CN1378460A - 皮肤免疫功能调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了以可刺激嗅觉受体的挥发性物质、典型的如特定的香料为有效成分的皮肤免疫功能调节剂。该调节剂通过调节皮肤免疫功能,例如可起到增强皮肤的屏障功能、预防或治疗皮肤的接触性过敏症的作用。

Description

皮肤免疫功能调节剂
技术领域
本发明涉及化妆品和皮肤科学的技术领域。具体而言，本发明涉及保护皮肤免受外界影响的调制剂和方法。
背景技术
已知芳香植物及它们的精油能对人身心产生各种心理学和生理学上的影响。香味的挥发分子通过嗅觉粘膜细胞的绒毛上的感觉蛋白质来接收，并通过嗅觉突触和嗅觉神经系统将信号传递到边缘系和丘脑下部(Leonard and Tuite，Int.Rev.Neurobiol.22：251-286，1981)。
对香料的精神效果进行临床试验的结果表明(Komori et al，Neuroimmunomodulation 2：174-180)，嗅觉的刺激以减少抗绵羊(anti-sheep)的红细胞中的血小板形成细胞(Shibata et al，InternJ Neurosience 51：245-247，1990)以及增加唾液的sIgA(Komori etal，同前)为首，可调节全身的免疫系统。
如上所述，香料对全身免疫系统的作用已逐渐明确，但关于香料对皮肤的作用，只是解析了皮肤表层的电位变化(Miltner et al.，Psychophysiology 31：107-110，1994；Alaoui-Iamaili et al，PhysiolBehavior 62(4)：713-720，1997)。皮肤免疫具有防御外敌入侵的防御功能的同时，也是引起变应性反应的原因。所谓郎罕氏细胞的皮肤免疫功能细胞是位于表皮浅部的树突状细胞，这些细胞通过将遇到的抗原呈递给T细胞而诱导免疫。
另一方面，对特定香料的作用进行概况的话，有报道称柠檬腈(即，3，7-二甲基-2，6-辛二烯腈)能使蛙和大鼠嗅觉细胞中的腺苷酸环化酶活化(分别参见Sklar et al，J.Biol.Chem.261：15538-15543，1986和Boekhoff et al，EMBO J.9：2453-2458，1990)。也有报道称lyral(4-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-环己烷-1-羧基醛)和铃兰醛(lilial：4-(1，1-二甲基乙基)-α-甲基苯丙醇)的混合物在嗅觉受体表达细胞中诱导肌醇磷酸的代谢运转(Raminget al，Nature 361：353-356，1993)。
发明公开
本发明者们发现，一定的挥发性物质局部经皮肤投药时基本上没有作用，但在刺激嗅觉受体或经呼吸道吸收到体内时，可调节皮肤免疫反应。本发明是基于这些认识而展开的。
另外，发现刺激嗅觉受体的挥发性物质从某种角度出发，可分为能明显改变巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间的物质和/或能明显改变诱发阴性变动(Contingent Negative Variation)(以下，略作CNV)测定方法中受试者的CNV振幅面积的物质。
因此，本发明提供以可刺激嗅觉受体的挥发性物质为有效成分的皮肤免疫功能调节剂，更具体而言，提供以能明显改变巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间的物质和/或能明显改变CNV测定方法中受试者的CNV振幅面积的物质为有效成分的皮肤免疫功能调节剂。
作为本发明的其他形式，本发明提供该挥发性物质作为制备皮肤免疫功能调节剂的有效成分的应用。
作为本发明的另一形式，本发明提供受试者皮肤免疫功能的调节方法，该方法包括将可调节该免疫功能的足够量的挥发性物质经呼吸道施用于希望或有必要调节皮肤免疫功能的受试者的过程。
根据本发明，可根据需要随意调节皮肤免疫功能，所以有用于预防或治疗皮肤免疫功能的异常，例如预防或治疗接触性过敏症，或有用于维持或恢复皮肤屏障功能。
附图的简单描述
图1表示以柠檬腈为有效成分应用时对接触性过敏的抑制作用。A表示激起接触性过敏反应时暴露于香料的结果；B表示诱发接触性过敏反应时暴露于香料的结果。
图2表示柠檬腈与lyral/铃兰醛的皮肤免疫抑制效果的比较。
图3表示局部施用香料时的皮肤免疫抑制效果。
图4表示对防止限制性应激造成的皮肤免疫能力降低的香料DMMB的效果。
图5表示应激负荷对郎罕氏细胞的影响以及香料DMMB引起的应激负荷影响的缓和或抑制作用。
实施发明的最佳方案
可在本发明中应用的“可刺激嗅觉受体的挥发性物质”可以是天然物也可是化学合成品，只要能按本发明的目的发挥作用效果即可；另外，也可以是具有香味的物质(尤其是香料)或不具有香味的物质。本发明所涉及的“可刺激嗅觉受体”是指，例如与嗅细胞的受体结合后，通过cAMP等第二信使将信号传递到中枢的作用。另外，“挥发性物质”是指，在人的生活温度或在稍微加热的环境下能蒸发出蒸气的、保持液态或固态的物质。
作为这种挥发性物质，例如可明显改变由一般性的香料分类中使用的巴比土酸诱发睡眠测定方法(例如参照T.Tsuchiya et al.，BrainResearch Bulletin 26：397-401，1991)测定的睡眠时间的物质，以及可明显改变由诱发阴性变动(Contingent Negative Variation)(以下，略作CNV)测定方法(例如参照W.G.Walter et al.，Nature 203：380-384，1964；S.Torri，Cosmetics and Toiletaries 102，1987)确定的CNV振幅面积的物质。
上述“能明显改变睡眠时间”可由下述标准进行确认，即，与不施用挥发性物质或不接触该物质时所测定的受试者睡眠时间(对照)相比，施用挥发性物质或接触该物质时所测定的受试者睡眠时间至少延长或缩短15％。
对上述具有延长作用的挥发性物质没有限定，例如乙酸萜品酯、苯乙醇、沉香醇(linalool)和茴香(来源于种子的精油)等。它们通常能使低下的皮肤免疫功能亢进，或可防止皮肤免疫功能的异常降低。对相反具有缩短作用的挥发性物质也没有限定，例如柠檬腈、柠檬油(来源于柠檬果皮的精油)、茉莉(来源于花的净油)、乙酸异冰片酯(iso-bornyl acetate)和叶绿醇等。这些物质一般能抑制过度或过敏的皮肤免疫应答。
另一方面，上述“能明显改变CNV振幅面积”可由下述标准进行确认，即，与不施用挥发性物质或不接触该物质时用CNV测定方法进行测定的受试者CNV振幅面积(对照)相比，施用挥发性物质或接触该物质时所测定的受试者CNV振幅面积减少或增加10％。
对于可减少振幅面积的挥发性物质没有限定，例如香菜、1，3-二甲氧基-5-甲基苯(DMMB)、白檀木(来源于木材的精油)、蔷薇(来源于花的精油或净油)、迷迭香(来自整草的精油)、香柠檬(来自果皮的精油)、薰衣香(来自花穗的精油)、橙子(来自果皮的精油)和甘菊(来自干燥的花的精油)等。
这些挥发性物质一般可使上述皮肤免疫功能亢进。对相反具有增加振幅面积的挥发性物质也没有限定，例如柠檬油(来自果皮的精油)、茉莉(来源于花的净油)、薄荷(来自整草的精油)、罗勒(来自整草的精油)、丁香(来自花蕾的精油)和八角茴香(来自果实的精油)等。这些挥发性物质一般能抑制上述皮肤免疫功能(抑制过度的皮肤免疫应答)。以上测定方法中所讲的受试者通常指健康的成年人或人以外的哺乳动物，例如小鼠、大鼠等。
本发明的皮肤免疫功能调节剂可以上述挥发性物质的1种或2种以上的混合物作为有效成分来使用。如上所述，本发明中所讲的“皮肤免疫功能调节剂”是指，在皮肤免疫处于过度的亢进状态时能平息免疫，而当皮肤免疫处于减弱的状态时能增进或激活免疫。再者，该免疫功能调节还包括预防应该正常的免疫功能过度亢进或减弱。
要确实保证本发明的效果，就有必要使有效成分挥发性物质处于刺激嗅觉受体的状态，或经气道将有效量的挥发性物质吸入体内。“有效量”是指，例如用后述的试验方法进行评价时，与对照(未处理)相比可明显减少或增加郎罕氏细胞数的量。对于上述缩短睡眠时间和/或增大CNV振幅面积的挥发性物质来说，则是明显减少郎罕氏细胞数的量；对于另一方的挥发性物质来说，则是可发挥与前面作用相反作用的量。
因可根据受试者的年龄、免疫状态、香料的施用量、施用时期、施用方法等改变最适量，所以不能对该有效量进行限定，一般来讲，可参照后述的实验方法和结果由专家进行确定，并且优选由专家进行确定。再者，用于预防或治疗接触性过敏反应时，上述缩短睡眠时间和/或增大CNV振幅面积的挥发性物质有效量的确定也可参照后述应用动物模型的接触性过敏反应的评价方法及其结果。
本发明的调节剂可配合使用香料制剂中通常应用的载体、稀释剂或其它活性成分来制剂化(或制品化)。其形式除为香水、古龙香水、室内芳香剂等芳香制品之外，在可经气道吸收或施用的范围内，可为洗剂、面霜、肥皂、牙膏、气溶胶制品等化妆品、其它香料通常应用的任一形式。此外，也可采用吸入药等特定的医药品形式。例如，用于预防和治疗皮肤接触性过敏反应的制剂中特定挥发性物质的配合量，只要是吸入后能充分获得抑制接触性过敏反应的效果的量即可。配合量根据使用形式以及药剂(香料)等有所差异，但通常为0.01重量％以上。
以上，主要说明了考虑给人使用时的剂型等，但本发明的调节剂和调节方法还适用于人以外的哺乳动物，例如牛、猪、绵羊、兔子、鼠等，施用于动物时，根据需要可对上述剂型进行一些必要调整。
以下通过具体例对本发明进行更为具体的说明，同时显示发挥本发明作用效果的指标，但本发明并不限定于这些例子。试验例1：香料对接触性过敏反应等的影响(实验动物)
使用雌性C57BL/6小鼠(7～9周龄)。动物在维持21～25℃的温度、相对湿度40％～70％的室内进行饲养，每个笼子(225×338×140mm)内各5只。将吸收了香料的滤纸置于陪替氏(Petri)培养皿中并在其上用直径10cm的金属网覆盖，将培养皿放置到鼠笼内，这样让动物吸收香料(对照使用未吸收香料的滤纸)。该动物实验是按照日本学术审议会实验动物操作标准(National Research Council GuideLines)进行的。1-1.接触性过敏反应
第1大，将抗原2，4，6-三硝基氯苯(TNCB)(3％丙酮溶液50μl)涂到小鼠去毛的背部，使小鼠致敏。5天后(实验第6天)将5μl上述抗原的1％丙酮溶液分别涂到动物右耳的两侧，激发接触性过敏反应。第7天用千分尺测定左耳和右耳肿胀的厚度，通过二者测定值的差评价接触性过敏(以下略作CH)反应。
观察致敏阶段的香料吸入的效果时，于第0～2天在笼内设置放置了上述吸收了香料的滤纸的陪替氏培养皿。观察激发免疫阶段的香料吸入的效果时，于第5～7天在笼内设置上述陪替氏培养皿。观察香料直接涂到皮肤上的效果时，将0.1％柠檬腈(citralva)或lyral/铃兰醛或稀释剂(丙酮中50％玉米油)各50μl，在致敏6小时前，涂到涂布上述抗原的部位。观察长期效果时，在第0～2天每天适用1％香料或稀释剂50μl来进行试验。结果：(1)由TNCB诱导或激发CH反应时，将小鼠暴露于柠檬腈2天的结果如图1所示。由图1可知，CH反应的激发可因吸入柠檬腈而抑制到对照的约50％(A)，而对CH反应的诱导也可明显抑制20％左右(B)。该结果提示，嗅觉刺激可调节皮肤的免疫反应。(2)香料对CH反应激发的效果如图2所示。该图中比较了柠檬腈(缩短上述睡眠时间的香料)与其它香料(lyral/铃兰醛)的效果。由结果可知，任一种香料均抑制CH反应，但柠檬腈更明显地强烈抑制。另外，CH反应的抑制受香料种类影响。
以上实验结果是将每组5只小鼠的测定结果用t检验进行统计学处理的结果。(3)局部涂布香料的结果如图3所示。从该图可知，柠檬腈和lyral/铃兰醛对CH反应均没有影响。1-2.郎罕氏细胞的染色
表皮郎罕氏细胞的染色按已知的方法进行。染色的大致过程为，通过在3.8％异硫氰酸铵水溶液中37℃孵育20分钟，从小鼠耳的真皮中分离出表皮。用丙酮固定表皮层，在小鼠杂交瘤M5/114.15.2(American Tissue Type Collection Rockville，MD，USA)的培养上清中进行培养，使之分泌抗I-AIgG，然后与荧光异硫氰酸酯(FITC)(Sigma，USA)标记的抗小鼠IgG抗体结合。用共聚焦激光扫描显微镜(MRC600，BioRad，USA)观察、分析I-A抗原阳性的细胞。样品是从每组5只小鼠中收集的。3个区域的各样品通过空白校验进行分析。结果：提取暴露于柠檬腈后的各样品，对I-A抗原进行染色，用共聚焦激光扫描显微镜进行观察、分析，结果如表I所示(表中，括号内的数值是标准偏差(SD))。表I
Figure A0081402000101
1)1mm2中的郎罕氏细胞数
2)μm2
*p＜0.05
于柠檬腈或lyral/铃兰醛存在下饲养动物后提取表皮层，对I-A抗原进行染色后，用共聚焦激光扫描显微镜进行分析的结果如表II所示(表中，括号内的数值是标准差(SD))。表II
Figure A0081402000102
1)1mm2中的郎罕氏细胞数
2)μm2
*p＜0.05
由上表可知，暴露于柠檬腈后明显减少了LC数(表I)。
各I-A阳性细胞的面积也因暴露于柠檬腈后明显降低。比较香料的效果时可知，柠檬腈比lyral/铃兰醛的效果更强(表II)。
这些结果意味着嗅觉刺激可影响表皮郎罕氏细胞。试验例2：香料对应激负荷造成的皮肤免疫反应抑制的效果(实验动物)
使用雌性C57BL/6小鼠(7～9周龄)[购自Charles River Japan]。动物。在维持21～25℃的温度、相对湿度40％～70％的室内进行饲养，每个笼子(225×338×140mm)内各5只。将吸收了香料的滤纸置于陪替氏(Petri)培养皿中并在其上用直径10cm的金属网覆盖，将培养皿放置到鼠笼内，这样让动物吸收香料(对照使用未吸收香料的滤纸)。让这些动物趴下后，用柔软的细孔金属网包裹6小时。该动物实验是按照日本学术审议会实验动物操作标准(National ResearchCouncil Guide Lines)得到了社内动物实验委员会承认的。2-1.接触性过敏反应
将2，4，6-三硝基氯苯(TNCB)(3％丙酮溶液10μl)涂到小鼠左耳的内外表面，使小鼠致敏。5天后，将TNCB(1％丙酮溶液5μl)涂到小鼠右耳的内外两表面，激发接触性过敏反应。于第24小时、用千分尺(三丰公司制)测定左耳和右耳的厚度，通过二者测定值的差评价肿胀程度。动物暴露给香料从激发前24小时持续到测定肿胀时。限制性应激在激发24小时前负荷，激发开始后再度负荷。实验中每组使用5只动物，使用1，3-二甲氧基-5甲基苯(DMMB：购自TakasagoInternational Inc.)作香料。结果如下面的表III和图4所示。
表III
(1)测定值
肿胀*(×0.01mm)
非限制性·无香料 限制性·无香料 非限制性·DMMB   限制性·DMMB
    16     15     16     15
    15     14     17     14
    16     13     13     17
    17     11     17     17
    16     13     16     18
(2)分散分析：一元配置
    组   标本数    合计     平均    分散
非限制性·无香料     5     80     16     0.5
限制性·无香料     5     66     13.2     2.2
非限制性·DMMB     5     79     15.38     2.7
限制性·DMMB     5     81     16.2     2.7
表III：(1)中测定值的数值是所测定的各受试动物右耳厚度与左耳厚度的差值；(2)是对上述数值进行分散分析的结果。
由以上的表III和图4可知，无香料时，由应激负荷可抑制皮肤免疫反应，但在吸入DMMB的动物组中，没有见到因应激引起的皮肤免疫抑制。这意味着特定的香料可防止因应激引起的皮肤免疫功能降低。2-2.郎罕氏细胞的染色
用实施例1的“1-2.郎罕氏细胞的染色”中描述的同样方法进行染色，并进行同样地分析，结果如图5所示。
由该图可知，表皮中郎罕氏细胞数因应激负荷减少约30％。受试动物在应激负荷时吸收DMMB的话，其郎罕氏细胞数比应激负荷时明显增加，其细胞数与未应激负荷的动物组程度相同。
产业上的实用性
本发明提供应用某一特定挥发性物质来调节皮肤免疫功能的制剂和方法。由于这些制剂和方法可在多种多样的化妆品和美容方法中实现，所以可在化妆品或化妆用具制品的制造业和美容业中利用。
说明书附图
Figure A0081402000131
图1
图2
图3
图4
Figure A0081402000171
图5

Claims (15)

1.一种皮肤免疫功能调节剂，它以可刺激嗅觉受体的挥发性物质为有效成分。
2.权利要求1所述的调节剂，其中，挥发性物质为可明显改变巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间的物质。
3.权利要求2所述的调节剂，其中，挥发性物质为可使受试者的睡眠时间与对照相比至少延长15％的物质。
4.权利要求2所述的调节剂，其中，挥发性物质可使受试者的睡眠时间与对照相比至少延长15％，且选自乙酸萜品酯、苯乙醇、沉香醇(linalool)和茴香。
5.权利要求2所述的调节剂，其中，挥发性物质为可使受试者的睡眠时间与对照相比至少缩短15％的物质。
6.权利要求2所述的调节剂，其中，挥发性物质可使受试者的睡眠时间与对照相比至少缩短15％，且选自柠檬腈、柠檬油、茉莉油、乙酸异冰片酯(iso-bornyl acetate)和叶绿醇等。
7.权利要求1所述的调节剂，其中，挥发性物质为可明显改变诱发阴性变动(Contingent Negative Variation)(CNV)测定方法中受试者的CNV振幅面积。
8.权利要求7所述的调节剂，其中，挥发性物质为可使受试者的CNV振幅面积与对照相比至少减少10％的物质。
9.权利要求7所述的调节剂，其中，挥发性物质可使受试者的CNV振幅面积与对照相比至少减少10％，且选自香菜、1，3-二甲氧基-5-甲基苯(DMMB)、白檀木、蔷薇、迷迭香、香柠檬、薰衣香、橙子和甘菊。
10.权利要求7所述的调节剂，其中，挥发性物质为可使受试者的CNV振幅面积与对照相比至少增大10％的物质。
11.权利要求7所述的调节剂，其中，挥发性物质可使受试者的CNV振幅面积与对照相比至少增大10％，且选自柠檬油、茉莉、薄荷、罗勒、丁香和八角茴香。
12.挥发性物质的应用，该物质是调制皮肤免疫功能调节剂的有效成分，可明显改变巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间或可明显改变CNV测定方法中受试者的CNV振幅面积。
13.受试者皮肤免疫功能的亢进方法，包括将对于希望或有必要使皮肤免疫功能亢进的受试者为可使该免疫功能亢进的足够量的挥发性物质，即，将可明显延长巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间的物质和/或可明显缩短CNV测定方法中受试者的CNV振幅面积的物质经呼吸道施用的过程。
14.受试者皮肤免疫功能的抑制方法，包括将对于希望或有必要抑制皮肤免疫功能的受试者为可抑制该免疫功能的足够量的挥发性物质，即，将可明显缩短巴比土酸诱发睡眠测定方法中受试者的睡眠时间的物质和/或可明显增大CNV测定方法中受试者的CNV振幅面积的物质经呼吸道施用的过程。
15.权利要求13或14所述的方法，它可应用于人美容中的护肤方面。
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