CN1377266A - 丙酮酸酯组合物和其在缺血和灌流后复苏中的应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种药用组合物包含,药用可接受载体中的2－酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯,所述载体包含生物学安全、在生理pH值诱导和稳定所述酯的2－酮官能度烯醇化的成分,其中在所述载体中,所述酯的2－酮官能度的烯醇形式在生理pH值是稳定的。所述组合物用于医疗处理膜局部缺血、肠系膜血栓、膜静脉闭塞、主动脉瘤修复、冠状动脉搭桥、或者肢体动脉闭塞的手术的事件。以及保护从活哺乳动物分离的器官部分、器官、或者肢体。上式中R1=甲基,乙基,丙基,异丙基,正一丁基,仲一丁基,异丁基,特一丁基,戊基,4－甲戊基，3－甲戊基，己基，庚基，辛基，1－苯甲基，2－苯乙基；R2=乙基,丙基,异丙基,正一丁基,仲一丁基,异丁基,特丁基,戊基,4－甲戊基，乙氧甲基,2－乙氧乙基，羧甲基,乙氧羰甲基。

Description

丙酮酸酯组合物和其在缺血和灌流后复苏中的应用方法
本发明的背景
本发明涉及几种新的丙酮酸酯类化合物，以及哺乳动物，特别是人类在下述情况发生时、发生之前、或之后，用其复苏及再生的方法：(1)膜局部缺血、膜梗塞、或膜静脉闭塞；(2)动脉瘤修复、冠状动脉旁路、肢体动脉闭塞手术；(3)出血性休克、穿透型和钝器造成的外伤；(4)保存和移植器官。此处所定义的“局部缺血”是指通过血液供应给器官或者器官部分的氧被阻断。局部缺血的实例有：(1)伴随着冠状动脉、脑动脉或者膜动脉的某一分支被阻断发生心肌缺血、脑缺血或者内部梗塞；(2)移植前，器官的切除和保存。当心肌梗塞时，及时恢复血流到缺血的心肌，也就是冠状动脉灌流是医疗处理的关键部分。这是因为，死亡率直接与梗塞部位的大小(尸检组织)相关，梗塞部位的大小直接与缺血的严重性和持续时间相关。虽然造成事情的原因是大量出血，导致丧失氧的供应，不是防碍血液流动，出血性休克的后果与这些局部缺血相同。
尽管需要给从正常血液供氧分离出的器官供给，业已发现，在恢复血流时可能发生灌流损害。这一后果源于产生活性的氧类(ROS)，如过氧化氢，氢氧根和过氧化物根，这些物质即从细胞外也从细胞内的资源产生。它们(ROS)是高度活性物质，在正常条件下，通过内生的防御机制被清除掉。但是，在局部缺血之后，氧化是重点的情况下，ROS和多种细胞成分反应，产生酯类过氧化物，变性蛋白，组织间的基质损害，其结果是增加了膜的渗透性并且释放组织酶。
力图在对局部缺血和休克的医疗处理中，尽量使不希望有的副作用减至最小，研究表明，在灌流过程中使用各种抗氧化剂。Banda等人(1996)和Kurose等人(1997)提出，使用产生ROS的抑制剂保护灌流心肌，使用药剂和抑制剂减少ROS的水平。在类似的文献里，希望提供更有效复苏，研究表明，在灌流养生的过程，添加使用合并在一起的抗氧化剂和有利的代谢燃料。Salahudeen等人(1991)使用丙酮酸盐溶液，一种ROS清除剂和一种对产生葡萄糖代谢重要的先兆燃料，去防止过氧化氢导致的急性肾衰竭。Cicalese等人(1996)发现，用内鲁米那丙酮酸盐预处理改善了缺血后小肠的损伤。同时，Crestanello等人(1998)，Deboer等人(1993)，以及O’Donnell-Tormey等人(1987)实践了这一发现，他们研究了经历局部缺血和模仿休克，灌流过程中内源代谢分泌的丙酮酸盐和外源代谢加入的材料两者的改善效果，其后的器官功能以及组织标本。Varma等人(1998)同样证明，在一个培养镜系统，培养镜暴露到游离根氧化性中之后，丙酮酸盐和其酯具有一定的细胞保护和复苏效果。
在进一步保护灌流的心脏组织方面，U.S.专利5075210并于此处作为文献，其公开了对移植心脏的再灌流方法。该专利公开了一种心脏麻痹性溶液，溶液含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、氯化镁、EDTA的钠盐、丙酮酸钠和蛋白质。
U.S.专利5294641并于此处作为文献，该专利涉及使用丙酮酸盐防止局部缺血的有害效果。丙酮酸盐是在外科手术前给药，提高病人心脏输出和心脏跳动的容积。丙酮酸盐是以钙盐或者钠盐给药。丙酮酸盐可以成丙酮酸的一种胺，例如丙酮酸乙胺。类似的U.S.专利5508308也并于此处作为文献，该专利公开了心肌梗塞之后，用丙酮酰甘氨酸治疗灌流损伤。
U.S.专利4988515和5705210并于此处作为文献，其在心脏麻痹性溶液和移植前心脏保护溶液中使用丙酮酸盐。U.S.专利4970143并于此处作为文献，该专利公开使用乙酰乙酸盐保护活组织，包括在保护溶液中添加丙酮酸盐。
U.S.专利5100677并于此处作为文献，该专利公开多种非肠道溶液的组合物。其中有意义的是建议在静脉注射溶液中包括丙酮酸根阴离子(显然是从金属盐来的)。
U.S.专利5798388并于此处作为文献，其进一步叙述丙酮酸盐和其多种复合衍生物的使用，例如多种酰氨用于处理空中感染的上下文中的ROS。该专利公开，一种共价键型连接的丙酮酰氨酸型丙酮酸盐的化合物。通过使用这种形式的丙酮酸盐释放体系，避免了丙酮酸盐的负面影响。但是，大量给予丙酮酸盐的氨酸可以导致氮超负荷，病理上伤害病人的肝脏和/或肾脏。
在相同的上下文中，对丙酮酸盐释放基于同样的合理性，U.S.专利5876916涉及使用丙酮酸硫羟酸酯和多羟基酯，治疗和预防局部缺血后的灌流损伤，糖尿效应，胆固醇高，器官损伤，乙醇中毒，或者作为食物。另外，U.S.专利5633285；5648380；5652274；和5658957都并于此处作为文献，这些专利公开了多种组合物，盐类，药材和丙酮酸盐衍生物，所述丙酮酸盐衍生物与其它抗氧化剂、脂肪酸混合成作为抗感染和免疫促进伤害愈合组合物。但是，大量使用复合丙酮酸根氨酸和其它药品的衍生物，就需要在其释放出抗氧化作用之前酶促水解，这可导致氮和/或其它异生物性超负荷，其可能导致直接伤害患者，破坏正常的解毒过程，或者通过生命本身限定副产物引起中毒。
尽管作为灌流溶液的有效成分或者其它多种应用，丙酮酸是可接受的，但是，丙酮酸是强酸而且不稳定，它不能以自身的形式直接输液。众所周知，丙酮酸和其盐在生理上可接受范围内、各种PH值的溶液中，形成两种形式，水合物和二聚物(para-pyruvate)，二者中没有一种能作为抗氧化剂和ROS反应；并且这两者在丙酮酸的应用中都是著名、作为代谢燃料的抑制剂，由此，按照上述现有技术从使用丙酮酸，自然可以得到的任何有利效果都不存在。
另外，已经公认，传统药理的丙酮酸化合物，例如丙酮酸的盐，生理上并不适合；例如，这些化合物导致患者的体液大量积累高浓度的阳离子(钙离子患或钠离子)。同样，包含丙酮酸根的氨酸类化合物能够导致氮超负荷。有人建议注射丙酮酸甘氨酸，其中的氨官能团有可能在血浆和/组织中水解，然后释放出丙酮酸。
但是，要使血浆中丙酮酸的浓度达到1MM就需要注射高浓度丙酮酸甘氨酸，这样的甘氨酸可以导致患者受损，病理上损伤肝脏和/或肾脏。另外，带甘氨酸的血浆流可能干扰输送某些氨酸穿过血脑屏障。因此，这些适合保护器官的丙酮酸化合物，并不太适合治疗活生生的器官；并且已经认识到，需要提供在生理上更合适的丙酮酸释放化合物。
也已经公认，需要提供价值有效、简单易行、没有污染机会的丙酮酸释放系统，其条件因素有：(1)生命本身的限制；(2)配方的复杂性；(3)反应性、以及与赋型剂和其它配方原料的共反应性；(4)在运输、改变位置、以及吸收到组织的期间内不利的生化反应性；(5)对利用酰氨酶和/或肽酶经历酶促水解的代谢活性的要求。因此，希望能够提供出另一种生理上合适的药用丙酮酸化合物。
本发明的概述
本发明提供一种新颖的、改进的、易接受的、为前文所述目的使用的组合物。一方面，本发明涉及一种组合物，其中含有2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯；以及在生理PH值条件下，诱导和稳定所述酯的烯醇中介形式的组分。本发明的组合物还含有药用可接受的载体，且在该载体中，在生理PH值条件下所述酯的烯醇中介形式是稳定的。
可取的、本发明组合物中的酯是2-酮丙酸(丙酮酸)烷基酯，更可取的是其乙酯；稳定组分是阳离子原料，可取的是二价阳离子，更可取的是钙或者镁离子。本发明的组合物中药用可接受的载体是公认对哺乳动物安全的、便于给药的治疗剂的任何载体；例如注射缓冲溶液，口服片剂或胶囊，便于现场释放的微胶囊或脂质体。可取的缓冲溶液是等渗或高渗生理盐水；或者碳酸氢钠、磷酸盐、血浆扩展剂、微胶体或微晶体溶液。具体可取的是补充钾离子的等渗生理盐水，林格(Ringer)溶液。具体可取的、本发明的组合物含有丙酮酸乙酯，其与PH值7～8的林格溶液中的钙离子混合。
在另一方面，本发明组合物中2-酮链烷酸酯化合物中酯的部分选自乙基、丙基、丁基、羧甲基、乙酰氧基甲基、乙酯基甲基和乙氧基甲基酯。2-酮链烷酸部分选自2-酮丁酸、2-酮戊酸、2-酮-3-甲基丁酸、2-酮-4-甲基戊酸和2-酮己酸。
另一方面，本发明涉及对受伤者、与局部缺血或多次灌流相关紊乱或者状态医疗处理的方法。含有本发明新组合物的配方许可成功地使用2-酮链烷酸酯，如丙酮酸酯，医疗处理局部缺血；休克；器官复活；复苏；以及其它被认为丙酮酸治疗有效，且能给予充足高负荷的丙酮酸，不会中毒的情况。使用本发明的组合物可以直接替代传统的乳酸林格溶液，只需简单地添加共活性成分或者复合赋型剂，例如这些包含多种化合物或者丙酮酸本身的分子衍生物的成分。本发明的组合物也适用于保护从活哺乳动物分离的器官部分、器官或肢体的过程，其需要保存后，移植到器官受体。这一过程为本技术领域公知，如U.S.专利5066578中所述，该专利并于此处作为文献。
实施本发明的方法另一好处是，配方中的活性2-酮链烷酸组分是生化上安全、容易水解的酯，它通过扩散过程穿过膜能够被组织和细胞吸收，这是因为所述酯比相应的盐有较大的亲脂性，同时又保留了细胞内被水解的能力，其水解是通过非特定酯酶，和/或非特定的、有机酸或碱催化的边界碱性溶剂解，例如生理PH值条件下的氨基酸剩余物催化。
更重要的是，本发明方法提供的2-酮链烷酸，就是丙酮酸以稳定的酯的形式存在，其不活泼地、通过多于一种的反应机制与氧反应，并且其反应产物与活泼的、高氧化性氧，如过氧化氢反应，提供可降解产物，该可降解产物自己就是代谢燃料，顶替了有害的排泄产物或者代谢产物。
本发明附图的简要说明
结合附图，从下述实施方案的详细说明和权利要求书中，会明显看到本发明的其它特征和先进之处。附图中：
图1表明本发明组合物中可取的2-酮链烷酸酯的结构。
图2表明本发明组合物中某可取酯的结构、其烯醇中介结构和某先有技术化合物结构。
图3表明按本发明的方法用于计量粘膜-到-血浆肠内部渗透性的系统和数据。
图4表明本发明的组合物相对对照组合物得到的肠内部渗透性。
图5表明本发明的组合物对粘膜创伤记录得到的结果。
本发明的详细叙述
本发明的主要目的是提供新颖的、改进的、含有2-酮链烷酸酯的组合物和使用该组合物医疗处理上述情况的方法。
为达到上述目的并且根据本发明的目的，如本文具体和广泛所述，本发明的一种新颖组合物含有与附图1所表示的分子结构相一致的2-酮链烷酸酯，其与足够浓度、生理安全的有机或无机阳离子混合，所述阳离子在生理PH值条件下能够引导所述酯中的2-酮官能度烯醇化。在一可取的实施方案中，组合物含有2-酮丙酸(丙酮酸)的烷基酯，该酯是乙酯的类似物，阳离子是二价阳离子，具体上讲不是钙离子就是镁离子。在一更可取的、本发明组合物的配方中，酯是丙酮酸乙酯，它PH值约在7～8的林格溶液中与钙离子混合。
本发明的医疗组合物的给药方式可以是口服、局部给药或者非肠道给药，例如鼻内、皮下、肌肉内、静脉、腔内、动脉、阴道、尿道或者直肠给药，在药用可接受的惰性载体中通过常规方法给药。举例来说，本发明的医药组合物可以在持续释放的配方中给药，这样的配方可使用可生物降解、生物学上匹配的聚合物；或者通过使用微胞、微胶囊、脂质微粒现场释放；或者使用缓冲溶液。本发明的组合物中的活性物质-酯，可以作为注射液给药，例如，在本文所述的缓冲溶液中，浓度范围在20～200MM，药用比率为每小时每千克体重10～100毫克。在大药丸的形式，活性物质-酯可以按每千克体重10～200毫克的量、每天1～4次给药。本发明组合物中的阳离子是在适当的浓度，该浓度导致药用组合物中活性物质-酯数量的2-酮的官能度烯醇化。合适的给药剂量及模式很容易按照常规的手册确定。
可以相信，当从输送的酯中，例如通过复苏灌流输送，丙酮酸和其它2-酮链烷酸释放出来，其所起的作用类似NADH俘获井，和对灌流产生的ROS俘获井。在第一时间，2-酮链烷酸反应，提供乳酸根，氧化过剩的NADH，由此防止了由于缺氧引起生理上受损期间产生的“还原压力”。在其后的时间，如先有技术所证明，2-酮链烷酸与高价氧反应，生成很快分解的过渡性过酸，最后成乙酸根和二氧化碳。得到的乙酸根是无用产物，通过再进入到乙酰COA库，通过三羧酸(Krebs)循环或糖异生作用，其被生化收获而获救。
对本发明的目的更有意义的是，由于机制不同，也就是，通过烯醇亚甲基的形式与高价氧反应，2-酮链烷酸酯本身的作用就是抗氧化剂。联系到整个过程，ROS是一层薄膜，这是因为高价氧是在通过微颗体或者线状微粒中的色素细胞介导的氧化还原串中产生的。它也是细胞内的过程，只发生在亲脂环境中且不在胞液中，而2-酮链烷酸酯的热力学性质是在亲脂相反应活性趋向氧化还原反应，且通过阳离子介导酮-烯醇平衡是公认的有利因素。对丙酮酸乙酯，从开始起的半经验的热力学分析，作为代表性的钙离子存在条件下烯醇化分子，在下述实例1的部分详细讨论。
例如，使用丙酮酸作为示范性的2-酮链烷酸，形成瞬间存在的环氧化物，其随后重排成相应的3-碳原子水合的丙酮酸酯，其机理相同于在中介代谢中形成3-羟基-丙酮酸的机理，以及碳加到磷酸烯醇丙酮酸同类物上的机理。水合到酮基的alpha位上同样也被认为是类固醇代谢中以及药物的微粒体水合中色素细胞介导的过程。产生的羟基-丙酮酸按照进程，当被溶剂解成羧酸阴离子时，能够再次和高价氧反应提供羟基乙酸(乙醇酸)，净结果是丙酮酸酯能够最终消灭二个摩尔当量的ROS，而丙酮酸受热力学限制只能消灭一个。如上文所述，不是丙酮酸酯的2-酮链烷酸酯也适合本发明组合物使用，只要是活性化合物，如上文对丙酮酸酯所述，可新陈代谢。
提供下述实施例进一步说明本发明的先进性，帮助普通技术人员制备和使用本发明。这些实例对公开的范围并不构成限制。
实例1：丙酮酸酯的热力学模型
半经验的量子化学允许比较式地估价各种丙酮酸类似物的性质，该性质决定了每个分子的反应活性。由于人能够注意到丙酮酸乙酯和丙酮酸钠之间，作为抗氧化剂时生化效果的明显差别，所以想到，这两种分子在热力学上不同，且能够验证，验证通过Huckel分子轨迹分析(HMO)，再通过全忽略差别重叠分析(CNDO)，使用分子模型(Pro/MOPAC)软件(ChemS W，Inc.Fairfield，CA)。对附图2表示的结构得到下述结果，在其一致性确定之后，选定的一致构型能量最低。
                         表1：热力学性质比较
    化合物   能量    偶极矩     Log P    H-受体   H-供体
    丙酮酸钠1   -31.7     355.6     -85.9     17.8     2.9
  丙酮酸钠水合物2   -16.5     462.8     -71.2     23.9     4.8
  烯醇-丙酮酸钠3   -30.7     358.0     -72.1     17.7     2.8
    丙酮酸乙酯4   -86.5     2.8     -.21     .73     8.5
 烯醇-丙酮酸乙酯5   -84.1     2.5     -.37     .71     7.3
 烯醇丙酮酸乙酯钙6   -82.3     2.7     -.41     .85     7.2
尽管其差别都落在一个数量级内，由于倾向能量最低，能量越低，越稳定的构型是涉及丙酮酸酯的构型。在另一方面，酯表现出明显较低的偶极矩，反应出其相对较弱的离子化和离解的倾向，这一事实进一步得到其有较高的Log P值的支持，LogP值代表相对亲脂性。另外，所述的酯是较弱的氢键受体，较好的氢键供体，这与它的偶极矩和亲脂性相一致。
这样，在初始的热力学基础上，能够预言，丙酮酸乙酯和其公认的烯醇互变异构体更容易在有极性的水相和酯相之间分离，同时保持与丙酮酸钠盐的秩序相同的一致稳定性。还要注意到，与丙酮酸本身相比，带二价阳离子(如钙离子)的等同丙酮酸的烯醇化酯的复合物，如附图2结构6所示，在性质上起了最显著的改变，由此证实，使用这些阳离子-烯醇化-酯能够作为丙酮酸碳骨架构造的、还没有开发利用的反应活性的促进剂。
实例2：丙酮酸酯的反应活性模型
检索化学文摘(Chemical Abstract)和ISIS资料(NDLInformation Systems，Inc.)，得到关于丙酮酸和其烯醇化物反应活性的实例。在有机和生物化学的文献中，记录着很多丙酮酸盐的反应实例，但是，没有丙酮酸酯和高价氧之间的分子相互反应的实例报道。在生理PH值条件下，丙酮酸的主要反应是形成水合物(附图2中结构2)和二聚合成对-丙酮酸(附图2中结构7)。
如(Margolis)等人于1986年报道，浓度1摩尔/升或者低于此浓度的丙酮酸钠形成不同数量的水合物和线形二聚物，4-羟基-4-甲基-2-酮戊二酸。水合物能够达到6～10％，二聚物达到20～25％，保持48小时。在评价含有丙酮酸钠的注射液和灌流液时，这一反应活性模式是要重点考虑，这是因为，水合物与高价氧不反应，二聚物是2-酮戊二酸脱氢酶、线粒体呼吸酶的抑制剂，同样也是谷氨酸转胺酶和乳酸脱氢酶的抑制剂。与之相应，在化学文献中，即没有丙酮酸酯形成水合物，也没有其二聚合的报道。
热力学原理上，丙酮酸的烯醇形式是稳定的，但是在水性介质中对其存在不利，测量其烯醇化的半衰期只有3～5秒(Kuoet al.1979)。为了降低溶剂的极性，作为例证，使用二甲基亚砜或二甲基甲酰氨提供溶剂环境，所述烯醇化物的半衰期至少增加两个数量级(Chiang et al.1993；Peliska et al 1991；Sawyer et al.1983)。
关于对高价氧的反应活性，丙酮酸盐和丙酮酸酯两者都反应，在羰基的位置形成过氧化氢中介体，接着不按比例地重排成乙酸和二氧化碳，或者带乙氧基的有机酸，其再经历水溶剂解成二氧化碳和乙醇(Constantopoulos et al.1984；Sawyer etal.1983；Starostin et al.1980)。
但是，通过另一种机理，烯醇化的丙酮酸也能够反应，这要涉及添加额外的亚甲基，类似烯醇化丙酮酸在3-碳上碳溴化的情况(Sekine et al.1980)；螯合作用控制对烯丙基化合物的添加(Muderawan et al.1998)；并且，生化添加二氧化碳，通过磷酸烯醇丙酮酸羧化酶，形成草酰乙酸或丁酮二酸(Ausenhuset al.1992)。总的来说，如已经通过D-环乙酰类固醇所证实，生化酮的烯醇通过细胞色素P-450氧化酶体系与活性氧反应，通过瞬时的外亚甲基环氧中介物得到羟基酮(Yamazaki et al.1997)。
在根据热力学可能性和化学先例的理由评估时，通过REACCS软件数据库相关系统，可以预言，丙酮酸盐与高价氧反应只能提供脱羧作用，生成乙酸根和二氧化碳。与之对映，对丙酮酸酯可望提供的不仅是脱羧产物-乙酸根和乙醇，而是还有3-碳上的羟基化加成物，最可能的是3-羟基丙酮酸。其能够继续和高价氧反应产生羟基乙酸和二氧化碳(Perera et al.1997)，由此消耗二个摩尔当量的氧化剂。
实例3：溶液中丙酮酸酯的稳定性和反应活性
基于上述模型的训练，下述猜想促使实验提供化学和生物体系中的证据，进一步区别本发明的方法和现有技术。
在钙盐存在(林格溶液)的条件下，丙酮酸酯比丙酮酸盐能提供更稳定水基溶液，这一现象可以推广到附图1所示的其它丙酮酸类似物的研究中，对每摩尔当量的丙酮酸类似物，至少含有0.2摩尔当量钙的林格溶液中溶解所述类似物，再用氢氧化钠或者其它适用的无机碱滴定到PH值在生理允许范围。这样的丙酮酸化的林格溶液的实施方案用于NMR，稳定性和其后的生物研究，示于表2。可以理解，即时实例中的丙酮酸类似物，可以被任何附图1所示的类似物、在任何浓度替代，只有能提供均匀的溶液，或者为了比较，被对照物替代，例如丙酮酸，乳酸(就象乳酸林格溶液)以及其它参照物和惰性酮酸类似物。钙离子也可以被替代，如用镁离子或者任何其它生理安全的阳离子替代，只有它能够替代钙离子而且在水溶液中与烯醇化的丙酮酸酯稳定形成过渡性的等同复合物。
            表2：丙酮酸化的林格溶液的成分
    组分     组合物     范围
    等张盐水     75cc     固定
    氯化钾     11.25     固定
    氯化钙     7.5毫克     5～20毫克
    丙酮酸乙酯     0.781毫升     0.5～1.5毫升
    氢氧化钠     到PH值7.5     PH值7.35～7.55
下述程序建议用于分析(Margolis et al.1986)，涉及到扫描时机和400MHz的频率，光谱仪在脉冲(Fourier)输送的模式操作；在可烯醇化的碳原子处，对每个碳和质子串，碳和质子两者在特征性谐振上的改变进行监视作为时间的函数，由此说明，在林格溶液中较大比例丙酮酸酯表现出倾向烯醇化，特别是其中含有钙离子或者镁离子；与此同时，在相同条件下，丙酮酸阴离子表现出倾向水合和二聚合。另外，还周期计量了这些溶液对紫外光吸收，频率范围在230～260nm和300～340nm，其在烯醇形成中的改变是明显的，由此提供肯定性的证据，去区分丙酮酸酯类似物与各种现有技术的方法使用的丙酮酸盐相比在溶剂化性质上的差别。
为确立本发明中的丙酮酸衍生物被更好使用，实验序列沿着与上述比较光谱实验相同的线索进行。用于说明烯醇化和相应现象的实验物质的相同溶液，也用于基础数据的比较，数据源于，在特征性的丙酮酸谐振消失时，以及初始实验产生的乙酸根和其它降解物出现时，每个入选丙酮酸对氧化剂的作用，作为暴露给这些氧化剂的函数。
例如，1毫摩尔的丙酮酸溶液和丙酮酸酯溶液表现出平均吸收值，经过空白修正，在没有钙离子存在和PH值7.2时，对230～260nm的光分别是0.15和0.2；添加进钙离子对丙酮酸几乎没有作用，其吸收值仅增加到0.16，与之对映，丙酮酸乙酯的增加到二倍，达0.41，在三次重复实验中，其变动系数小于15％。当按相同方法在300～340nm实验浓度为28毫摩尔的溶液时，值为0,03的钙离子添加之前和之后，丙酮酸的吸收都保持不变，与之对应的丙酮酸乙酯溶液对肉眼变成明显的稻草色，吸收值从0.07上升到0.85。变成黄色和在紫外区分光光度计吸收的增加证实形成1，3-共轭酮系统，正是在该条件下从丙酮酸乙酯烯醇化会得到的结果，这样的条件不会使丙酮酸烯醇化。
使用已知氧化还原电位是ROS的模型的高价氧模拟物，例如过氧化氢、Fenton试剂和间位氯过苯甲酸，分配到浓度范围1～50毫摩尔的实验溶液中，然后监视其降解的效果。结果证明，丙酮酸酯与其同种的游离酸类似物相比，每摩尔当量更大比例的氧化剂。
实例4：组织培养中丙酮酸酯的稳定性和反应活性
丙酮酸酯，特别是丙酮酸乙酯，在钙离子存在条件下是足够亲脂的，在为细胞预备的灌流液中其被细胞吸收的速度比等摩尔量的丙酮酸快得多。另外，本发明的化合物作为胞内输送丙酮酸的潜药，部分用作抗氧化剂，胞内输送的丙酮酸部分被直接脱羧，非特定酯被羧酸酯酶溶剂解之后，成为生化可利用的。胞内水解之前，这些丙酮酸酯也进行有利的反应，经过中间烯醇化、高价氧和相关有毒氧化剂造成的瞬时环氧化，形成3-羟基丙酮酸。
特别是附图1所示的丙酮酸乙酯和其类似物的情况下，得到的羟基丙酮酸酯接着被吸收，通过回补掺入作为代谢燃料，溶剂解之后，或者利用另一当量反应性氧进一步经历脱羧氧化反应之后，形成相应的羟基乙酸。由此，可以理解，与对映的、没有酯化、没有烯醇化的酮酸阴离子消耗反应性氧的量相比，丙酮酸酯能够消耗其两倍的反应性氧；就是，第一倍，通过形成3-羟基丙酮酸酯，然后，通过其后的脱羧降解，成为较小的可代谢物，其类似乙酸很容易掺入中间代谢过程。在这些生物化学产出物中，可证明本发明的化合物在暴露给ROS之后，是更有效的抗氧化剂，同样也是代谢燃料；这些生物化学产出物是通过下述手段论证，联合使用NMR和光谱(UV)分析程序，例如，在各种实验条件下，跟踪稳定同位素标记的丙酮酸中3-位碳原子(3-13C)的历程。
另外，细胞和组织培养提出有效的手段，用于比较分配到培养基或灌流介质中的丙酮酸类似物的吸收和其后分布的相对速率，通过适合质子和碳原子及时磁共振分析的稳定同位素示踪法，或者质谱分析经过适期培养或灌流后、实验生物体抽提液的方法，监视其掺入细胞。
特别是，肠缺血是较重的危害状态之一，都知道提供丙酮酸使其复苏、挽救，使用进入细胞培养基提供了适当的实验模式。该模式包括，在经历缺氧和过氧的各种条件的基本周期后，进入细胞培养基暴露给含有林格溶液的灌流液，为了对比，其中补充了钙；然后，暴露给包括丙酮酸钠的各种实验丙酮酸组合物，所有的3-位碳原子用13C标记。为进行碳原子的MR实验，细胞接种在有盖培养皿中的聚苯乙烯微载体表面，收获进行光谱分析之前，生长3天容其布满，然后，按照(Artemov)等人1998年的方法，(Yu)等人1997年和(Vogt)等人1997年的模型成例。为了从获得的(Krebs循环)碳共振特征减去背景作用，在研究过程中也要监视实验灌流液。
这样，就能够在直到其转变成柠檬酸和酮二戊酸/谷氨酸的整个过程，跟踪外加到丙酮酸上的碳原子的流动速率。预期，丙酮酸的3-位碳原子和从其衍生出的乙酸的2-位碳原子，在柠檬酸和酮二戊酸的2-位对4-位处有不同的富集。丙酮酸碳骨架直接掺入到柠檬酸和酮二戊酸应表现为，标记碳原子在2-位处比4-位处较快增加，这是因为后一处更容易被较大量的乙酸-乙酰-CoA库稀释。
如果在反应中形成羟基丙酮酸，不但能够直接检测出甲基基团共振，而且也能够追踪出，之后的羟基丙酮酸经历脱羧成二羟乙酸再均化成苹果酸而得到利用，这都使用同一方案分别标记分析法。这些本质性的实验确认，就碳资源而论，丙酮酸酯与丙酮酸盐进行不同的反应。另外，这些实验还证实，乳酸、乙酰乙酸和其相应的酯替代丙酮酸酯时，不烯醇化、不掺入细胞，但是其经历氧化性代谢的方式与本发明方法所使用的丙酮酸酯及扩展物相同。
实例5：在局部缺血挽救中本发明的应用
在本说明性实验中使用高位肠系膜动脉闭塞的模型鼠，用其说明，含有丙酮酸乙酯的林格溶液，在局部缺血、多次灌流粘膜损伤和闭塞性紊乱中，作为复苏流体的效果。模型序列和计算数据在附图3中说明。
使用腹腔内开他敏和戊巴比妥导致全麻醉后，雄性(Sprague-Dawley)250～350克的鼠经历60分钟高位肠膜动脉闭塞，接着60分钟灌流。通过右颈动脉导管测量心率和平均动脉血压。左侧内颈静脉插导管静脉内注射。
对照鼠(n＝6)接受乳酸林格溶液(乳酸28mM，111.5ml/kg/hr注射液，局部缺血前1.5ml/kg大丸剂，多次灌流前3.0ml/kg大丸剂)。实验群(每组n＝6)接受相同体积(3ml)丙酮酸钠盐(28mM)，或者丙酮酸乙酯(28mM)，都是按本发明的方法配制，如表2所示，剂量都相当于10mg/kg/hr。使用外翻肠液囊技术，如前文提到(Wattanasirichaigoon)等人1999年文献中所述，评价小肠内粘膜-到-血浆之间FITC-代血浆(mw＝4KDA)的渗透性(CMS，nl/min/cm2)。在初始基准，30分钟和60分钟局部缺血后(I30和I60)，和多次灌流的30分钟和60分钟后(R30和R60)分别测量渗透性。为了绒毛状的高度(VH，微米)和粘膜厚度(MT，微米)，对初始基准、I60和R60的试样进行评价。粘膜损伤的程度按照(Chiu)等人1970年文献中所述的方法确定，结果如下表3所示：
                       表3：粘膜损伤等级
  0级     正常粘膜
  1级     上皮下的间隔形成
  2级     缓和的上皮皱起到绒毛梢
  3级     广泛的上皮皱起，极少梢脱落
  4级   绒毛脱落，膨胀暴露毛细管在薄层本身上增加多孔性
  5级     出血的溃疡
按照平均值+/-标准误差的方式综合数据。使用学生实验的方法确定差别的意义。当P小于0.05时，差别才有意义。
使用本发明的方法的这些实验的结果显示，丙酮酸的游离酸和丙酮酸乙酯的组合物两者都有效地降低了多次灌流期间粘膜的渗透性，如附图4所示。酯的组合物显示出有实际意义的较早地和较大地起细胞保护作用，由渗透范围增加判断出来，其是不可逆转的组织损伤的信号，有意义地减小了粘膜损伤的后果，该项图示于附图5。另外，丙酮酸乙酯在局部缺血和多次灌流期间，还有效保持了绒毛的高度和粘膜的厚度(P小于0.01)，如表4所示。
            表4：丙酮酸林格溶液有利效果中组织学的发现
         乳酸        丙酮酸        丙酮酸酯
    VH     MT     VH     MT     VH     MT
基准  470±30  553±34  461±25  524±28  486±12  583±8
 I60  244±20  298±32  290±30  372±36  381±24  466±25
 R60  130±25  141±22  201±44  266±50  296±26  352±34
注意：乳酸对丙酮酸和丙酮酸对丙酮酸酯P小于0.05和P小于0.01
总体看来，这些发现确认，在组合物中本发明方法中的丙酮酸酯的功效，所述组合物用于处理局部缺血和由于缺氧引起的相关状态，以及其后多次灌流所伴随的反应性氧的危害。上述模型系统，高位肠系膜动脉闭塞的鼠模型，是一般技术人员所熟悉的标准模型系统，技术人员也希望对上述种类情况提供医疗处理，以上报告中的结果很容易推广到人类使用。
显然，根据本发明此处提供出，新颖的2-酮链烷酸酯类化合物和其组合物，以及处理缺氧损伤后多次灌流导致高价氧化剂的有害影响的方法，其充分满足前文所述的对象、目的和利益。
虽然结合具体实施方案描述了本发明，但根据在前述文字，很多替换、修整和变化对本领域的技术人员都是显而易见的。因此，本发明涉及所有这些替换、修正和变化，都落入所附权利要求书的精神和形式范围之内。
参考文献
Artemov，D.，Bhujwalla，Z.M.，Pilatus，U.and Glickson，J.D.，Two compartment model for determination of glycolyticrates of solid tumors by in vivo 13C NMR spectroscopy.NMRin Biomedicine 11：395-404，1998.
Ausenhus，S.L.and O′Leary，M.H.，Hydrolysis ofphosphoenolpyruvate by phosphoenolpyruvate carboxylase fromZea mays.Biochemistry 31：6427-6431，1992.
Banda，M.A.，and Granger，D.N.，Mechanism andprotection from ischemic intestinal injury.TransplantationProceedings 28：2595-2597，1996.
Chiang，Y.，Kresge，A.J.and Pruszynski，Keto-enolequilibria in the pyruvic acid system：determination of theketo-enol equilibrium constants of pyruvic acid and pyruvateanion and the acidity constant of pyruvate enol in aqueoussolution.Journal of the American Society 114：303-310，1992.
Chiu，C.J.，McArdle，A.H.，Brown，R.，Scott，H.J.andGurd，F.N.，Intestinal mucosal lesion in low-flow states.I.A morphological，hemodynamic，and metabolic reappraisal.Archives of Surgery 101：478-483，(1970).
Cicalese，L.，Lee，K.，Schraut，W.，Watkins，S.，Borle，A.and Stanko，R.，Pyruvate prevents ischemia-reperfusionmucosal injury of rat small intestine.American Journal ofSurgery 171：97-100；discussion 100-101，1996.
Constantopoulos，G.and Barranger，J.A.，Non-enzymaticdecarboxylation of pyruvate，Analytical Biochemistry139：353-358，1984.
Crestanello，J.A.，Lingle，D.M.，Millili，J.andWhitman G.J.，Pyruvate improves myocardial tolerance toreperfusion injury by acting as an antioxidant：achemiluminescence study.Surgery 124：92-9，1998.
DeBoer，L.W.，Bekx，P.A.，Han，L.and Steinke，L.，Pyruvate enhances recovery of rat hearts after ischemia andreperfusion by preventing free radical generation.AmericanJournal of Physiology 265：H1571-6，1993.
Kuo，D.J.，O′Connell，E.L.and Rose，I.A.，Physical，chemical，and enzymological characterization ofenolpyruvate.Journal of the American Chemical Society101：5025-5030 1979.
Kurose，I.，Argenbright，L.W.，Wolf，R.，Lianxi，L.andGranger，D.N.，Ischemia/reperfusion-induced microvasculardysfunction：role of oxidants and lipid mediators. AmericanJournal of Physiology 272：H2976-82，1997.
 Margolis，S.A.and Coxon，B.，Identification andquantitation of the impurities in sodium pyruvate.Analytical Chemistry 58：2504-2510，1986.
Muderawan，I.W.，Bott，R.C.，and Young，D.J.，Chelationcontrolled addition of ethyl pyruvate to cyclic allylicstannanes.A diastereospecific route to functionalizedbicyclic gamma-lactones. Synthesis 1640-1644，1998.
O′Donnell-Tormey，J.，Nathan，C.F.Lanks，K.，DeBoer，C.J.and de la Harpe，J.，Secretion of pyruvate.Anantioxidant defense of mammalian cells.Journal ofExperimental Medicine 165：500-14，1987.
Peliska，J.A.and O′Leary，M.H.，Preparation andproperties of enolpyruvate.Journal of the American ChemicalSociety 113：1841-1842，1991.
Perera，A.，Parkes，H.G.，Herz，H.，Haycock，P.，Blake，D.R.，and Grootveld，M.C.，High resolution NMRinvestigations of the reactivities of alpha-keto acidanions with hydrogen. Free Radical Research 26：145-57，1997.
Salahudeen，A.K.，Clark，E.C.and Nath，K.A.，Hydrogenperoxide-induced renal injury.A protective role forpyruvate in vitro and in vivo.Journal of ClinicalInvestigation 88：1886-93，1991.
Simpson，P.J.and Lucchesi，B.R.，Free radicals andmyocardial ischemia and reperfusion injury.Journal ofLaboratory & Clinical Medicine 110：13-30，1987.
Sawyer，D.T.，Stamp，J.J.and Menton，K.A.，Reactivity of superoxide ion with ethyl pyruvate，α-diketones，and benzil in dimethylformamide，Journal ofOrganic Chemistry 48：3733-3736，1983.
Sekine，M.，Futatsugi，T.，Yamada，K.and Hata，T.，Aconvenient synthesis of phosphoenolpyruvate via a silyl-ester intermediate.Tetrahedron Letters 21：371-372，1980.
Starostin，E.K.，Radyukin，Y.N.，Ignatenko，A.V.andNikishin，G.I.，Decomposition of the peroxides of the estersof keto acids by Fe(II)salts.Bulletin of the Academy ofSciences，USSR，Chemical Sciences 29：109-112，1980.
Varma，S.D.，Devamanoharan，P.S.and Ali，A.H.，Prevention of intracellular oxidative stress to lens bypyruvate and its ester.Free Radical Research 28：131-5，1998.
Vogt，J.A.，Yarmush，D.M.，Yu，Y.-M.，Zupke，C.，Fischman，A.J.，Tompkins，R.G.and Buke，J.F.，TCA cycleflux estimates from NMR- and GC-MS-determined 13C-glutamateisotopomers in liver.American Journal of Physiology 272：c2049-C2062，1997.
Wattanasirichaigoon，S.，Menconi，M.J.，Delude，R.L.and Fink，M.P.，Lisofylline ameliorates intestinal mucosalbarrier dysfunction caused by ischemia andischemia/reperfusion.Shock 11：269-75，1999.
Yamazaki，H.and Shimada，T.，Progesterone andtestosterone hydroxylation by cytochromes P450，2C19，2C9，and 3A4 in human liver microsomes.Archives of Biochemistryand Biophysics 346：161-9，1997.
Yu，X.，Alpert，N.M.and Lewandowski，E.D.，Modelingenrichment kinetics from dynamic 13C-NMR spectra：theoretical analysis and practical considerations.AmericanJournal of Physiology 272：C2037-C2048，1997.

Claims (18)

1.一种组合物包含，药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯，所述载体包含在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的生物学安全成分，其中在所述载体中，所述酯的2-酮官能度的烯醇形式在生理PH值下是稳定的。
2.根据权利要求1所述组合物，其中所述诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分是无机二价阳离子。
3.根据权利要求2所述组合物，其中所述二价阳离子是钙离子或者镁离子。
4.根据权利要求1所述组合物，其中所述酯的2-酮链烷酸部分是2-酮丙酸。
5.根据权利要求1所述组合物，其中所述2-酮链烷酸酯是乙酯。
6.根据权利要求2所述组合物，其中所述2-酮链烷酸酯是丙酮酸乙酯，所述二价阳离子是钙离子，所述药用可接受载体是PH值7～8的林格溶液。
7.一种给哺乳动物服用治疗上有效的化合物的方法，该方法包括腔内或静脉内给所述哺乳动物服用治疗上有效剂量的组合物，该组合物包含药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯，所述载体包含生物学安全、在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分，其中所述酯对所述哺乳动物是医疗学的抗氧化剂和细胞内的燃料。
8.根据权利要求7所述方法，其中所述药用可接受载体是补充钾离子的等张盐水林格溶液。
9.根据权利要求7所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯选自丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸丁酯、丙酮酸羧甲酯、丙酮酸乙酰氧基甲酯、丙酮酸乙酯基甲酯和丙酮酸乙氧基甲基酯。
10.根据权利要求7所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯选自2-酮丁酸乙酯、2-酮戊酸乙酯、2-酮-3-甲基丁酸乙酯、2-酮-4-甲基戊酸乙酯和2-酮己酸乙酯。
11.根据权利要求9所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯是掺合在盐水溶液中，所述溶液含有钙离子或者镁离子。
12.根据权利要求10所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯是掺合在盐水溶液中，所述溶液含有钙离子或者镁离子。
13.根据权利要求7所述方法，其中所述组合物服用用来治疗肠系肠系膜缺血、肠系肠系膜血栓、膜静脉闭塞、主动脉瘤修复、冠状动脉搭桥、或者肢体动脉闭塞的手术的事件。
14.一种保护从活哺乳动物分离的器官部分、器官、或者肢体的方法，该方法包括用含有效量组合物的溶液浸灌所述器官部分、器官或者肢体，所述组合物包含，药用可接受载体中的2-酮链烷酸的烷基、芳烷基、烷氧烷基、或羧烷基酯，所述载体包含生物学安全、在生理PH值下诱导和稳定所述酯的2-酮官能度烯醇化的成分。
15.根据权利要求14所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯选自丙酮酸乙酯、丙酮酸丙酯、丙酮酸丁酯、丙酮酸羧甲酯、丙酮酸乙酰氧基甲酯、丙酮酸乙酯基甲酯和丙酮酸乙氧基甲基酯。
16.根据权利要求14所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯选自2-酮丁酸乙酯、2-酮戊酸乙酯、2-酮-3-甲基丁酸乙酯、2-酮-4-甲基戊酸乙酯和2-酮己酸乙酯。
17.根据权利要求15所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯是掺合在盐水溶液中，所述溶液含有钙离子或者镁离子。
18.根据权利要求16所述方法，其中所述2-酮链烷酸酯是掺合在盐水溶液中，所述溶液含有钙离子或者镁离子。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1379230A4 (en) * 2001-03-15 2009-01-21 Univ Pittsburgh METHOD OF USE OF PYRUVATE AND / OR ITS DERIVATIVES FOR TREATING CYTOKINE-ORGANIZED INFLAMMABLE CONDITIONS
ATE306257T1 (de) * 2002-04-17 2005-10-15 Critical Therapeutics Inc Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein alpha-ketoalkansäureester oder -amid und milchsäure oder ein milchsäuresalz
CA2528144A1 (en) * 2003-06-09 2005-01-20 Mitchell P. Fink Method for treating acute pancreatitis
ATE396717T1 (de) * 2003-06-13 2008-06-15 Univ Pittsburgh Verfahren zur behandlung von alkoholischer hepatitis
US20070276037A1 (en) * 2003-10-27 2007-11-29 Woo Yi-Ping J Cytoprotective Effects of Ethyl Pyruvate
WO2005094236A2 (en) * 2003-11-07 2005-10-13 Henry M. Jackson Foundation Activation of hypoxia-inducible gene expression
US20100204161A1 (en) 2005-04-15 2010-08-12 Biomac Privatinstitut Fur Medizinishe Und Zahmediz Forschung, Entwicklung Und Diagnostik Gmbh Substances and Pharmaceutical Compositions for the Inhibition of Glyoxalases and Their Use Against Bacteria
US20100047221A1 (en) * 2006-04-12 2010-02-25 Alexander Ranya L Compositions comprising pyruvate alkyl esters and uses thereof
GB201511207D0 (en) * 2015-06-25 2015-08-12 Xvivo Perfusion Ab Isolated organ evaluation and treatment
WO2017060418A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of mitochondria-related diseases
WO2017060422A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of mitochondrial disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075210A (en) * 1989-12-21 1991-12-24 The Regents Of The University Of California Preservation of the heart for transplantation
WO1995011018A1 (en) * 1991-11-27 1995-04-27 University Of Pittsburgh Medical Center Method for treating a medical patient for cardiac trauma
US5876916A (en) * 1996-03-18 1999-03-02 Case Western Reserve University Pyruvate compounds and methods for use thereof
US6086789A (en) * 1996-03-18 2000-07-11 Case Western Reserve University Medical uses of pyruvates

Also Published As

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