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Abstract

本发明公开了一种药物洗脱性心血管支架及其制备方法。该支架由球囊扩张支架和涂覆在支架上的包覆药物的可生物降解层构成。可生物降解材料包括乙交酯、L－丙交酯或ε－己内酯的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物,包覆药物的可生物降解层材料为一种可生物降解高分子接枝肝素,药物为一种具有抗再狭窄功能的药物。该支架是这样制备的,先制备球囊扩张架,再将支架浸渍于具有抗再狭窄功能的药物、包覆药物的可生物降解层材料及溶剂组成的混合体系中,取出支架,干燥后,即获得本发明的药物洗脱性心血管支架。本发明的药物洗脱性心血管支架,能防止急性、亚急性血栓的发生,同时能促进损伤血管壁的愈合,防止晚期血栓的发生。

Description

药物洗脱性心血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用支架，特别涉及一种用于心血管的能释放治疗药物的球囊扩张式支架。
背景技术
1964年Dotter和Judkings(Dotter CT，Jukines MP.Tranaluminal treatmant ofarteriosclerotic obstruction，1964，30：654)提出了经皮腔内血管成形术的概念，并假设使用硅橡胶或塑料来支撑血管，以保持血管腔内血流通畅，1987年，Sigwart(Sigwart U，etal.Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after tranaluminal angioplasty.NEngl JMed，1987；316：701)等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。
理想的支架应具备以下的特征：(1)较好的生物相容性：最小的促凝作用，植入后不易发生凝血反应和血栓，不易引起血管壁的炎症反应和内膜增生；(2)易定位性；(3)具有较好的柔韧性，易推到病变部位；(4)易扩张，支撑力强并有机械耐用性。
冠状动脉粥样硬化性心脏病是心脏血管疾病死亡的重要原因之一，尽管急诊血管重建技术[包括溶栓治疗、冠状动脉旁路移植术CCABG]、经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)]挽救了大量濒死的病人，但CABG及PTCA后的血管再狭窄发生率仍然很高(PTCA后再狭窄率为40％)，其主要源于内膜、中膜增生及血管壁结构几何重构所综合作用，冠脉支架的出现及应用明显减少了PTCA后的血管再狭窄发生率，然而支架的临床应用受制于下列几个因素：1)亚急性血栓形成(3-10天)；2)晚期(半年左右)的支架内再狭窄(发生率约20％左右)；3)迟发性血栓。
专利EP132060公开了一种球囊扩张式不锈钢支架，目前，该球囊扩张不锈钢支架已能满足上述后三者条件，但亚急性血栓和远期支架内再狭窄是球囊扩张不锈钢支架的两大并发症。为解决上述难题，人们不断设计推出新型支架来改善支架的生物学特性，药物洗脱性支架就是其中一种。
人体耐药剂量太低，在靶部位难以达到有效浓度，这可能是全身用药不能奏效的原因。而通过支架将有效药物运至动脉损伤处，将有利于并发症的治疗。
美国专利U.S.6,231,600为防止支架植入后的支架内再狭窄及血栓的发生，设计了一种多涂层支架工艺：第一层由聚合物、抗再狭窄药(紫杉醇)及交联剂(乙烯亚胺)组成，第二层为抗凝血的药物肝素，两层之间通过交联剂键合。但该专利披露的制备技术较为复杂，并引入了有害物质(乙烯亚胺)，不利于推广使用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种药物洗脱性心血管支架及其制备方法，在该支架上涂覆了一层具有抗再狭窄功能的可生物降解高分子接枝肝素，在支架植入后不久，抗再狭窄药物大量释放，充分抑制内膜增生，肝素的持续稳定释放，能防止急性、亚急性血栓的发生，同时能促进损伤血管壁的愈合，防止晚期血栓的发生，以克服现有技术存在的亚急性血栓和远期再狭窄以及制备技术较为复杂，并引入了有害物质(乙烯亚胺)，不利于推广使用的缺陷，满足人们的需求。
本发明的技术方案：
本发明的药物洗脱性心血管支架由球囊扩张支架和涂覆在支架上的包覆药物的可生物降解层构成。
所说的球囊扩张支架可由不锈钢或可生物降解的材料制成。可生物降解材料包括乙交酯(glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)或ε-己内酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物。该材料的制备方法为一现有技术，其制备方法可参阅文献(Makromol.Chem.1987，188：1809-1814)所公开的方法。具体的制备方法可参见实施例1。
包覆药物的可生物降解层材料为一种可生物降解高分子接枝肝素，其制备方法为一现有技术，可参阅专利(申请号01132179.2)所公开的方法。具体的制备方法可参见
实施例2。
所说的药物为一种具有抗再狭窄功能的药物，包括雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或紫杉醇中的一种或一种以上。
上述的药物洗脱性心血管支架是这样制备的：
(1)首先按照专利EP132060公开的技术制备球囊扩张不锈钢支架，或按照美国专利U.S.5670161专利公开的技术制备可生物降解材料支架；
(2)将支架浸渍于具有抗再狭窄功能的药物、包覆药物的可生物降解层材料及溶剂组成的混合体系中，一般而言，浸渍时间为10～60s；所说的溶剂为能够溶解包覆药物的可生物降解层材料，包括氯仿、丙酮或碳酸二甲酯中的一种及其混合物；
(3)取出支架，干燥后，即获得本发明的药物洗脱性心血管支架。
按照本发明，支架可以预先刻蚀，再涂层，也可涂好后再刻蚀。
术语“刻蚀”指的是激光精确切割。
由上述公开的技术方案可见，本发明在支架表面涂覆了一具有抗再狭窄功能的可生物降解高分子接枝肝素，肝素的持续稳定释放，能防止急性、亚急性血栓的发生，同时能促进损伤血管壁的愈合，防止晚期血栓的发生。与传统的肝素支架相比，克服了物理共混的不耐体液冲刷(肝素为水溶性药物)，以及化学结合过程中引入有毒物质的缺陷。
附图说明
图1为球囊扩张式支架的结构示意图。
图2为球囊扩张支架扩张后的结构示意图。
具体实施方式
                           实施例1可生物降解材料的制备：
称取70份L-LA、5份GA以及25份ε-CL于干燥的、带有搅拌子的聚合瓶中，用N2置换3次，置于160℃油浴中，待熔化后，加入一定体积的0.02g/ml辛酸亚锡氯仿溶液(催化剂量为单体质量的0.02wt％)，减压除去氯仿，搅拌下反应5h，聚合物用氯仿溶解，乙醇沉淀。所得聚合物的分子量用凝胶渗透色谱(gel permeationchromatography，GPC)表征，分子量大于100,000。
                           实施例2肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)的制备：
称取0.1molL-丙交酯及0.05mol含苄氧基保护谷氨酸的吗啉二酮衍生物单体于干燥的、带有搅拌子的聚合瓶中，用N2置换3次，置于160℃油浴中，待熔化后，加入一定体积的0.02g/ml辛酸亚锡氯仿溶液，减压除去氯仿，搅拌下反应5h，聚合物用氯仿溶解，乙醇沉淀。所得聚合物以Pd/C催化剂，氢气鼓泡40脱去苄氧基，即得到聚(乳酸-羟基乙酸-谷氨酸)。
肝素中含有氨基、羧基，将聚(乳酸-羟基乙酸-天冬氨酸)溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，另称取一定量(根据聚合物的Gel Permeation Chromatography，简称GPC分子量及氨基酸含量)的肝素钠溶于少量水中，用稀酸调节pH为4左右。将两者混合，加入等当量的二环己基碳二亚氨(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)，在4℃下搅拌24h，减压除去溶剂，再加入适量氯仿，滤去不溶物，所得溶液用石油醚沉淀，常温下干燥24h，即得到肝素化高分子(heparinized polymer)。
                           实施例3
把0.1克肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)及0.1克抗再狭窄药物雷帕霉素(Rampamycin)溶于5ml氯仿中，再将如图1所示的球囊扩张式支架浸于该溶液中30s左右，取出后吹干备用。该支架可克服支架内再狭窄，并可防止急性、亚急性血栓的形成，同时肝素具有抗炎症作用，能抑制支架的异物炎症反应，促进血管内壁伤口的愈合。
                           实施例4
把0.1克肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)及0.2克抗再狭窄药物更生霉素(Actonimycin)溶于5ml氯仿中，再将如图1所示的球囊扩张式支架浸于该溶液中30s左右，取出后吹干备用。该支架可克服支架内再狭窄，并可防止急性、亚急性血栓的形成，同时肝素具有抗炎症作用，能抑制支架的异物炎症反应，促进血管内壁伤口的愈合。
                           实施例5
把0.1克肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)及0.4克抗再狭窄药物紫杉醇(Taxol)溶于5ml氯仿中，再将如图1所示的球囊扩张式支架浸于该溶液中30s左右，取出后吹干备用。该支架可克服支架内再狭窄，并可防止急性、亚急性血栓的形成，同时肝素具有抗炎症作用，能抑制支架的异物炎症反应，促进血管内壁伤口的愈合。
                           实施例6
取一医用不锈钢管材，在内层涂上肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)，外层以肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)为涂层材料包覆紫杉醇，再将管子用激光刻蚀成球囊扩张式支架。该支架内壁与血液接触，由于有肝素涂层具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外层缓慢释放出紫杉醇，紫杉醇能抑制内膜增生，从而减轻支架内再狭窄，同时肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)能促进血管内壁伤口的愈合。
                           实施例7
取一医用管材，在内层涂上肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)，外层以肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)为涂层材料包覆更生霉素，再将管子用激光刻蚀成球囊扩张式支架。该支架内壁与血液接触，由于有肝素涂层具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外层缓慢释放出更生霉素，更生霉素能抑制内膜增生，从而减轻支架内再狭窄，同时肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)能促进血管内壁伤口的愈合。
                           实施例8
取一医用管材，在内层涂上肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)，外层以肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)为涂层材料包覆雷帕霉素，再将管子用激光刻蚀成球囊扩张式支架。该支架内壁与血液接触，由于有肝素涂层具有抗凝血功能，可防止血栓的形成；外层缓慢释放出雷帕霉素，雷帕霉素能抑制内膜增生，从而减轻支架内再狭窄，同时肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)能促进血管内壁伤口的愈合。

Claims (7)

1.一种药物洗脱性心血管支架，由球囊扩张支架和涂覆在支架上的包覆药物的可生物降解层构成，其特征在于，所说的球囊扩张支架由不锈钢或可生物降解的材料制成；
所说的可生物降解材料包括乙交酯、L-丙交酯或ε-己内酯的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物；
所说的包覆药物的可生物降解层材料为可生物降解高分子接枝肝素；
所说的药物为一种具有抗再狭窄功能的药物。
2.如权利要求1所述的心血管支架，其特征在于，具有抗再狭窄功能的药物包括雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或紫杉醇中的一种或一种以上。
3.如权利要求1或2所述的心血管支架的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)首先制备球囊扩张不锈钢支架或可生物降解材料支架；
(2)将支架浸渍于具有抗再狭窄功能的药物、包覆药物的可生物降解层材料及溶剂组成的混合体系中；
(3)取出支架，干燥后，即获得本发明的药物洗脱性心血管支架。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所说的溶剂包括氯仿、丙酮或碳酸二甲酯中的一种及其混合物。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，浸渍时间为10～60s。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，支架可以预先刻蚀，再涂层或涂好后再刻蚀。
7.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，支架可以预先刻蚀，再涂层或涂好后再刻蚀。
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