CN1401641A

CN1401641A - 一种二氢呋喃杂环化合物及其合成方法

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Publication number: CN1401641A
Application number: CN 02137123
Authority: CN
Inventors: 陆琤; 陆熙炎
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2003-03-12
Anticipated expiration: 2022-09-25
Also published as: CN1166657C

Abstract

本发明涉及一种二氢呋喃化合物及其合成方法。该二氢呋喃化合物具有如右结构通式，其成环部分可以是单环或者并环，取代基R²为氢、烷基；R¹为氢、烷基，R⁵为烷酰基、烷氧羰基；或者R¹、R⁵相连为C₃～C₄的亚烷酰基；所述的E是包括酯基和酰基在内的吸电子基团。其合成方法是由贫电子的联烯及炔烃与具有双亲核中心的亲核试剂的反应。该合成方法简便，条件温和，产率较好。该类化合物应用于合成药物中间体。

Description

一种二氢呋喃杂环化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物及其合成方法，特别是涉及一种二氢呋喃化合物及其合成方法。

背景技术

二氢呋喃类有机杂环化合物广泛应用于有机合成、农药、医药等领域，是这些领域中重要的化工产品的结构单元。在许多具有生理活性的分子中，也包含了这些结构单元。例如，化合物1是一种酶抑制剂(Lee，D.-S.；Lee，S.-H.；Nah，J.-G；Hong，S.-D.Biosci.Biotechnol.Biochem.1999，63，2236)，化合物2是一种涉及免疫功能的离子通道阻断剂(Butenschn，I；Mller K.；Hnsel，W.J.Med.Chem.2001，44，1249)。化合物3是从天然产物中分离出具有抗血小板凝聚作用的物质(Jong，T.T.；Wu，T.S.Phytochemistry(s)1989，28，245)。化合物4是具有驱虫作用的天然产物(Kato，S.；Shibayama，M.；Munakata，K.J.Chem..Soc.Perkin Trans.I 1973，712)。合成二氢呋喃类杂环化合物的方法比较多，常见的有：利用酸碱催化的离子型反应，自由基反应，金属催化的反应等(Newkome，G.R.；Paudler，W.W.Contemporary Heterocyclic Chemistry：Syntheses，Reactionsand Application，Wiley：New York 1982)。同时，很多合成二氢呋喃类杂环的反应条件需用重金属催化或反应条件较为剧烈，这无疑限制了其应用范围。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种二氢呋喃类杂环化合物，以及简便、高效，条件温和的合成该类杂环化合物的通用方法。

本发明所提供的二氢呋喃化合物具有如下结构通式

其中，成环部分是单环或并环，

取代基R²为氢、烷基，推荐为氢、C₁～C₅的烷基；

R¹为氢、烷基，推荐为氢、C₁～C₅的烷基；R⁵为烷酰基、烷氧羰基，推荐为C₁～C₅的烷酰基、C₁～C₅的烷氧羰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基等，尤其推荐R⁵为COMe、COOEt。

或者R¹、R⁵相连为C₃～C₄的亚烷酰基；

所述的E是包括酯基和酰基在内的吸电子基团，推荐C₁～C₁₀的酯基或酰基，例如COOEt、COOMe、COOBn、COCH₃、COPh、COCy等。

所合成的二氢呋喃化合物中例如：

R³＝OEt，OMe，OBn，CH₃，Ph，Cy R⁴＝Me，OEt

本发明的方法是以贫电子炔烃或贫电子联烯与具有双亲核中心的亲核试剂为原料，在有机溶剂中，以分子式为R’₃P的有机膦为催化剂进行反应制得，R’＝烃基、环烷基、芳基或取代的芳基，推荐R’＝C_1-12的直链或支链烷烃、C_5-6的环烷基、芳基或取代的芳基，尤其推荐R’为苯基；其中贫电子炔烃或联烯，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.2-2∶1∶0.01-0.5，在0℃至150℃温度下，反应0.5-96小时。推荐贫电子炔烃或联烯，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.8-1.2∶1∶0.1-0.3，推荐反应温度为室温到150℃之间反应，尤其推荐在70～130℃之间反应。

所述的贫电子炔烃指的是含吸电子基团E的炔烃，其中炔烃部分含2至3个碳原子；所述的贫电子联烯指的是含吸电子基团E的联烯，其中联烯部分含3个碳原子，E如前所述；所述的贫电子炔烃或贫电子联烯推荐取代的2-丁炔酮，2-丁炔酸酯、2，3-丁二烯酸酯或取代的2，3-丁二烯酮等。所述的具有双亲核中心的亲核试剂的结构式为

式中R¹、R²、R⁵如前所述，反应过程例如下式表示：

式中R¹、R²、R⁵、R’、E如前所述。推荐使用的贫电子炔烃、贫电子联烯如下：

R＝OEt，CH₃，Ph、OCH₃，OBn，Cy，Ph、ⁿPr推荐使用的双中心亲核试剂如下：

本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性溶剂或非极性溶剂，最好使用经干燥的溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、三氯甲烷、甲苯、二氯甲烷、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环、乙腈等。

采用本方法所制得的产物可以用重结晶，柱层析等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。例如，异丙醇—石油醚，二氯甲烷—石油醚，乙酸乙酯—石油醚，乙酸乙酯—正己烷，丙酮—石油醚，异丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶剂。用柱层析，可以用硅胶或氧化铝的固定相，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为异丙醇—石油醚，二氯甲烷—石油醚，乙酸乙酯—石油醚，乙酸乙酯—正己烷，丙酮—石油醚，异丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂∶非极性溶剂＝1-0.1∶1。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，异丙醇∶石油醚＝1∶10。

由于二氢呋喃类有机杂环化合物广泛应用于有机合成、农药、医药等领域，是这些领域中重要的化工产品的结构单元。在许多具有生理活性的分子中，也包含了这些结构单元，所以利用本发明方法所合成的杂环化合物可望转化为重要的药物中间体。

本发明提供了一种简便、高效的合成二氢呋喃类杂环化合物的方法，该方法简单，条件温和，可在中性条件下顺利地合成产物，反应产率较好，一般达到61-98％。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例1：贫电子联烯在三苯基膦存在下与碳—氧型双中心亲核试剂的反应。

在甲苯中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的碳—氧型双中心亲核试剂(1mmol)，升温至70～80℃溶解，随后加入贫电子联烯(1mmol)的甲苯溶液(在化合物P2，P3，P4，P5的合成反应中，贫电子联烯的甲苯溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中)，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的并环二氢呋喃衍生物。P1：(反应物：2，3-丁二烯酸乙酯，环己二酮)

IR(neat)ν2947，1736，1635，1404，1181cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.14(m，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(dd，J＝14.6，10.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝16，7.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝16，5.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝14.6，5.7Hz，1H)，2.37(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30(t，J＝6.5Hz，2H)，1.99(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).MS(m/z)224(M⁺)，179，178，150，137(100)，108，81，48，41.元素分析C₁₂H₁₆O₄：计算值C，64.27；H，7.19.实测值C，64.18；H，7.32.实施例2：在乙腈或苯中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的碳—氧型双中心亲核试剂(1mmol)，升温至110～120℃溶解，随后加入贫电子联烯(1mmol)的甲苯溶液(在化合物P2，P3的合成反应中，贫电子联烯的甲苯溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中)，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的并环二氢呋喃衍生物。P2：(反应物：3，4-戊二烯-2-酮，环己二酮)

IR(neat)ν2948，1715，1628，1406，1233，1181cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.21(m，1H)，3.06(dd，J＝10.5，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝17.4，7.2Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.4，4.8Hz，1H)，2.46(dd，J＝14.7，7.2Hz，1H)，2.42(t，J＝6.2Hz，2H)，2.35(t，J＝6.5Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.03(m，2H).MS(m/z)194(M⁺)，137(100)，108，96，95，81，55，43，41.元素分析C₁₁H₁₄O₃：计算值C，68.02；H，7.27.实测值C，64.04；H，7.54.P3：(反应物：1-苯基-2，3-丁二烯酮，环己二酮)Mp 101-102.IR(KBr)ν2952，1679，1648，1629，1412，1212，1182，758，688cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz)，5.43(m，1H)，3.55(dd，J＝17.2，7.1Hz)，3.25(dd，J＝17.2，6.8Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.6，7.2Hz，1H)，2.56(dd，J＝14.6，7.2Hz，1H)，2.40(t，J＝6.4Hz，2H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04(m，2H).MS(m/z)259(M⁺+1，100)，258(M⁺)，137，120，108，105，77，51.元素分析C₁₆H₁₆O₃：计算值C，74.98；H，6.29.实测值C，74.99；H，6.31.实施例3：贫电子联烯在三丁基膦存在下与碳—氧型双中心亲核试剂的反应。

反应过程及后处理同实施例1，贫电子联烯的甲苯溶液用注射泵缓慢滴加至反应体系中，催化剂改为三丁基膦。P4：(反应物：3，4-戊二烯-2-酮，乙酰丙酮)IR(neat)ν2926，1716，1670，1618，1602，1324，1228cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.02(m，1H)，3.17(dd，J＝11.5，14.3Hz，1H)，2.96(dd，J＝17.0，7.1Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.0，6.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.3，7.5Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H).MS(m/z)182(M⁺)，125，109，97，43(100)，41.元素分析C₁₀H₁₄O₃：计算值C，68.02；H，7.27.实测值C，64.04；H，7.54.P5：(反应物：3，4-戊二烯-2-酮，乙酰乙酸乙酯)Mp 43-44℃.IR(KBr)ν2982，1716，1698，1648，1602，1375，1227，1068cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.04(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12(dd，J＝10.2，14.4Hz.1H)，2.96(dd，J＝17.1，7.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.1，6.0Hz，1H)，2.51(dd，J＝14.4，7.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)212(M⁺)，167，155，154，126，125，109，102，43(100).元素分析C₁₁H₁₆O₄：计算值C，62.25；H，7.60.实测值C，62.48；H，7.74.实施例4：贫电子炔烃在三苯基膦存在下与碳—氧型双中心亲核试剂的反应。

在甲苯中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相应的碳—氧型双中心亲核试剂(1mmol)，升温至80℃溶解，随后加入贫电子炔烃(1mmol)的甲苯的溶液，继续反应直至薄层层析显示原料消失，减压除去溶剂，柱层析得相应的二氢呋喃衍生物。

P6：(反应物：2-丁炔酸甲酯，环己二酮)IR(neat)ν2953，1740，1635，1405，1223，1181cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.20(m，1H)，3.73(s，3H)，3.03(dd，J＝10.1，14.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝16.1，7.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.1，5.6Hz，1H)，2.55(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)，2.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.05(m，2H).MS(m/z)210(M⁺)，178，150，137(100)，108，43，41.元素分析C₁₁H₁₄O₄：C，计算值62.85；H，6.71.实测值C，62.90；H，6.84实施例5：贫电子炔烃在三丁基膦存在下与碳—氧型双中心亲核试剂的反应。

反应过程及后处理同实施例4，催化剂改为三丁基膦。P7：(反应物：2-丁炔酸苄酯，环己二酮)IR(neat)ν2948，1737，1635，1404，1181，752，699cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26-7.38(m，5H)，5.21(m，1H)，5.16(S，2H)，3.02(dd，J＝10.2，14.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.2，7.8Hz，1H)，2.69(dd，J＝16.2，5.7Hz，1H)，2.51(dd，J＝14.7，7.2Hz，1H)，2.39(t，J＝6.3Hz，2H)，2.33(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02(m，2H).MS(m/z)210(M⁺)，178，150，137(100)，108，43，41.元素分析C₁₇H₁₈O₄：计算值C，71.31；H，6.34.实测值C，71.60；H，6.73.P8：(反应物：1-环己基-2-丁炔酮，环己二酮)IR(纯)ν2932，2856，1707，1648，1633，1404，1231，1182cm^-1.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.22(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，2.74(dd，J＝17.1，5.8Hz，1H)，2.32-2.45(m，5H)，2.03(m，2H)，1.67-1.88(m，5H)，1.18-1.40(m，6H).MS(m/z)264(M⁺+2，100)，153，137，83，81，55，41.元素分析C₁₆H₂₂O₃：计算值C，73.25；H，8.45.实测值C，72.96；H，8.05.

Claims

1.一种二氢呋喃化合物，其特征是具有如下结构通式：

其中，成环部分是单环或并环，

取代基R²为氢、烷基；

R¹为氢、烷基，R⁵为烷酰基、烷氧羰基；

或者R¹、R⁵相连为C₃～C₄的亚烷酰基；

所述的E是包括酯基和酰基在内的吸电子基团。

2.如权利要求1所述的二氢呋喃化合物，其特征是所述的吸电子基团E是C₁～C₁₀的酯基、酰基。

3.如权利要求1所述的二氢呋喃化合物，其特征是所述的取代基R²为氢、C₁～C₅的烷基；R¹为氢、C₁～C₅的烷基，R⁵为C₁～C₅的烷酰基、C₁～C₅的烷氧羰基。

4.如权利要求1所述的二氢呋喃化合物，其特征是具有如下结构式：R³＝OEt，OMe，OBn，CH₃，Ph，Cy R⁴＝Me，OEt

5.如权利要求1所述的二氢呋喃化合物的合成方法，其特征是以贫电子炔烃或贫电子联烯与具有双亲核中心的亲核试剂为原料，在有机溶剂中，以分子式为R’₃P的有机膦为催化剂进行反应制得，R’＝C_1-12的直链或支链烷烃基，C_5-6的环烷基、芳基或取代的芳基，其中贫电子炔烃或联烯，亲核试剂，有机膦的摩尔比为0.2-2∶1∶0.01-0.5，在0℃至150℃温度下，反应0.5-96小时，所述的贫电子炔烃指的是含吸电子基团E的炔烃，其中炔烃部分含2至3个碳原子；所述的贫电子联烯指的是含吸电子基团E的联烯，其中联烯部分含3个碳原子，E如权利要求1所述；所述的具有双亲核中心的亲核试剂的结构通式为式中R¹、R²、R⁵如权利要求1所述。

6.如权利要求5所述的合成二氢呋喃化合物的方法，其特征是所得产物再经重结晶、柱层析纯化。

7.如权利要求5所述的合成二氢呋喃化合物的方法，其特征是反应物采用慢滴加的方式进样。

8.如权利要求5所述的合成二氢呋喃化合物的方法，其特征是反应所使用的溶剂是极性或非极性溶剂。

9.如权利要求5所述的合成二氢呋喃化合物的方法，其特征是反应所述的重结晶、柱层析纯化方法中使用的溶剂是极性或非极性溶剂的混合溶剂。