CN1385167A - 治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗白血病和恶性淋巴瘤的卤化锑药物组合物,其特征在于:该组合物中含有有效量的卤化锑及可药用载体和/或赋形剂。所述卤化锑包括三氯化锑、三溴化锑、三碘化锑、三氟化锑、五氟化锑、五氯化锑,所述组合物中的活性成分为上述卤化锑中的一种或一种以上的组合。本发明涉及采用卤化锑,尤其是三氯化锑(SbCl3)来治疗多种白血病和恶性淋巴瘤。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物,具体涉及至少以卤化锑作为活性成分,用于治疗恶性肿瘤,优选治疗白血病和恶性淋巴瘤的药物组合物。
背景技术一、有关白血病和恶性淋巴瘤的介绍
白血病是指造血组织的恶性肿瘤。在单个细胞中,向恶性的转化一般是经过两个或多个步骤,随后发生增殖和克隆扩增。在一些白血病中,已经用一致的白血病细胞形态学和特殊临床特征鉴定了特异性染色体易位(例如,在慢性粒细胞性白血病中,9和22位染色体的易位;在急性早幼粒细胞白血病中,15和17位染色体的易位)。急性白血病占优势的主要是未分化细胞群体,慢性白血病占优势的主要是成熟细胞群体。
急性白血病分为急性淋巴细胞(ALL)性白血病和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL或AML)型。可依据法国—美国—英国(FAB)分类法则或依据它们的类型和分化程度,通过其形态学和细胞化学可将它们进一步细分。使用特异性B-细胞和T-细胞以及髓系抗原单克隆抗体,细胞染色体,分子生物学等检测对于诊断和分类是最有帮助的,且对判断预后有一定意义。ALL主要是发生于儿童期疾病,其是通过实验检测和骨髓测定确立的。在所有年龄段都有可能发生的ANLL或AML是在成人中更常见的急性白血病;其通常与作为致病因素的辐射,病毒,化学物质等有关。
一类急性白血病——急性早幼粒细胞白血病(APL)占急性髓细胞白血病的10%左右,是以早幼粒细胞分化受阻为特征,在分子水平,在大部分APL(>95%)存在t(15;17)有关,该易位致使早幼粒细胞产生PML/RARα融合蛋白。有人提出PML/RARα能通过抑制核受体反应来阻断骨髓细胞分化,就像发生显性失活RARα突变一样。PML/RARα融合蛋白的致白血病能力在转基因小鼠动物模型上得到证实。急性早幼粒细胞白血病(APL)的诊断最主要是通过血液和骨髓中APL细胞的形态学特征而明确的。染色体易位t(15;17)也是APL的典型特征,并且可通过显带或荧光原位杂交(FISH)染色技术来显示。这种易位可经常在APL患者中发现,尤其是可在疾病完全缓解之前的APL中发现,患者骨髓的聚合酶链式反应(PCR)也可显示PML/RARαmRNA。此外,一些免疫标记物例如CD33+、CDl3+、CD9+、CD34-和HLA-DR-主要存在于骨髓细胞中。口服全反式维甲酸(RA)可使带有t(15;17)易位的APL完全缓解并成为癌症分化治疗的第一个模式。一些临床研究已显示RA与化疗结合可明显改善APL病人的预后,但仍有大部分APL病人复发后对RA耐药。
慢性白血病是以慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或慢性粒细胞性白血病(CML)来描述的。CLL是通过血液、骨髓、和淋巴器官中的成熟淋巴细胞的外观来显示其特征的。CLL的标记是持续的、绝对的淋巴细胞增多(>5000/μL)和骨髓中淋巴细胞增多。大多数CLL患者都发生具有B一细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。CLL主要是年龄较大人群所患的疾病。在CML(慢性粒细胞性白血病或慢性髓性白血病)中,疾病特征是在血液、骨髓、肝脏、脾和其它器官中所有分化阶段的粒细胞占主导地位。在表现出症状的患者诊断中,总WBC数目一般为约200000/μL,但是也可达到1000000/μL。CML相对易于诊断,这是因为存在费氏(philadelphia)染色体的缘故,即t(9;22)。
恶性淋巴瘤是异质性(heterogeneousgroup)疾病,约15%恶性淋巴瘤患者为何杰金氏病,其余患者为非何杰金氏病淋巴瘤。Maiignant Lymphomas中公开了淋巴瘤的病因学、流行病学、病理学、临床特征、诊断评价和进展、治疗以及控制,依据临床病程将NHL进行了分类,例如重度、中度或轻度NHL,或者,也可依据免疫表型(如T-细胞、B-细胞)或细胞遗传学(染色体畸变)将NHL进行了分类。在NHL的分类中,组织病理学和形态学变化非常重要。依据当前的分类体系,非何杰金氏病淋巴瘤又分为滤泡性小核裂细胞和滤泡性混合性小核裂和大细胞淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,外膜细胞淋巴瘤,粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,单核B细胞淋巴瘤,滤泡性大细胞淋巴瘤,扩散性小核裂细胞淋巴瘤,扩散性混合性小核裂和大细胞淋巴瘤,扩散性大细胞淋巴瘤,成免疫淋巴瘤,胸腺B细胞淋巴瘤,扩散性小非核裂细胞淋巴瘤,成淋巴细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,大细胞退行发育淋巴瘤,和在获得性免疫缺陷综合征中的非何杰金氏病淋巴瘤。
白血病的特有性质使得人们需要使用系统化疗来作为基本治疗手段。依据具体白血病和淋巴瘤的敏感性所选的药物通常是以联合方式用药。可使用放射治疗作为辅助手段来治疗局部集中的白血病细胞。手术很少用作基本治疗手段,但是可用来控制一些并发症。有时采取从HLA相匹配的人群中进行异基因骨髓移植或异基因外周血造血干细胞移植。
二、锑及其医药应用
长期以来,锑既被认为是毒物,也被认为是药物。
锑化合物(如酒石酸锑钾)在二十世纪曾被用于治疗血吸虫病和黑热病。
WO00/21506公开用锑和/或砷剂联合谷胱甘肽调节物治疗癌症,并用实验在体外证实三氧化二锑联合buthionine sulfoximine(BSO)可使NB4,PLB-985等恶性肿瘤细胞株体外生长受到抑制。虽然从WO00/21506所公开的资料显示三氧化二锑联合BSO可使一些恶性肿瘤细胞株体外凋亡,但从没有人提出单独使用卤化锑,特别是三氯化锑(SbCl3)来治疗癌症,尤其是白血病或淋巴瘤。此外,无论是单独使用还是联合使用化疗药物,从来没有人提出使用卤化锑来治疗包括白血病或淋巴瘤在内的任一类型癌症。相反在医药领域内,三氯化锑(SbCl3)及一些锑剂如三溴化锑、三碘化锑等被认为是有毒物。
癌症是严重危害人类健康的疾病,目前治疗方法主要为手术、放疗、化疗,但均疗效有限。人们强烈地需要能有效地治疗癌症,特别是包括白血病和淋巴瘤。为此,本发明提供以卤化锑作为活性成分,用于治疗白血病和恶性淋巴瘤的药物组合物。
发明内容
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效量的卤化锑及可药用载体和/或赋形剂。
上述技术方案中的有关内容和变化解释如下:
1、上述技术方案中,所述卤化锑包括三氯化锑(SbCl3)、三溴化锑(SbBr3)、三碘化锑(SbI3)、三氟化锑(SbF3)、五氟化锑(SbF5)、五氯化锑(SbCl5),所述组合物中的活性成分为上述卤化锑中的一种或一种以上的组合。
2、上述技术方案中,所述组合物中还可以包括有效量的治疗剂,所述治疗剂选自芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氨芥,环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、顺铂、卡铂、磷酸司莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素、强的松以及所有全反式视黄酸。
3、关于锑的毒性和给药量问题。
虽然大家都知道卤化锑是有毒物质,对人体有害,但本申请人使用剂量仅1μmol/L-10μmol/L在体外即可使恶性淋巴瘤细胞株细胞凋亡与坏死,远远低于中毒剂量0.1-2.0g/人(约相当于500μmol/L-2000μmol/L),且锑剂价廉、在市场上易购得,本实验用剂量也少于二十世纪五十年代酒石酚锑钾用于治疗血吸虫病时剂量0.1-0.2g/d(约相当于100μmol/L-200μmol/L),因此,以治疗有效而非致死量或非中毒量的卤化锑可安全有效地在哺乳动物中使用。而且即使发生中毒症状,也可以用二巯丁二钠或二巯丙磺钠进行解毒。本发明一般将卤化锑的含量控制在<50mg/m2/d。
在白血病或淋巴瘤的癌症的急性或慢性治疗中,卤化锑治疗剂量的大小将随欲治疗病症的严重程度以及给药途径的不同而不同。剂量以及给药频率将随患者的年龄、体重、病症和反应的不同而不同。通过连续输注卤化锑可维持通过血浆水平确定的所需血液水平。应当指出,当出现毒性或者骨髓、肝脏或肾脏机能障碍时,临床医师懂得如何以及何时中止、中断治疗或将治疗调节至较低水平。相反,如果临床反应不充分(不包括毒性副作用)时,临床医师也懂得如何以及何时将治疗调节至较高水平。
4、关于上述药物组合物的给药方式。
依据本发明,可将卤化锑及其生理上可接受的盐或溶剂化合物配制成口服或非胃肠道给药制剂,其中非胃肠道给药包括静脉内、皮下、肌肉内、鞘内给药、鼻内等给药模式,具体可以根据癌的类型和病人情况而异。
对于口服给药,可以是片剂、胶囊剂或液体剂型。液体剂型可以是溶液剂、糖浆剂或悬浮剂。这种液体制剂可通过常规方法用可药用添加剂制得,所述添加剂有悬浮剂(例如山梨醇糖浆,纤维素衍生物或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶);非水载体(例如杏仁油、油性酯、或分馏植物油);和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述片剂或胶囊剂可通过常规方法用可药用赋形剂制得,所述赋形剂有例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(例如土豆淀粉或羟乙酸淀粉钠);或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可通过本领域众所周知的方法将片剂包衣。
为了通过吸入给药,可使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯三氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体将本发明药物以气雾剂形式从加压包装或喷雾器中递送。对于加压气雾剂,可通过提供递送计量剂量的阀门来决定剂量单位。对于用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒例如明胶胶囊和药筒,可将其配制成含有卤化物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉状混合物。可将卤化物配制成用于通过注射、例如通过快速浓注或连续输注来进行非胃肠道给药的制剂。注射剂可以以单位剂型提供,例如在加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中提供。组合物可以是在油或水载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂,并且可含有配制试剂例如悬浮剂,稳定剂和/或分散剂。或者,活性组分可在粉剂中,该粉剂在使用前用合适载体例如无菌不含热源的水(Sterile pyrogen-free water)或其它溶剂重新配制。
本发明还可以提供治疗方案的药盒。所述药盒在一个或多个容器中包含可药用形式的治疗有效量的卤化锑。在本发明药盒的瓶子中的卤化锑可以是在可药用溶液中的剂型,例如与无菌盐水、葡萄糖溶液、缓冲液或其它可药用无菌液体的溶液。或者,可将复合物冷冻干燥;在这种情况下,药盒还在容器中任选包含可药用溶液(例如盐水、葡萄糖溶液等)、优选无菌可药用溶液,以将复合物重新配制成注射液。
本发明药盒还包含用于注射该复合物的、优选以无菌形式包装的注射用针或注射器,和/或包装的酒精垫。药盒中任选包含用于指导临床医师或患者施用卤化锑的指示说明。
同样,为了给患者提供有效剂量的卤化锑,可采用任一适当的给药途径。例如,可采用口服给药、透皮给药、电离子渗入给药、非胃肠道给药(皮下给药、肌内给药、鞘内给药等)。剂型包括片剂、锭剂、扁囊剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、贴剂等。
在实际应用中,可依据常规药物混合技术将卤化锑作为活性组分与可药用载体或赋形剂混合成紧密混合物。根据给药所需的剂型例如口服剂型或非胃肠道给药剂型(包括片剂、胶囊剂、粉剂、静脉内注射剂或输注剂),载体可呈多种形式。在口服剂型组合物的制备中,可使用任意常用药物介质,例如,对于口服液体制剂例如悬浮剂、溶液剂、酏剂、脂质体和气雾剂,可使用水、二醇、油,醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等;对于口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂、和片剂,可使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂,粘合剂、崩解剂等。在非胃肠道给药剂型组合物的制备中,可使用类似药物介质,例如水、乙醇、油、缓冲剂、糖、防腐剂、脂质体等本领域技术人员已知的药物介质。非胃肠道给药组合物的实例包括但不限于5%w/v葡萄糖、生理盐水或其它溶液。可将卤化锑的总剂量放入装有静脉内给药用液体的瓶子中进行给药,稀释液体的体积将随总给药剂量的不同而不同。
5、关于治疗方法。
本说明书所用术语“治疗癌症方法”是指,与癌症有关的疾病和症状被缓解,减轻,改善、预防、保持在缓解状态、或维持在缓解状态。例如,当所治疗的癌症是白血病时,本发明治疗方法可在治疗的患者中降低白细胞数目,或减轻淋巴细胞增多。
本发明治疗方法上将有效量的卤化锑和优选与可药用载体或赋形剂一起对需要这种治疗的哺乳动物给药。
本发明还包括使用联合疗法来治疗癌症,尤其对于其它类型的治疗是难治性的癌症。依据本发明,卤化锑可单独使用,或与其它已知治疗剂(包括化疗剂、辐射防护剂和放射治疗剂)或技术联合使用,以改善患者的生命质量或治疗癌症,尤其是治疗白血病或淋巴瘤。可在一种或多种已知化疗剂给药前、给药期间或给药后使用卤化锑。此外,可在放射治疗前、期间或之后使用卤化锑。
6、本发明药物组合物用于治疗白血病和恶性淋巴瘤的范围。
本发明药物组合物治疗的白血病包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性淋巴细胞B-细胞白血病、急性淋巴细胞T-细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性原始粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性单核细胞白血病、急性红白血病性白血病、急性成巨核细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)例如难治性贫血伴幼稚细胞增多(RAEB)和在转化为白血病过程中的RAEB(RAEB-T)、慢性粒—单细胞性白血病(CMML)。可通过本发明方法治疗的白血病优选为急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤。
本发明治疗的淋巴瘤包括重度淋巴瘤、中度淋巴瘤和轻度淋巴瘤。可通过本发明药物组合物治疗的淋巴瘤优选为非何杰金氏淋巴瘤。本领域技术人员应当理解,其它癌症,尤其是白血病可依据本发明治疗。
本发明还可能用来治疗其它各种恶性肿瘤,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、淋巴瘤、肾癌、脑胶质细胞瘤、皮肤癌、骨癌、鼻癌、舌癌、甲状腺癌、纵隔肿瘤、睾丸癌、卵巢癌、食道癌。
本发明还可以治疗新近诊断出患有白血病或淋巴瘤、优选急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤或者处于所述疾病复发阶段的患者。
本发明还可以将患者维持在白血病、优选急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、非何杰金氏淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病(CLL)或多发性骨髓瘤的完全缓解阶段。
本说明书所用术语“完全缓解”是指,具有低于5%的原始细胞和白血病早幼粒细胞,并具有不伴有任何白血病临床表现的正常血像。用于APL的临床检验以及其它检验包括血液和骨髓中APL细胞的形态学特征、染色体易位例如t(15;17),表明APL的PML/RARa mRNA和其它免疫标记物的存在。
依据本发明,卤化锑可单独使用,或与其它已知治疗剂(包括化疗剂、辐射防护剂和放射治疗剂)或技术联合使用,以改善患者的生命质量或治疗白血病、淋巴瘤。例如,可在一种或多种已知抗肿瘤剂给药前、给药期间或给药后使用卤化锑,所述已知抗肿瘤剂包括但不限于芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶,5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、博菜霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、磷酸司莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素以及所有反式视黄酸(ATRA),此外,可在放射治疗前、期间或之后使用卤化锑。
本说明书所用术语“治疗剂”、“治疗方案”、“辐射防护剂”、“化疗剂”、“放射治疗剂”在本领域内是众所周知的。
在优选的实施方案中,在进行其它类型化疗或放射治疗之前、期间或之后将本发明的卤化锑均可同时给药一起治疗。
本发明可缓解、减轻、改善、或预防癌症,或者将与癌症、尤其是白血病或淋巴瘤在内的白血病有关的临床症状或诊断指标保持或维持在缓解状态。
7、制备三氯化锑等制剂的方法及体外细胞实验过程。
(一)实验方法
(1).制剂SbCl3(上海化学试剂四厂)用无水乙醇溶解,配成500μmol/L的储存液,过滤灭菌,4℃存放备用,临用前稀释成所需浓度。三溴化锑(SbBr3)、三碘化锑(SbI3)依同法制备。
(2).细胞培养及细胞生长状况测定
Raji、HL-60、Daudi细胞以2×105/ml(而Hela细胞以2×104/ml)接种于RPMI-1640培养液(内含10%胎牛血清,100u/ml青霉素和100mg/ml链霉素)中培养37℃,5%CO2,加药后每天取药物处理组与对照细胞台盼蓝染色,光镜下台盼蓝染色计数活细胞总数是取四份标本的平均数,连续6天,绘制生长曲线。
(3).细胞形态观察及流式细胞仪测定:培养的Raji细胞经5.0μmol/LSbCl3孵育24小时后,收集2×106细胞PBS洗2遍,1500r/min离心5min,弃上清,4℃2%戊二醛固定72h后,1%锇酸固定,梯度脱水,EPON-812包埋,超薄切片,铀和铅双重染色后透射电镜下观察。
(4).Annexin-V标记:按Immuno-tech公司的说明书进行,1×106细胞用冰PBS洗两次,调整细胞浓度为1×106,加5μl AnnexinV(1∶10稀释)和5μl碘化丙锭(PI)(250μg/ml)于490μl细胞悬液中,放置冰浴10min,用流式细胞仪(型号COULTER EPICS-XL)分析细胞凋亡情况。
(5).杀伤力检测:以MTT(四甲基偶氮唑蓝)比色法检测SbCl3对Raji细胞的杀伤率。将生长良好的Raji细胞以2×105/ml浓度加入96孔培养板,每孔100μl,加入不同浓度的SbCl3,每一浓度设3个复孔,并设对照孔,置37℃,5%CO2条件下培养48h,加入MTT(5mg/ml)10μl/孔,继续孵育2h后,再加入DMSO100μl/孔,打匀后酶标仪(型号Micro ReaderTM 4Plus)570nm处读吸光度A值。并利用对数机率图解法测定药物的半数抑制浓度(IC50)。
(二)、实验结果如下:
(1).SbCl3对Raji细胞增殖的抑制作用
2.0、4.0、6.0μmol/L SbCl3处理Raji细胞第72h时,细胞生长抑制率分别为25%,68%,95%。SbCl3处理48h,对Raji细胞的IC50为3.9μmol/L。
(2).形态学变化
Raji细胞经5.0μmol/L SbCl3处理48h后,在透射电镜下可见典型的凋亡形态学特征:细胞固缩,胞浆浓缩,染色质聚集于核膜,核碎裂,有的形成凋亡小体(见图8),亦可见到坏死细胞(见图9),其细胞表现为细胞膜破裂、细胞内部结构不清。在倒置显微镜下可见凋亡细胞体积缩小,胞膜完整,细胞折光度明显加深,坏死细胞膜破裂,折光度差,活细胞则透亮,折光度好。
(3).流式细胞仪结果SbCl3浓度分别为1.0μmol/L、2.0μmol/L、3.0μmol/L
分别处理Raji细胞36h,Raji细胞凋亡率分别为1.56%、3.16%、7.68%,细胞坏死率分别为3.16%、6.6%、7.68%,空白阴性对照组凋亡率与坏死率分别为1.2%与0.6%,提高SbCl3浓度分别为6.0μmol/L、8.0μmol/L、10.0μmol/L分别处理Raji细胞8h,Raji细胞凋亡率分别为2.96%、10.8%、29.1%,细胞坏死率分别为5.02%、11.5%、29.8%,其空白阴性对照组凋亡率与坏死率分别为0.88%与0.84%。
三氯化锑诱导Burkitt淋巴瘤Raji细胞株凋亡与坏死的实验研究已经证明了SbCl3可诱发其凋亡与坏死。同时也通过实验研究已经证明了SbCl3可分别对HL-60、Daudi、Hela等细胞株有增殖抑制作用。
目前我们已经知道三氧化二砷或二硫化二砷对初发或复发性APL均有极佳疗效,其作用机理是通过降解PML/RARα融合蛋白,继而导致白血病细胞凋亡而实现的。
我们通过体外实验也惊奇地发现SbCl3有与砷剂相类似作用机理,可诱导ALL、AML、淋巴瘤及实体瘤细胞株凋亡与坏死,为其进一步用于临床提供了理论依据和实验模型。
8、动物实验情况
采用三氯化锑(SbCl3)对Raji细胞在小鼠肾囊膜下生长的抑制作用
(1)、动物实验方法
取对数生长期的Raji细胞,1000r/min离心5min,用磷酸缓冲液洗涤2次,离心,使细胞形成松散的团块。向细胞团中加入纤维蛋白原(20mg/ml)和凝血酶(20u/ml)2∶1,总量不超过总体积的10%,37℃温育5~10min,形成细胞纤维蛋白凝块,再在RPMI1640培养基中,将细胞切成1mm3小块,移植于麻醉的昆明小鼠左侧肾囊膜下,立体解剖镜下测量瘤块最长径和最短径。在不同时间取出培养基中的瘤块,测量其体积。
将接种瘤块的小鼠,随机分组,每组5只。实验组采用腹腔或皮下注射给药。实验结束后取出左肾于解剖镜下测量肿瘤长、短径,按下式计算肿瘤体积:
肿瘤体积(mm3)=长径(mm)×短径(mm)/2
(2)、动物实验结果:见附表
SbCl3对Raji细胞在小鼠肾囊膜下生长的抑制作用
剂量(mg/kg) | Ts0(mm3) | Ts6(mm3) | |
对照组 | 0 | 1.0 | 4.5 |
SbCl3组 | 0.01 | 1.02 | 4.2 |
0.1 | 0.95 | 2.2 | |
0.2 | 0.96 | 0.8 | |
0.3 | 0.98 | 0.32 | |
0.4 | 1.03 | 0.2 |
备注:Ts0和Ts6分别为第0天和第6天肿瘤的大小
从以上实验结果可看出SbCl3对Raji细胞在小鼠肾囊膜下生长具有抑制作用,且随着SbCl3浓度提高其抑制作用也逐步增加。
附图说明
附图1显示SbCl3对Raji细胞株的增殖抑制作用;
附图2显示SbCl3对HL-60细胞株的增殖抑制作用;
附图3显示SbCl3对Hela细胞株的增殖抑制作用;
附图4显示SbCl3对Daudi细胞株的增殖抑制作用;
附图5显示SbBr3对Daudi细胞株的增殖抑制作用;
附图6显示SbI3对HL-60细胞株的增殖抑制作用;
附图7显示SbI3对Raji细胞株的增殖抑制作用;
附图8为Raji凋亡细胞超微结构(×8000);
附图9左边为Raji坏死细胞超微结构(×8000),右边为Raji正常细胞超微结构(×8000)。
具体实施方式
实施例一:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有三氯化锑(SbCl3),其含量为10mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例二:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三氯化锑(SbCl3)和阿糖胞苷,三氯化锑(SbCl3)的含量为8mg/m2/d,阿糖胞苷的含量为50mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例三:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三氯化锑(SbCl3)和长春新碱,三氯化锑(SbCl3)的含量为5mg/m2/d,长春新碱的含量为2mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例四:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三氯化锑(SbCl3)和强的松,三氯化锑(SbCl3)的含量为3mg/m2/d,强的松的含量为60mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例五:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三溴化锑(SbBr3)和环磷酰胺,三溴化锑(SbBr3)的含量为2mg/m2/d,环磷酰胺的含量为400mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例六:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三碘化锑(SbI3)和阿霉素,三碘化锑(SbI3)的含量为6mg/m2/d,阿霉素的含量为30mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例七:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三氯化锑(SbCl3)和三碘化锑(SbI3),三氯化锑(SbCl3)的含量为2mg/m2/d,三碘化锑(SbI3)的含量为6mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
实施例八:一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,该组合物中含有有效含量三氯化锑(SbCl3)、三溴化锑(SbBr3)和三碘化锑(SbI3),三氯化锑(SbCl3)的含量为2mg/m2/d,三碘化锑(SbI3)的含量为3mg/m2/d,三碘化锑(SbI3)的含量为2mg/m2/d,其余的为药用载体和/或赋形剂。
Claims (5)
1、一种治疗白血病和淋巴瘤的卤化锑药物组合物,其特征在于:该组合物中含有有效量的卤化锑及可药用载体和/或赋形剂。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:卤化锑包括三氯化锑、三溴化锑、三碘化锑、三氟化锑、五氟化锑、五氯化锑,所述组合物中的活性成分为上述卤化锑中的一种或一种以上的组合。
3、根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于:所述一种卤化锑为三氯化锑。
4、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:卤化锑的含量控制在<50mg/m2/d。
5、根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述组合物中还包括有效量的治疗剂,所述治疗剂选自芥子化合物、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氨芥、环磷酰胺、白消安、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、temiposide、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、米托蒽醌、博莱霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、顺铂、卡铂、磷酸司莫司汀、羟基脲、BCNU、丙卡巴肼、VM-26(替尼泊苷)、干扰素、强的松以及所有全反式视黄酸。
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