CN1403433A

CN1403433A - 由苯甲酰氯合成间氯苯乙酮

Info

Publication number: CN1403433A
Application number: CN 01127165
Authority: CN
Inventors: 李振奎; 胡晓; 王玉成; 赵红; 薛冬; 王理想; 尚庆合; 邹青; 傅萍
Original assignee: JIANGSU SILING DYE GROUP CORP
Current assignee: JIANGSU SILING DYE GROUP CORP
Priority date: 2001-09-03
Filing date: 2001-09-03
Publication date: 2003-03-19

Abstract

本说明是关于由苯甲酰氯合成间氯苯乙酮(I)的方法。以无水三氯化铁和无水三氯化铝复合物为催化剂，在常压和－10℃～40℃温度下，苯甲酰氯(II)与氯气发生取代反应，生成间氯苯甲酰氯(III)；以无水乙醚为溶剂，四氯化碳为引发催化剂，镁与无水乙醇和丙二酸二乙酯反应，生成乙氧镁基丙二酸二乙酯(IV)；IV与III在乙醚溶剂中发生反应，生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯(V)；最后在酸性水溶液中和80℃～110℃下，V发生水解和脱羧反应生成I。各步反应均在较温和的工艺条件下进行，II的转化率控制在50％～60％，生成III的选择性可达85％～90％；间氯苯乙酮的得率可达75％～85％。

Description

由苯甲酰氯合成间氯苯乙酮

本发明涉及由苯甲酰氯先氯代生成间氯苯甲酰氯，再与乙氧镁基丙二酸二乙酯反应生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯，最后经水解和脱羧生成间氯苯乙酮的方法。

前苏联专利1027149A介绍苯甲酰氯在三氯化铁催化剂和碘基甲苯引发剂下，在35℃下与氯气反应，生成间氯苯甲酰氯及其它副产物。

印度专刊155653介绍用NaH的负氢攻击乙酰乙酸乙酯中的α位碳原子形成负碳离子，然后与3，5-二苄氧基苯甲酰氯中的甲酰氯基定向缩合，形成3，5-二苄氧基苯甲酰乙酰乙酸乙酯，再经水解和脱羧制得3，5-二苄氧基苯乙酯。

美国专利4011258介绍3，5-二苄氧基苯乙酮的合成方法，用NaH中的负氢攻击α位碳原子形成负碳离子，然后与3，5-二苄氧基苯甲酸乙酯中的乙氧基发生定向缩合，形成β酮基单酯3，5-二苄氧基苯甲酰乙酸乙酯，再经水解和脱羧制得3，5-二苄氧基苯乙酮。

《中国医药工业杂志》1995(9)刊登文章“邻氯苯乙酮的合成”，由邻硝基乙苯经加氢还原、取代和氧化反应而制得邻氯苯乙酮。

《精细有机化工原料及中间体手册》(化学工业出版社)1998年出版，刊载“对氯苯乙酮的合成”在三氯化铝催化剂作用下，氯苯与醋酐缩合制得对氯苯乙酮。

关于由苯甲酰氯与氯气反应生成间氯苯甲酰氯的专利为数不少，但由于追求较高的转化率，或产品得率，往往需加入一定的有机溶剂和助催化剂。即使这样，所生成的反应混合物中仍有一定量的邻、对位和多氯取代物生成，且苯甲酰氯的转化率和产品选择性一般大约在70％和75％。又由于副产物，特别是邻和对氯苯甲酰氯与间氯苯甲酰氯的沸点接近，使用精馏方法分离，一般只能得到96％的间氯苯甲酰氯。本项发明就是使用无水三氯化铁和三氯化铝复合催化剂，在较低的温度下，由苯甲酰氯与氯气反应，控制转化率在一定的范围，而提高选择性。反应混合物采用精馏法分离，回收未反应的苯甲酰氯，获得高纯度的间氯苯甲酰氯。

关于间氯苯乙酮的合成还未见专利文献，但有邻氯苯乙酮和对氯苯乙酮的合成报道。由邻硝基乙苯经过加氢还原、取代和氧化，而生成邻氯苯乙酮，产品得率≤16％。由氯苯与醋酐在三氯化铝存在下缩合，而生成对氯苯乙酮，产品得率≤80％。由苯乙酮在二氯乙烷溶剂和三氯化铝存在下，与氯气反应，生成间氯苯乙酮的同时，也生成邻、对氯苯乙酮和多氯苯乙酮，选择性既不高，产物又难予分离，因此只能得到含量≤97％的产品。本发明就是使用高纯度的间氯苯甲酰氯与乙氧镁基丙二酸二乙酯反应，生成极易水解和脱羧的β酮二酯间氯苯甲酰丙二酸二乙脂，再经水解、脱羧和精馏，而得含量≥99％的间氯苯乙酮。

本发明是关于由苯甲酰氯先氯代生成间氯苯甲酰氯，再与乙氧镁基丙二酸二乙酯反应生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯，最后经水解和脱羧生成间氯苯乙酮的方法。苯甲酰氯的氯代是使用无水三氯化铁和三氯化铝复合催化剂，在较低温度10℃～20℃，常压和无溶剂下，由苯甲酰氯与氯气发生取代反应而生成。控制氯气的通入速度和通入量，使苯甲酰氯的单程转化率控制在50％～60％，从而获得较高的选择性(85％～90％)。以间氯苯甲酰氯为原料，经过如下三步反应而制得间氯苯乙酮。

第一步反应是以无水乙醚为溶剂，四氯化碳为引发催化剂，由镁、无水乙醇和丙二酸二乙酯，在常压和20℃～35℃下，加热回流2～4小时，而制得乙氧镁基丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯转化率可达85％～90％；第二步反应是以无水乙醚为溶剂，在常压和温度30℃～35℃下，由乙氧镁基丙二酸二乙酯与间氯苯甲酰氯反应而生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯，间氯苯甲酰氯转化率达到90％，选择性可达85％；第三步反应是在硫酸水溶液中，在常压和90℃～110℃温度下，加热回流3～5小时由间氯苯甲酰丙二酸二乙酯水解和脱羧而生成间氯苯乙酮，水解脱羧率几乎达到100％。水解脱羧后的反应混合物经精馏分离，可获得含量≥99％的间氯苯乙酮，产品得率可达75％～85％。

苯甲酰氯使用无水三氯化铁和无水三氯化铝复合催化剂，其含量配比为FeCl₃∶AlCl₃＝1∶0～1∶10，最佳配比为1∶1～1∶3；复合催化剂使用量为苯甲酰氯投料量的0.8％～10％，最佳使用量为2％～5％；氯化反应适宜温度为-10℃～40℃，最适宜温度为10℃～20℃；氯气通量为理论量的30％～110％，最佳通入量为理论量的50％～60％；氯气通入速度控制在0.5～5小时通完，最佳时间为2～3小时。

无水三氯化铁可以在反应体系中边生成边使用，其方法是：在苯甲酰氯中加入铁粉，以硫磺作为催化剂，常温常压下通氯气，铁粉与硫磺的质量比为5∶0.1～5∶2，最佳比为5∶1～5∶1.5；铁粉粒度可以为200、250、300、400、500目，最适宜为250、300目；反应温度为20℃～40℃，最佳温度为25℃～35℃。

合成间氯苯乙酮的第一步反应，由于要求在无水条件下进行，因此所使用的丙二酸二乙酯、乙醇、四氯化碳和溶剂乙醚均应为无水，物料的摩尔比为丙二酸二乙酯∶乙醇∶镁＝0.1～0.3∶0.2～0.8∶0.1～0.3，最佳配比为0.15～0.25∶0.4～0.5∶0.15～0.25；四氯化碳使用量为丙二酸二乙酯量为0.5％～2.5％，最佳量为1.0％～1.5％；乙醚使用量为间氯苯甲酰氯质量的3～6倍，最佳量为4～5倍。镁可以为镁屑或镁带，镁越细小越有利于反应，反应在常压和20℃～35℃下，回流时间为2～4小时，达到3小时反应已近完成。

合成间氯苯乙酮的第二步反应，也要求在无水条件下进行，且为一个快速反应，要求在10～20分钟内加入反应所需的间氯苯甲酰氯，其加入量比丙二酸二乙酯摩尔数减少10％～20％，最佳量为减少10％。间氯苯甲酰氯用乙醚稀释2～3倍，加热保持回流，迅速生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯和乙氧基氯化镁。

合成间氯苯乙酮的第三步反应，是在稀酸水溶液中进行的，所用酸为无机或有机强酸，如盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸和苯磺酸；可以是单酸，也可以是混酸，其浓度为5N～15N，最适宜浓度为10N～12N，且以硫酸与醋酸(摩尔比0.1～0.3∶1～1.5)配制的混酸效果最佳。水解脱羧反应在常压和温度80℃～110℃下进行，反应时间为3～5小时，水解脱羧率可近100％。如果在加压和更高温度下，水解脱羧时间可以缩短。

合成间氯苯乙酮的第一、二步反应均在有机溶剂中进行，所用有机溶剂可以为苯、二氯乙烷、甲醚、乙醚、甲乙醚、丙醚。以有机醚效果最佳(如乙醚、甲乙醚、丙醚)。其使用量为间氯苯甲酰氯重量的3～6倍，稀释适度，以便于搅拌为宜。

水解脱羧后的反应混合物用有机溶剂萃取分离。所用的有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、丙醚，以苯和乙醚最适宜。产物被有机溶剂萃取后，采取常压或减压精馏法分离提纯。产品可用气相色谱法测定其含量，可以获得重量百分比≥99％的间氯苯乙酮。杂质可能是邻氯苯乙酮≤0.4％；间氯苯甲酸乙酯≤0.3％；其它≤0.3％。

实例1

在500ml三口瓶中装通氯管、温度计及空气冷却器，冷却器上附排气管，以排除生成的HCl及未反应的氯气。氯气经过浓H₂SO₄瓶，干燥脱水后再进入反应瓶。反应瓶中装入苯甲酰氯150g，无水三氯化铝5g，300目还原铁粉3g和硫磺0.2g。开启搅拌，外用冷水冷却，保持氯化温度10℃～15℃，通氯气3小时。反应混合物经测定：未反应苯甲酰氯36.3％；间氯苯甲酰氯55.6％；副产物合计8.1％。经精馏得含量99.2％间氯苯甲酰氯86.8g，转化率63.7％，选择性87.3％。

在2000ml三口瓶中，加入13g镁带屑、12ml无水乙醇、1.2ml四氯化碳和300ml无水乙醚。由滴液漏斗滴加由73g丙二酸二乙酯、48ml无水乙醇和50ml无水乙醚配制的溶液，适当加热，保持回流。待料加完后，继续搅拌加热3.5小时，然后在16分钟内加入由70g间氯苯甲酰氯和100ml无水乙醚配制的溶液，继续搅拌加热回流15分钟。在搅拌冷却下，加入25g浓硫酸和400ml水配制的溶液。静置分层，用分液漏斗分离乙醚层和水层，并用100ml乙醚萃取水层一次，分离乙醚层和水层。合并乙醚层及乙醚萃取液，蒸馏回收乙醚。在残基中加入由15ml浓硫酸、120ml冰醋酸和80ml水配制的混合溶液。加热回流3小时后，用冰水冷却，用20％氢氧化钠水溶液中和至PH＝8，用苯萃取三次。合并萃取液，用水洗至中性。减压精馏，收集压力5mmHg，顶温度110℃馏份，得产物47.3g，得率75.9％。经气相色谱分析，间氯苯乙酮99.13％；邻氯苯乙酮0.34％；间氯苯甲酸乙酯0.40％；其它0.13％。

实例2

反应装置同例1，在500ml三口瓶中装入苯甲酰氯200g、无水三氯铝10g、400目还原铁粉4g和硫磺0.3g。开启搅拌，外用冷水冷却，保持氯化温度5℃～10℃，通氯气4小时，反应混合物经测定：未反应苯甲酰氯35.1％；间氯苯甲酰氯60.5％；副产物合计4.4％。经精馏得间氯苯甲酰氯128.3g，转化率64.9％，选择性93.2％。

在2000ml三口瓶中，加入18g镁带屑、15ml无水乙醇、1.5ml四氯化碳和400ml无水乙醚。由滴液漏斗滴加由110g丙二酸二乙酯、60ml无水乙醇和100ml无水乙醚配制的溶液，适当加热，保持回流。待料加完后，继续加热回流3小时，然后在15分钟内加入由105g间氯苯甲酰氯和150ml无水乙醚配制的溶液，继续加热回流13分钟。在搅拌和冷却下，加入由35g浓硫酸和500ml水配制的溶液。充分搅拌后，静置分层，分离乙醚层和水层，并用100ml乙醚萃取水层一次，分离乙醚层和水层。合并乙醚层及乙醚萃取液，蒸馏回收乙醚。在残基中加入由20ml浓硫酸、150ml冰醋酸和120ml水配制的混合溶液。加热回流4小时后，用冰水冷却，用20％氢氧化钠水溶液中和至PH＝8，用苯萃取三次。合并萃取液，用水洗至中性，减压精馏，收集压力5mmHg，顶温为110℃～112℃馏份，得产物74.3g，产品得率80.2％。经气相色谱分析，间氯苯乙酮99.22％；邻氯苯乙酮0.28％；间氯苯甲酸乙酯0.36％；其它0.14％。

实例3

在500ml三口瓶中装入苯甲酰氯200g、无水三氯铝15g、300目还原铁粉5g和硫磺0.3g。开启搅拌，外用冷水冷却，保持氯化温度25℃～35℃，通氯气3小时。反应混合物经测定：未反应苯甲酰氯14.6％；间氯苯甲酰氯59.7％；副产物合计25.7％。经精馏得间氯苯甲酰氯115.9g，转化率85.4％，选择性69.9％。

在2000ml三口瓶中，加入16g镁带屑、20ml无水乙醇、1.8ml四氯化碳和400ml无水乙醚。由滴液漏斗滴加由105g丙二酸二乙酯、50ml无水乙醇和75ml无水乙醚配制的溶液，适当加热，保持回流。待料加完后，继续加热回流5小时，然后在20分钟内加入由100g间氯苯甲酰氯和100ml无水乙醚配制的溶液，继续加热回流20分钟。在搅拌和冷却下，加入由40g浓硫酸和500ml水配制的溶液。待体系温度降至25℃时，停止搅拌，放置分层，分离乙醚层和水层，并用100ml乙醚萃取水层一次，分离乙醚层和水层。合并乙醚层及乙醚萃取液，蒸馏回收乙醚。在残基中加入由23ml浓硫酸、180ml冰醋酸和120ml水配制的混合溶液。加热回流4.5小时后，用冰水冷却，用20％氢氧化钠水溶液中和至PH＝7。用苯萃取二次，合并萃取液，用水洗至中性。减压精馏，收集压力5mmHg，顶温为110℃～113℃馏份，得产物71.6g，产品得率81.1％。

实例4

在2000ml三口瓶中，加入18g镁带屑、15ml无水乙醇、1.6ml四氯化碳和400ml无水乙醚。从滴液漏斗滴加由105g丙二酸二乙酯、65ml无水乙醇和75ml无水乙醚配制的溶液，控制温度33～35℃，保持回流。待物料加完后，继续加热回流3小时，然后在15分钟内加入由105g间氯苯甲酰氯和150ml无水乙醚配制的溶液，继续加热回流10分钟。以后的操作同例3。得间氯苯乙酮75.6g，产品得率80.8％。经气相色谱分析：间氯苯乙酮99.10％；邻氯苯乙酮0.31％；间氯苯甲酸乙酯0.43％；其它0.16％。

实例5

在2000ml三口瓶中，加入16g镁带屑、15ml无水乙醇、1.5ml四氯化碳和500ml无水乙醚。由滴液漏斗滴加由105g丙二酸二乙酯、55ml无水乙醇和60ml无水乙醚配制的溶液，控制温度33～35℃，保持回流。待料加完后，继续加热回流3.5小时，然后在20分钟内加入由105g间氯苯甲酰氯和150ml无水乙醚配制的溶液，继续加热回流20分钟。以后的操作同例3。得间氯苯乙酮72.6g，产品得率78.4％。经气相色谱分析：间氯苯乙酮99.4％；邻氯苯乙酮0.33％；间氯苯甲酸乙酯0.15％；其它0.12％。

实例6

在2000ml三口瓶中，加入25g镁带屑、20ml无水乙醇、2ml四氯化碳和500ml无水乙醚。由滴液漏斗滴加由140g丙二酸二乙酯、80ml无水乙醇和80ml无水乙醚配制的溶液，控制温度35～36℃，保持回流。物料加完后，继续加热回流4小时，然后在15分钟内加入由140g间氯苯乙酮和200ml无水乙醚配制的溶液，继续保温搅拌回流10分钟。以后的操作同例3。经精馏得间氯苯乙酮103.7g，产品得率83.9％。经气相色谱分析：间氯苯乙酮99.15％；邻氯苯乙酮0.40％；间氯苯甲酸乙酯0.23％；其它0.22％。

在各个合成反应过程中，使用改进Agilent-6890型气-质联用仪进行全过程跟踪，并用日本岛津GC-140型气相色谱仪进行各段反应液和产物组成定量分析。图1.苯甲酰氯与氯气取代制备间氯苯甲酰氯反应过程中反应液组成分析；图2.为产物间氯苯甲酰氯组成分析；图3.间氯苯乙酮合成过程中反应混合物组成分析；图4.产物间氯苯乙酮组成分析。

Claims

1、一种由苯甲酰氯合成间氯苯乙酮的方法，其特征在于苯甲酰氯先氯代生成间氯苯甲酰氯，再与乙氧镁基丙二酸二乙酯反应生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯，最后经水解和脱羧生成间氯苯乙酮。

2、按照权利要求1所述间氯苯甲酰氯合成方法，其特征在于所使用的催化剂为无水三氯化铁和无水三氯化铝复合催化剂，其重量组成FeCl₃∶AlCl₃＝1∶0～1∶10，其使用量为苯甲酰氯量的0.8％～10％。

3、按照权利要求1所述间氯苯甲酰氯合成方法，其特征在于氯代反应的工艺条件为常压和-10℃～40℃温度，控制氯气的通入量和通入速度，使苯甲酰氯转化率达到50％～60％，生成间氯苯甲酰氯选择性达到85％～90％。

4、按照权利要求1所述间氯苯乙酮合成方法，其特征在于以乙醚或丙醚为溶剂，四氯化碳为引发催化剂，在常压和20℃～40℃温度下，镁与无水乙醇和丙二酸二乙酯反应生成乙氧镁基丙二酸二乙酯，其投料摩尔比为镁∶乙醇∶丙二酸二乙酯＝0.1～0.3∶0.2～0.8∶0.1～0.5；四氯化碳使用量为丙二酸二乙酯重量的0.5％～2.5％；乙醚使用量为间氯苯甲酰氯重量的3～6倍。

5、按照权利要求1所述间氯苯乙酮合成方法，其特征在于以乙醚或丙醚为溶剂，在常压和20℃～40℃温度下，间氯苯甲酰氯与乙氧镁基丙二酸二乙酯反应，生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯。间氯苯甲酰氯的使用量比丙二酸二乙酯摩尔数减少10％～20％。

6、按照权利要求1所述间氯苯乙酮合成方法，其特征在于间氯苯甲酰丙二酸二乙酯的水解脱羧是在酸性水溶液和常压或加压温度为80℃～110℃下进行，所使用的酸可以是无机强酸，如H₂SO₄、HCl、HNO₃，也可以是有机强酸，如甲酸、乙酸、苯磺酸；可以是单酸，也可以是混酸，其酸的浓度为5N～15N，水解脱羧时间2～6小时。

7、按照权利要求1所述间氯苯乙酮合成方法，其特征在于生成间氯苯甲酰丙二酸二乙酯后和最终生成间氯苯乙酮后，均应用有机溶剂萃取分离。有机溶剂可以使用乙醚、丙醚、苯或二氯乙烷，其使用量为被萃取物质重量的3～10倍。

8、按照权利要求1所述间氯苯乙酮合成方法，其特性在于间氯苯甲酰氯和间氯苯乙酮的提纯，均可以使用常压或减压精馏法，其工艺条件为5mmHg～76mmHg，，温度100℃～300℃。