6967-1.4486(m，3H)，0.9175(d，3H，J＝2.49Hz)，0.9018(d，3H，J＝2.53Hz)；
MS(EI)m/z：505.4，368.8，348.8，283.9，255.9，190.0，155.0，112.0，90.0，65.0。
实施例4：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.215g(1.1mmol)L-亮氨酸乙酯盐酸酸盐、0.227g(1.2mmol)DCC和0.122g(1mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，加入0.2ml(1.4mmol)的TEA，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3Cl＝1∶1)，得油状物0.36g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77237-7.74077(m，2H)，7.36382(d，2H，J＝7.988Hz)，6.74090(d，1H，J＝9.244Hz)，4.80098-4.77466(m，1H)，4.68244-4.58898(m，1H)，4.28174-4.15708(m，3H)，3.53789-3.28674(m，1H)，3.13092(d，1H，J＝13.676)，2.56954-2.42247(m，5H)，2.24620-2.20545(m，1H)，1.66352-1.53450(m，3H)，1.30702-1.26745(m，3H)，0.96159-0.91891(m，6H)；
MS(EI)m/z：443.1，397.1，369.1，287.1，256.0，213.1，155.0，139.0，112.0，91.0，65.0。
实施例5：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.206g(1.5mmol)3-(3-吡啶基)-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1)，得油状物0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.4699-8.4438(m，2H)，7.6702(d，2H，J＝8.24Hz)，7.5056-7.4863(m，1H)，7.2847-7.2140(m，3H)，5.0708(t，1H，J＝3.35Hz)，4.1237-4.0851(m，2H)，4.0284-3.9869(m，1H)，3.4732-3.4018(m，1H)，3.0225-2.9603(m，2H)，2.8096-2.7364(m，1H)，2.6714-2.6327(m，2H)，2.4134-2.3756(m，4H)，1.9315-1.8778(m，2H)；
MS(EI)m/z：421.8，347.3，265.4，237.3，192.3，155.2，119.9，90.9，64.9。
实施例6：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.228g(1.5mmol)N-甲基-N-(2-吡啶基)-乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1)，得油状物0.32g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15202-8.13465(m，1H)，7.65765-7.63191(m，2H)，7.48462-7.44059(m，1H)，7.27137-7.25120(m，2H)，6.57550(dd，1H，J1＝5.088Hz，5.352Hz，J2＝6.864Hz)，6.49163(d，1H，J＝8.564Hz)，5.00609(t，1H，J＝3.348Hz)，4.31854-4.21503(m，2H)，3.99180-3.95109(m，1H)，3.89777-3.84669(m，1H)，3.77810-3.72768(m，1H)，3.42992-3.35844(m，1H)，3.03108(s，3H)，2.91483(d，2H，J＝3.640Hz)，2.77988-2.70670(m，1H)，2.40416(s，3H)，2.34020-2.30628(m，1H)；
MS(EI)m/z：435.0，280.0，256.0，154.9，135.0，121.0，107.0，91.0，65.0。
实施例7：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.204g(1.5mmol)苯丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝2∶1)，得油状物0.27g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67345(d，2H，J＝8.324Hz)，7.31068-7.26240(m，4H)，7.22238-7.18556(m，1H)，7.16516(m，2H)，5.06053(t，1H，J＝3.408Hz)，4.10609-4.00046(m，3H)，3.48604-3.41471(m，1H)，3.02055-3.00423(m，2H)，2.83838-2.76520(m，1H)，2.63293(t，2H，J＝7.452Hz)，2.41556-2.38244(m，4H)，1.91367-1.84295(m，2H)；
MS(EI)m/z：419.5，300.5，255.4，154.6，138.7，116.8，90.8，64.9。
实施例8：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.285g(1.5mmol)(2-三氟甲基)-苯乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，得油状物0.44g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6631-7.6316(m，3H)，7.5113-7.4740(m，1H)，7.3733-7.2847(m，4H)，5.0451(t，1H，J＝3.38Hz)，4.3385-4.2132(m，2H)，4.0266-3.9777(m，1H)，3.4194-3.3481(m，1H)，3.0712-3.0357(m，2H)，2.9794-2.9707(m，2H)，2.8070-2.7340(m，1H)，2.4153(s，3H)，2.3575(d，1H，J＝13.59Hz)；
MS(EI)m/z：472.9，399.9，317.9，255.8，172.9，154.9，132.9，117.9，100.9，64.9。
实施例9：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.275g(1.5mmol)(N-甲基-N-苄基)-乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得油状物0.36g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6627-7.6418(m，2H)，7.3460-7.2454(m，7H)，5.0666(t，1H，J＝3.40Hz)，4.2701-4.2416(m，2H)，4.0184-3.9844(m，1H)，3.5281-3.4331(m，3H)，3.0252-2.9927(m，2H)，2.7929-2.7614(m，1H)，2.5949(brs，2H)，2.4087-2.3563(m，4H)，2.2302(s，3H)；
MS(EI)m/z：449.4，292.9，255.9，154.9，133.8，90.9，64.9。
实施例10：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.200g(1.5mmol)3-苯基-烯丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.21g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6671(d，2H，J＝8.32Hz)，7.3832-7.2378(m，7H)，6.5952(d，1H，J＝15.88Hz)，6.1464-6.1066(m，1H)，5.1104(t，1H，J＝3.39Hz)，4.7680-4.7170(m，1H)，4.6815-4.6336(m，1H)，4.0600-4.0113(m，1H)，3.4935-3.4223(m，1H)，3.1124-3.0724(m，1H)，3.0388-2.9948(m，1H)，2.8503-2.7772(m，1H)，2.4238-2.3707(m，4H)；
MS(EI)m/z：417.0，299.9，255.9，154.9，134.0，117.0，108.0，91.0，65.0。
实施例11：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.213g(1.5mmol)3-环己基-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.33g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6705(d，2H，J＝8.28Hz)，7.2869(d，2H，J＝8.40Hz)，5.0506(t，1H，J＝3.38Hz)，4.0627-3.9712(m，3H)，3.4698-3.3986(m，1H)，3.0360-3.0058(m，2H)，2.8073-2.7996(m，1H)，2.4237-2.3733(m，4H)，1.7151-1.6566(m，5H)，1.5460-1.5076(m，2H)，1.2338-1.1368(m，6H)，0.8684-0.8380(m，2H)；
MS(EI)m/z：425.9，301.8，269.9，255.8，154.8，102.9，90.9，69.0。
实施例12：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.318g(1.5mmol)1，3-二苯基-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶3)，得油状物0.15g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.5040(d，2H，J＝8.32Hz)，7.3751-7.0634(m，12H)，5.7186-5.6846(m，1H)，5.0645(t，1H，J＝3.42Hz)，4.0136-3.9800(m，1H)，3.4760-3.4052(m，1H)，3.1031-3.0773(m，2H)，2.8562-2.7914(m，1H)，2.6613-2.5414(m，2H)，2.4304-2.3855(m，1H)，2.3333(s，3H)，2.2283-2.2041(m，1H)，2.0565-2.0328(m，1H)；
MS(EI)m/z：495.8，449.8，391.8，339.8，299.7，255.7，193.8，154.8，138.8，116.9，90.8，64.9。
实施例13：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.242g(1.0mmol)1-对甲氧苯基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.20g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.5282(d，2H，J＝8.32Hz)，7.2780-7.1066(m，9H)，6.8882(d，2H，J＝6.76Hz)，5.6898-5.6552(m，1H)，5.0336(t，1H，J＝6.69Hz)，4.0021-3.9684(m，1H)，3.8409(s，3H)，3.4592-3.3883(m，1H)，3.0842-3.0182(m，2H)，2.8402-2.7839(m，1H)，2.6359-2.5973(m，1H)，2.5402-2.5160(m，1H)，2.4131-2.3527(m，4H)，2.2194-2.1947(m，1H)，2.0300-2.0048(m，1H)；
MS(EI)m/z：525.6，392.5，301.5，255.6，224.6，192.7，177.7，155.1，121.2，90.8，64.9。
实施例14：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对氟苯基-3-苯基)-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.0mmol)1-对氟苯基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6791-7.5152(m，2H)，7.2611-7.0466(m，11H)，5.6948-5.6605(m，1H)，5.0412(t，1H，J＝3.41Hz)，4.0181-3.9703(m，1H)，3.4608-3.3958(m，1H)，3.0823-3.0528(m，2H)，2.8056-2.7655(m，1H)，2.6484-2.6 102(m，1H)，2.5565-2.5328(m，1H)，2.4185-2.3502(m，4H)，2.2235-2.1996(m，2H)；
MS(EI)m/z：513.6，468.5，392.1，358.4，301.7，255.6，212.2，180.8，154.8，109.1，90.9，64.9。
实施例15：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.218g(1.0mmol)1-(2-噻吩)基-3-苯基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.37g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64712-7.57181(m，2H)，7.31524-7.13747(m，8H)，6.99553-6.98669(m，2H)，6.03583-6.00112(m，1H)，5.04079(t，1H，J＝3.372Hz)，4.03332-3.98470(m，1H)，3.46631-3.40137(m，1H)，3.07737-2.97905(m，2H)，2.81385-2.80575(m，1H)，2.60288-2.57826(m，2H)，2.40946-2.37125(m，4H)，2.28307-2.25916(m，1H)，2.15384-2.12909(m，1H)；
MS(EI)m/z：501.0，392.0，346.0，300.0，256.0，201.0，185.0，154.9，138.9，110.0，91.0，65.0。
实施例16：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.5mmol)3-[2-(6-甲基)吡啶]-丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶1)，得油状物0.23g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6656(d，2H，J＝8.30Hz，)，7.4728(t，1H，J＝7.64Hz)，7.2650(d，2H，J＝8.12Hz)，6.9460(dd，2H，J＝7.64Hz)，5.0402(t，1H，J＝3.36)，4.1435～4.0560(m，2H)，4.0394～3.9971(m，1H)，3.4897～3.45 25(m，1H)，3.0141～3.0037(m，1H)，2.9842～2.9402(m，1H)，2.8000～2.7272(m，3H)，2.5152(s，3H)，2.3985～2.3680(m，4H)，2.0002～1.9645(m，2H)；
MS(EI)m/z：435.1，361.1，280.1，256.0，206.1，155.0，134.0，120.0，107.1，91.0，77.0，65.0。
实施例17：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.290g(1.5mmol)N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，得油状物0.26g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6328(d，2H，J＝8.64Hz)，7.2266(d，2H，J＝8.68Hz)，7.1124～7.0718(m，1H)，6.5235～6.4769(m，3H)，5.0218(t，1H，J＝3.36Hz)，4.2291～4.1853(m，1H)，4.1530～4.1093(m，1H)，4.0146～3.9662(m，1H)，3.4556～3.4073(m，3H)，3.3813～3.3020(m，2H)，2.9381(d，2H J＝3.68Hz)，2.7606～2.7020(m，1H)，2.6938(s，3H)，2.3649～2.3449(m，1H)，2.0165(s，3H)，1.1171(t，3H，J＝6.98Hz)；
MS(EI)m/z：462.1，447.0，255.9，162.1，148.0，134.0，120.0，101.0，83.9，65.0。
实施例18：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.420g(1.5mmol)1，3-苯甲氧基异丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶6)，得油状物0.50g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6356(d，2H，J＝8.36Hz)，7.3432～7.2666(brs，10H)，7.1849(d，2H，J＝8.40Hz)，5.1879～5.1623(m，1H)，5.0965(t，1H，J＝3.20Hz)，4.5299～4.4579(m，4H)，3.9542～3.9127(m，1H)3.6547～3.6179(m，1H)3.5932～3.5497(m，3H)，3.5014～3.4300(m，1H)，3.0354～3.0247(m，1H)，2.9998～2.9558(m，1H)，2.8109～2.7379(m，1H)，2.3696(s，3H)，2.3139～2.2757(m，1H)；
MS(EI)m/z：556.0，467.7，448.4，398.6，358.5，293.0，255.9，192.3，154.4，90.6，64.7。
实施例19：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.5mmol)2-噻吩乙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶6)，得油状物0.28g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6518(d，2H，J＝6.60Hz)，7.6601～7.6392(m，2H)，7.1611(dd，1H，J1＝7.28Hz，J2＝0.68Hz)，6.9325(dd，1H，J1＝3.50Hz，J2＝5.08Hz)，6.8210～6.8111(m，1H)，5.0563(t，1H，J＝3.36Hz)，4.3347-4.2140(m，2H)，4.0086～3.9596(m，1H)，3.4014-3.3301(m，1H)，3.0775～2.9831(m，4H)，2.7804～2.7479(m，1H)，2.4220(s，3H)，2.3687～2.3300(m，1H)；
MS(EI)m/z：411.1，256.1，155.1，139.1，110.1，91.1，77.1，65.1。
实施例20：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯
将0.301g(1mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.230g(1.5mmol)3-苯氧基丙醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时.过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥.除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶4)，白色固体0.39g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6586(d，2H，J＝8.40Hz)，7.2822～7.2507(m，4H)，6.9676～6.9307(m，1H)，6.8864～6.8648(m，2H)，5.0614(t，1H，J＝3.40Hz)，4.2890～4.2472(m，2H)，4.0024～3.9641(m，3H)，3.4320-3.3606(m，1H)，3.0216～2.9506(m，2H)，2.8043～2.7313(m，1H)，2.4034(s，3H)，2.3621～2.3239(m，1H)，2.0710～2.0223(m，2H)；
MS(EI)m/z：435.5，342.4，280.5，256.4，227.5，186.4，155.3，139.3，101.3，77.2。
实施例21：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.198g(1.0mmol)1-苯基-1-(3-甲苯基)甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)，得油状物0.24g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.5729～7.5521(m，2H)，7.3578～7.3008(m，5H)，7.2962～7.2405(m，4H)，7.1499～7.1005(m，2H)，6.7798(d，1H，J＝3.04Hz)，5.1206(t，1H，J＝3.40Hz)，3.9791(d，1H，J＝13.6Hz)，3.4465～3.4314(m，1H)3.1366～3.0893(m，1H)，3.0466～3.0023(m，1H)，2.8158～2.7431(m，1H)，2.3658～2.3578(m，4H)，2.3177～2.3098(m，3H)；
MS(EI)m/z：481.5，300.4，256.4，181.3，155.3，139.3，115.3，91.2，65.2。
实施例22：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)，得油状物0.13g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6060～7.5522(m，3H)，7.5157～7.4522(m，3H)，7.1652(d，2H，J＝8.00Hz)，5.8728(dd，1H，J1＝13.20Hz，J2＝6.64Hz)，5.0743(t，1H，J＝3.44Hz)，4.0359～3.9869(m，1H)，3.4477～3.3767(m，1H)，3.1175～3.0714(m，1H)，3.0514～3.0072(m，1H)，2.8418～2.7085(m，1H)，2.4092(s，1H)，2.3747(s，3H)，1.4918(d，3H，J＝6.64Hz)；
MS(EI)m/z：473.4，318.4，300.4，256.4，173.4，155.3，133.3，91.3，65.2。
实施例23：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对硝基苯甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)对硝基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)，得油状物0.29g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.1866(d，2H，J＝8.68Hz)，7.6521(d，2H，J＝8.68Hz)，7.4561(d，2H，J＝8.44Hz)，7.2539(d，2H，J＝8.36Hz)，5.2457-5.2062(m，2H)，5.1662(t，1H，J＝3.6Hz)，4.0484-3.9997(m，1H)，3.4650～3.3935(m，1H)，3.1092～3.0637(m，1H)，3.0133～2.9689(m，1H)，2.7844～2.7113(m，1H)，2.4157～2.3775(m，4H)；
MS(EI)m/z：437.0，281.0，256.1，184.0，154.9，135.9，91.0，65.0。
实施例24：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-邻甲氧基苯甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.138g(1.0mmol)邻甲氧基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶6)，得油状物0.19g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6450～7.6152(m，2H)，7.3286～7.2851(m，1H)，7.2068～7.1789(m，3H)，6.9372～6.9166(m，1H)，6.8642(d，1H，J＝8.16Hz)，5.1842(d，1H，J＝24.1Hz)，5.1054～5.0535(m，2H)，4.0126～3.9637(m，1H)，3.7975(s，3H)，3.5146-3.4432(m，1H)，3.0867～3.0412(m，1H)，3.0026～2.9585(m，1H)，2.8240-2.7513(m，1H)，2.3782～2.3414(m，4H)；
MS(EI)m/z：421.0，300.0，255.8，241.0，211.0，154.9，138.9，121.0，91.0，65.0。
实施例25：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.190g(1.0mmol)2，3-二甲氧基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)，得油状物0.19g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6325(d，2H，J＝8.28Hz)，7.2212(d，2H，J＝8.24Hz)，6.8342～6.7827(m，3H)，5.6953～5.0652(m，2H)，4.9789(d，1H，J＝24.00Hz)，4.0876(dd，2H，J1＝6.99Hz，J2＝13.99Hz)，4.0048～3.9569(m，1H)，3.8465(s，3H)，3.4636～3.3924(m，1H)，3.0680～3.0339(m，1H)，2.9730～2.9289(m，1H)，2.7775-2.7047(m，1H)，2.3920～2.3320(m，4H)，1.4517(t，3H，J＝11.00Hz)；
MS(EI)m/z：465.0，256.0，165.0，137.0，101.0，91.0，65.0。
实施例26：(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对苯基苯甲酯
将0.200g(0.6mmol)(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸、0.184g(1.0mmol)对苯基苯甲醇、0.088g(0.33mmol)CAS、0.227g(1.2mmol)DCC和0.04g(0.33mmol)DMAP 15ml的CH2Cl2中，室温反应24小时。过滤除去固体，蒸去溶剂，以适量的乙酸乙酯(20ml)溶解残留物，过滤除去不溶物，加入乙酸乙酯至60ml，依次以10％NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥。除去干燥剂，蒸去部分乙酸乙酯，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶9)，得油状物0.29g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.6067(d，2H，J＝8.30Hz)，7.4254～7.3367(m，6H)，7.3041～7.2364(m，3H)，7.1667(d，2H，J＝8.00Hz)，5.0923-4.9933(m，3H)，3.9882～3.9393(m，1H)，3.4185～3.3471(m，1H)，2.9487(d，2H，J＝3.40Hz)，2.7940～2.7210(m，1H)，2.3549～2.3195(m，4H)；
MS(EI)m/z：467.0，422.0，312.0，255.9，167.0，115.0，91.0，65.0。
实施例27：(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯
将1mmol(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯溶于20ml二氯甲烷，缓慢滴入10ml溶有2mmol间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h，反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液(15，15，10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，蒸去部分二氯甲烷，闪色谱柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2)，得白色固体0.40g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80407(dd，2H，J1＝8.308Hz，8.320Hz，J2＝12.386Hz)，7.40339(dd，2H，J1＝2.648Hz，2.588Hz，J2＝8.266Hz)，6.68488(d，0.5H，J＝8.208Hz)，6.57464(d，0.5H，J＝8.872Hz)，5.06677～5.02375(m，1H)，4.65100～4.58180(m，1H)，4.50723～4.38399(m，1H)，4.22503～4.15725(m，2H)，4.05936～3.97473(m，1.5H)，3.79537-3.73058(m，0.5H)，3.01496-2.85539(m，3H)，2.47240(s，3H)，1.63840～1.40100(m，3H)，1.30660～1.25900(m，3H)，0.94960～0.88250(m，6H)；
MS(EI)m/z：473.3，381.2，302.2，254.2，238.0，192.1，180.2，169.9，155.2，90.5。
实施例28：本发明化合物的神经营养活性可在多种体外生物模型上体现，如鸡胚背根神经节体外无血清培养模型。取孵育8d的鸡胚，无菌环境中，在解剖镜下暴露其脊柱及两侧神经节，用尖镊逐个摘取背根神经节，接种于铺有鼠尾胶原的培养瓶中，每瓶接种5～6个，每剂量2瓶。置37℃，5％CO2培养箱内贴壁1h后，加入含NGF(0.30ng/mL)的无血清培养基DMEM及本发明实施例4化合物(实施例4合成的化合物)，对照组只加培养基和相同剂量的NGF。如上培养箱中培养48h后，倒置相差显微镜下观察背根神经节周围突起生长情况，依突起的长短及疏密打分：0：不长突起；1：突起少且稀；2：突起较长或短但较密；3：突起长且密。实验结果表明代表性实施例4化合物浓度从0.1到1.0pmol/L范围内浓度依赖促进背根神经节周围突起生长。图1给出的在不同浓度下实施例4化合物促神经突起生长部分代表性显微照片。表1所示为代表性实施例4化合物不同剂量下促鸡胚背根神经节突起生长分值情况，该分值为20个神经节平均分值。
表1.实施例4化合物促鸡胚背根神经节突起生长分值报告
组别 分值
溶媒+NGF(0.3ng/ml) 1.0
实施例4化合物 2.15
(0.1pM)+NGF(0.3ng/ml)
实施例4化合物 2.16
(1.0pM)+NGF(0.3ng/ml)
实施例4化合物 1.50
(10pM)+NGF(0.3ng/ml)
图1：表示实施例4化合物不同剂量下促鸡胚背根神经节周围突起生
长情况
(A(对照组)；B(0.1pM)；C(1.0pM)；D(10.0pM))
实施例29：本发明化合物可以通过其与FKBP12蛋白形成复合物的单晶X-衍射得出的结构来评价其结合情况，结果见图2。图2给出的是000308-FKBP12复合物X-衍射结构图。
实施例30：本发明化合物的神经调节活性也可在多种动物体内药理模型上说明，如6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁成年小鼠交感神经末梢模型。
昆明种雌性小鼠(♀)，体重18-22克，随机分组(正常对照组，模型对照组、FK506(2mg/kg)组，本发明实施例4化合物(5mg/kg)组)，每组10只。小鼠腹腔注射(ip)6-OHDA(8mg/kg)前4h、后连续4d，皮下注射(sc)实施例4化合物，对照组皮下注射等量溶媒。末次给药2周后，小鼠脱臼处死，迅速取两侧颌下腺称取湿重，置于玻璃研磨器内，同时加入含内标物的匀浆液匀浆，2000g离心30min，取上清20μl直接注入HPLC-电化学检测器中测定小鼠颌下腺中去甲肾上腺素(NE)含量。结果见图3
图3所示为代表性实施例4化合物对6-OHDA所致交感神经末梢损伤的小鼠颌下腺NE残留量的影响。可以看出，小鼠ip 6-OHDA(8mg/kg)后，颌下腺NE的含量显著下降，与正常对照组比较，P＜0.01。实施例4化合物(5mg/kg)提高了小鼠NE颌下腺残留率，减轻了6-OHDA对小鼠交感神经末梢的损毁。(##P＜0.01vs正常对照组，**P＜0.01vs模型对照组)。
参考文献：1 Starzl T E，Makowka L，Todo S.FK-506：A potentialbreakthrough in immunosuppression.Transplant Proc，1987，19：S3～S1042 Maki N，Sekiguchi F，Nishimaki J，et al.Complementary DNAencoding the human T-cell FK506-binding protein，apeptidylprolyl cis-trans isomerase distinct from cyclophilin.Proc Natl Acad Sci USA，1990，87：5440～54433 Steiner J P，Dawson T M，Fotuhi M，et al.High brain densitiesof the immunophilin FKBP colocalized with calcineurin. Nature，1992，358：584～5874 Sharkey J，Butcher S P.Immunophilins mediate theneuroprotective effects of FK506 in focal celebral ischaemia.Nature，1994，371：336～3395 Lyons，W E，George E B，Dawson T M，et al.ImmunosuppresantFK506 promotes neurite outgrowth in cultures of PC-12 cellsand sensory ganglia.Proc Natl Acad Sci USA，1994，91：3191～31956 Gold B G，Storm-Dickerson T，Austin D R.Theimmunosuppressant FK506 increases functional recovery andnerve regeneration following peripheral nerve injury.RestorNeurol Neurosci，1994，6：2877 Gold B G，Katoh K，Storm-Dickerson T.The immunosuppressantFK506 increases the rate of axonal regeneration in rat sciaticnerve.J Neurosci，1995，15：7509～75168 Kopp J B，Klotman P E.Cellular and molecular mechanisms ofcyclosporinnephrotoxicity.J Am Soc Nephrol，1991，1：162-1799 De Groen D G，Aksamit A J，Rakela J，et al.Central nervoussystem toxicity after liver transplantation.N Engl J Med，1987，317：861～86610 Kahan B D.Drug therapy：cyclosporine.N Engl J Med，1989，321：1725～1738
Claims (9)
1.式(I)所示的神经营养化合物或其可药用盐或水合物：
式中：
X是CH2，O，S，SO，SO2或NR3，其中R3是氢或C1～C4烷基，
Y是O或S，
Z是CH2，O或NR4，其中R4是氢或C1～C6烷基，
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2，
R2是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，这里环的数目可以是单环，双环或三环；其中每个环的大小由5～6个元素组成，杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环上可无取代，也可被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，
取代基-SO2R1和-CYZR2处于反式构型。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X是S，SO或SO2，
Y是O，
Z是O或NH，
R1是芳香基团Ar1，
R2是C1～C10直链或支链烷基，或C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链上可无取代，也可被下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，这里的烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代，
Ar1和Ar2独立选自苯基，联二苯基，1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，2-吲哚基或3-吲哚基；每个Ar1或Ar2中包含1～3个独立选自下面的取代基：氢原子，卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，
取代基-SO2Ar1和-COZR1处于反式构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对氟苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对硝基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-邻甲氧基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对苯基苯甲酯，
(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，
或它们的药用盐或水合物。
4.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1-3任何一项所述的式I化合物或其药用盐或其水合物和可药用载体或赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述式I化合物选自：
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-苯丙氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-缬氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸苄酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-(3-吡啶基)]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-苯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-三氟甲基)-苯乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(N-甲基-N-苄基)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯基)-烯丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-环己基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对甲氧苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1-对氟苯基-3-苯基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-(2-噻吩)基-3-苯基]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[3-[2-(6-甲基)吡啶]]-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[N-乙基-N-3-(3-甲基)苯基]-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(1，3-二苯甲氧基)-异丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-噻吩)-乙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(3-苯氧基)-丙酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-苯基-1-(3-甲苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-[1-甲基-1-(3-氟甲基苯基)]-甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对硝基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-邻甲氧基苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-(2-甲氧基-3-乙氧基)苯甲酯，
(3R)-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-对苯基苯甲酯，
(3R)-1，1-二氧代-4-[(4-甲基苯磺酰基)]-1，4-噻嗪-3-羧酸-L-亮氨酸乙酯，
或它们的药用盐或水合物。
6.权利要求1-3任一要求的化合物在制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变疾病的药物中用途。神经紊乱病症包括神经退行性疾病以及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变。
7.根据权利要求6的用途，神经退行性疾病以及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自：阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，阿耳茨海默氏老年性痴呆，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或周围神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合症，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，脱出椎间盘综合症，颈椎关节强硬，帕尼扎氏丛紊乱，胸位臂丛综合症，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳氏麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合症，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
8.根据权利要求7的用途，神经退行性疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症。
9.根据权利要求7的用途，由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症。
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| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING MOLYKOTE TECHNOLOGY LTD. Free format text: FORMER OWNER: INST OF TOXIC MEDICINAL MATERIALS, P.L.A. ACADEMY OF MILITARY MEDICAL SCIENCES Effective date: 20061208 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20061208 Address after: 100088 Beijing City, Haidian District red No. 44 village of Zizhu Building Room 301 Patentee after: Beijing Muolike Science and Technology Co., Ltd. Address before: 100850 No. 27 Taiping Road, Beijing, Haidian District Patentee before: Institute of Poisonous Substance and Medicine of Military of Military academy of medical sciences of |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHENZHEN CITY DONGYANGGUANG INDUSTRY DEVELOPMENT Free format text: FORMER OWNER: BEIJING MOLYKOTE TECHNOLOGY LTD. Effective date: 20070309 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070309 Address after: 523871. E-25 building, Oriental Garden, Oct, Guangdong, Shenzhen Patentee after: Dongyangguang Industry Development Co., Ltd., Shenzhen Address before: 100088 Beijing City, Haidian District red No. 44 village of Zizhu Building Room 301 Patentee before: Beijing Muolike Science and Technology Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: DONGYANGGUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD., GUANGDONG Free format text: FORMER OWNER: DONGYANGGUANG INDUSTRY DEVELOPMENT CO., LTD., SHENZHEN Effective date: 20111011 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 523871 SHENZHEN, GUANGDONG PROVINCE TO: 523009 DONGGUAN, GUANGDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20111011 Address after: 523009 Songshan Lake Science and Technology Industrial Zone, Dongguan, Guangdong Patentee after: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong Address before: 523871. E-25 building, Oriental Garden, Oct, Guangdong, Shenzhen Patentee before: Dongyangguang Industry Development Co., Ltd., Shenzhen |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: RUYUAN HEC PHARM CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: GUANGDONG DONGYANGGUANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150521 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 523009 DONGGUAN, GUANGDONG PROVINCE TO: 512721 SHAOGUAN, GUANGDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150521 Address after: Dam zone 512721 Guangdong city of Shaoguan province Ruyuan Yao Autonomous County town of dragon bay Hou Gong Du milk Patentee after: Ru Yuan Dongyang light pharmaceutcal corporation, Ltd Address before: 523009 Songshan Lake Science and Technology Industrial Zone, Dongguan, Guangdong Patentee before: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041103 Termination date: 20161206 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |