CN102860890B - 一种复合载药血管支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种复合载药血管支架及其制备方法，涉及血管支架，是一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架，在金属支架表面有用飞秒激光加工出与负载药物具有良好润湿性的表面显微结构，再在该金属支架表面上有共沉积的HA及VEGF而形成的HA载VEGF药物层，又在该VEGF药物层上涂敷有抑制VSMC增殖的药物涂层或抑制VSMC增殖药物＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层。本发明克服了现有技术中将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于血管支架表面时相互影响对两者的有益效果均有所抑制，以及在光滑金属支架表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在血管支架撑开时载药层容易剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整的缺点。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及血管支架，具体地说是一种复合载药血管支架及其制备方法。
背景技术
为了方便书写，先列出下面所用英文缩写对照的中文术语名称：ISR-支架内再狭窄，VSMC-平滑肌细胞，RS-再狭窄，DES-药物洗脱性支架，VEC-血管内皮细胞，HA-羟基磷灰石，VEGF-血管内皮细胞生长因子，RAPA-雷帕霉素，HP-肝素，PLGA-聚乳酸－羟基乙酸共聚物，PBS-磷酸盐缓冲液。
心血管疾病是目前威胁人类健康的重大疾患之一，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是心血管疾病中最为重要的组成部分。最初对冠心病的治疗主要依靠药物治疗，但其疗效不佳，且需长期服药。目前，金属支架（如不锈钢支架、Ti合金支架等）植入术由于其良好的治疗效果，是治疗冠心病最为有效的方法之一，已经成为冠状动脉血运重建的主要治疗手段，挽救了千万人的生命。然而，ISR的发生率仍然高达22～32%，严重影响了血管支架植入术后的安全性和长期稳定型。ISR发生的原因很多，目前普遍的观点认为，血管在支架植入时受到损害，局部开始有血小板聚集和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生VSMC增殖，产生细胞外基质增多以及向血管内膜移行，构成增生的内膜组织，造成支架植入术后的早期再狭窄发生。
为了抑制新生内膜增生和RS（包括ISR和支架边缘RS）的发生率，众多科研工作者开展了大量研究，对支架本身进行革新，开发出了诸如DES、可降解支架、有机或无机材料涂层支架和高分子支架新型支架，以提高血管支架植入的稳定性和安全性。
与其他支架相比，DES由于在支架表面负载了抑制VSMC增殖的药物，能抑制早期的VSMC增生，从而降低再狭窄的发生率。目前，DES的应用有效降低了支架植入术后的RS发生率，但另一问题随之而来，抑制VSMC增生的药物同时也阻止了VEC的生长，抑制了新生内膜的形成，支架长期不能被内皮覆盖，药物的剂量越大、发挥作用的时间越长，对组织的渗透作用越大，内皮化作用越差，造成支架晚期贴壁不良，进而引起血小板聚集，从而增加支架内晚期血栓的发生率。为此，有研究者提出在支架表面负载促进血管表面愈合的药物（如血管内皮细胞生长因子、释放一氧化氮药物、雌二醇等）以促使血管支架植入后快速愈合，改善内皮化效果。然而，这些药物不能消除支架植入后的炎性反应，且其在促进VEC生长的同时对VSMC增殖也有一定的促进作用，对早期RS的预防效果不佳。为此，又有人提出将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于支架表面，但是，两种药物的相互影响对两者的有益效果均有所抑制，无法取得满意的效果。另一方面，在光滑的金属支架表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在支架撑开时容易由于变形导致载药层的剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整，影响使用效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种复合载药血管支架及其制备方法，是一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架及其制备方法，克服了现有技术中将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于血管支架表面时相互影响对两者的有益效果均有所抑制，以及在光滑的金属支架表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在血管支架撑开时容易由于变形导致载药层剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整的缺点。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种复合载药血管支架，是一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架，在金属支架表面有用飞秒激光加工出与负载药物具有良好润湿性的表面显微结构，再在该金属支架表面上有共沉积的HA及VEGF而形成的HA载VEGF药物层，又在该VEGF药物层上涂敷有抑制VSMC增殖的药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层。
上述一种复合载药血管支架，所述飞秒激光图案是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案。
上述一种复合载药血管支架，所述金属支架是316L不锈钢支架、钴铬合金支架或Ti合金支架。
上述一种复合载药血管支架，所述抑制VSMC增殖的药物为RAPA或紫杉醇，防止血小板聚集即抗凝血的药物为HP。
上述一种复合载药血管支架的制备方法，步骤如下：
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 10～100mg/L |
| Na2HPO4 | 1～5g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 2～10g/L |
| 二水合氯化钙 | 2～5g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 0～5g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸和重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为4～6；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架1.5mm～3.5mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为50μm～150μm、激光功率为50mW～1600mW、激光波长为800nm、激光脉宽为50fs～500fs、血管支架转动线速度为0.1mm/s～4mm/s、血管支架径向平移速度为50μm/转～150μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层
用喷涂方法将抑制VSMC增殖药物的药物溶液或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面共沉积的HA载VEGF药物层上，形成载有抑制VSMC增殖药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
上述一种复合载药血管支架的制备方法，所述用飞秒激光加工出的飞秒激光图案是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案。
上述一种复合载药血管支架的制备方法，所用血管支架是316L不锈钢支架、钴铬合金支架或Ti合金支架。
上述一种复合载药血管支架的制备方法，所述抑制VSMC增殖药物为RAPA或紫杉醇，抑制血小板聚集即抗凝血的药物为HP,喷涂所用药物溶液的配方是：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 2～10% |
| RAPA | 0.3～0.8% |
| HP | 0～0.5% |
| 氯仿 | 余量 |
或
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 5～7% |
| 紫杉醇 | 0.4～0.7% |
| HP | 0.2～0.5% |
| 氯仿 | 余量 |
上述一种复合载药血管支架的制备方法，所涉及的仪器、设备、药物和试剂均由商购获得，所涉及的操作方法是本技术领域的技术人员熟知的。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明一种复合载药血管支架及其制备方法的突出的实质性特点和显著进步是：
（1）血管支架植入人体后的不同时期，血管组织的反应是不同的，在植入后的前2-3个月内，主要是抑制血小板聚集即抗凝血及VSMC的增生，而在植入后期则主要是血管内皮细胞的生长修复血管。为此，本发明根据血管支架植入后血管组织的反应，针对目前血管支架应用中存在的问题，提出了一种梯度复合载药预防早、晚期血栓及抗再狭窄血管支架的设计。具体说是，血管支架表面首先利用飞秒激光加工出与负载药物具有良好润湿性的表面显微结构，同时诱导HA及VEGF在血管支架表面共沉积，形成HA载VEGF药物层，最后在VEGF药物层上涂敷载抑制VSMC增殖以及防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，获得梯度复合载药血管支架。该血管支架植入人体后在早期释放抑制VSMC增殖及防止血小板聚集即抗凝血的药物，防止了血栓及再狭窄发生，到晚期则释放VEGF，促进血管内皮化。
（2）由于本发明方法制得的血管支架植入人体后，是在早期释放抑制VSMC增殖及防止血小板聚集即抗凝血的药物，防止了血栓及再狭窄发生，到晚期则释放VEGF，促进血管内皮化，这就克服了现有技术中将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于血管支架表面时相互影响对两者的有益效果均有所抑制的缺点；由于本发明方法制得的血管支架的表面有用飞秒激光加工出与负载药物具有良好润湿性的表面显微结构，因此与载药层的结合力很强，这就克服了在现有血管支架的光滑表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在血管支架撑开时容易由于变形导致载药层剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整的缺点。
本发明的有益效果在下面的实施例中也得到充分证明。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为本发明一种复合载药血管支架的结构示意图。
图2为本发明实施例1所制得的一种复合载药血管支架的表面在喷涂PLGA载RAPA和HP前的显微结构照片。
图3为本发明实施例1所制得的一种复合载药血管支架的表面在喷涂PLGA载RAPA和HP后的显微结构照片。
图4为本发明实施例1所制得的一种复合载药血管支架在PBS缓冲液中的药物释放曲线。
图中，1.支架本体，2.飞秒激光显微图案及HA载VEGF药物层，3.载抑制VSMC增殖药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层。
具体实施方式
图1（a）所示实施例表明，本发明一种复合载药血管支架的结构是，在支架本体1的表面具有飞秒激光显微图案及HA载VEGF药物层2，在VEGF药物层上涂敷有抑制VSMC增殖药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层3。
图1（b）所示实施例表明，本发明一种复合载药血管支架是一般的网状结构。
实施例1
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 50mg/L |
| Na2HPO4 | 5g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 6g/L |
| 二水合氯化钙 | 5g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为5；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将316L不锈钢的血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架2.5mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为100μm、激光功率为100mW、激光波长为800nm、激光脉宽为50fs、血管支架转动线速度为0.5mm/s、血管支架径向平移速度为100μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层
配置抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 2% |
| RAPA | 0.5% |
| HP | 0.2% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖和防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，即PLGA载RAPA和HP的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
从图2可以看出，本实施例中所用的316L不锈钢的血管支架经飞秒激光加工后其表面形成由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案。从图2中放大的部分图看，其中尖峰、孔洞和颗粒显微图案尤为明显，同时可见显微图案上负载有纳米羟基磷灰石，表明在飞秒激光加工过程中，溶液中的钙、磷酸根与VEGF共同沉积于飞秒激光加工形成的表面显微图案上，形成可缓释的HA载VEGF共沉积层；从图3可以看出，在飞秒激光加工后的316L不锈钢的血管支架表面喷涂的PLGA载RAPA和HP药物层分布更均匀，这有利于药物与该血管支架的结合及药物的均匀释放。
图4显示本实施例所制得的一种复合载药血管支架在PBS缓冲液中的药物释放曲线，从该图中可以看出，在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果表明，该血管支架在植入后的前60天内缓慢释放抑制VSMC增殖的RAPA和抑制血小板聚集即抗凝血的HP，在第60～70天期间同时释放RAPA、HP和VEGF，而在70～120天时间内则主要释放VEGF，也就是说药物具有明显的梯度释放行为。
实施例2
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 100mg/L |
| Na2HPO4 | 1g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 10g/L |
| 二水合氯化钙 | 2g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 5g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为4；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将316L不锈钢的血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架2.5mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为100μm、激光功率为1200mW、激光波长为800nm、激光脉宽为500fs、血管支架转动线速度为1mm/s、血管支架径向平移速度为100μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层
配置抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 5% |
| RAPA | 0.3% |
| HP | 0.3% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖和防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，即PLGA载RAPA和HP的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果表明，该血管支架在植入后的前60天内缓慢释放抑制VSMC增殖的RAPA和抑制血小板聚集即抗凝血的HP，在第60～70天期间同时释放RAPA、HP和VEGF，而在70～120天时间内则主要释放VEGF，也就是说药物具有明显的梯度释放行为。
实施例3
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 10mg/L |
| Na2HPO4 | 3g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 2g/L |
| 二水合氯化钙 | 3g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 3g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为6；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将钴铬合金血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架1.5mmmm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为50μm、激光功率为50mW、激光波长为800nm、激光脉宽为100fs、血管支架转动线速度为0.1mm/s、血管支架径向平移速度为50μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的药物涂层
配置抑制VSMC增殖的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 10% |
| RAPA | 0.8% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖的药物涂层，即PLGA载RAPA的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
实施例4
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 30mg/L |
| Na2HPO4 | 3g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 4g/L |
| 二水合氯化钙 | 4g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 2g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为5.5；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将Ti合金血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架3.5mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为150μm、激光功率为50mW～800mW、激光波长为800nm、激光脉宽为200fs、血管支架转动线速度为0.3mm/s、血管支架径向平移速度为150μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层
配置抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 7% |
| 紫杉醇 | 0.7% |
| HP | 0.5% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖和防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，即PLGA载紫杉醇和HP的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果表明，该支架在植入后的前60天内缓慢释放抑制VSMC增殖的RAPA及抑制血小板聚集即抗凝血的HP，在第60～70天期间同时释放RAPA和VEGF，而在70～120天时间内则主要释放VEGF。
实施例5
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 80mg/L |
| Na2HPO4 | 4g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 8g/L |
| 二水合氯化钙 | 4g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 1g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及氨水调节重量百分比浓度为10%的其pH值为4.5；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将Ti合金血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架1.8mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为80μm、激光功率为400mW、激光波长为800nm、激光脉宽为400fs、血管支架转动线速度为0.8mm/s、血管支架径向平移速度为150μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层配置抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 5% |
| 紫杉醇 | 0.4% |
| HP | 0.3% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖和防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，即PLGA载紫杉醇和HP的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果表明，该支架在植入后的前60天内缓慢释放抑制VSMC增殖的RAPA及抑制血小板聚集即抗凝血的HP，在第60～70天期间同时释放RAPA和VEGF，而在70～120天时间内则主要释放VEGF。
实施例6
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
| 负载药物溶液成分 | 浓度 |
| VEGF | 80mg/L |
| Na2HPO4 | 4g/L |
| 三羟甲基氨基甲烷 | 8g/L |
| 二水合氯化钙 | 4g/L |
| 纳米羟基磷灰石 | 1g/L |
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸及氨水调节重量百分比浓度为10%的其pH值为4.5；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将Ti合金血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上,使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架1.8mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为80μm、激光功率为400mW、激光波长为800nm、激光脉宽为400fs、血管支架转动线速度为0.8mm/s、血管支架径向平移速度为150μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层配置抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液如下：
| 组分 | 质量百分比 |
| PLGA | 6% |
| 紫杉醇 | 0.5% |
| HP | 0.2% |
| 氯仿 | 余量 |
用喷涂方法将上述药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面的HA载VEGF药物层上，于常温下将溶剂挥发后形成载有抑制VSMC增殖和防止血小板聚集即抗凝血的药物涂层，即PLGA载紫杉醇和HP的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放结果表明，该支架在植入后的前60天内缓慢释放抑制VSMC增殖的紫杉醇及抑制血小板聚集即抗凝血的HP，在第60～70天期间同时释放RAPA和VEGF，而在70～120天时间内则主要释放VEGF。
上述实施例中所用的仪器、设备、药物和试剂均由商购获得，所涉及的操作方法是本技术领域的技术人员熟知的。
Claims (4)
1.一种复合载药血管支架的制备方法，其特征在于：步骤如下：
第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制
负载药物溶液成分的配比为：
该负载药物溶液用重量百分比浓度为10%的稀盐酸和重量百分比浓度为10%的氨水调节其pH值为4～6；
第二步，在血管支架表面用飞秒激光加工出飞秒激光图案，并共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层
取一侧面有开孔的容器，该容器宽度大于血管支架直径2cm，长度大于血管支架长度2cm，高度大于血管支架直径0.5cm，再取一根直径小于血管支架内径0.1mm但正好能穿过上述容器一侧面的开孔的转动轴，将该转动轴穿过上述容器一侧面的开孔，再将血管支架固定于该转动轴在容器内的部位上, 使其能够与转动轴同心转动,将转动轴在容器外的部分连接于一个X、Y、Z、θ四周移动加工平台，保持血管支架水平，在上述容器中加入由第一步配制的血管支架表面负载药物溶液，至浸没血管支架1.5mm～3.5mm，用飞秒激光照射血管支架表面，通过计算机控制激光聚焦光斑大小为50μm～150μm、激光功率为50mW～1600mW、激光波长为800nm、激光脉宽为50fs～500fs、血管支架转动线速度为0.1mm/s～4mm/s、血管支架径向平移速度为50μm/转～150μm/转，开启电机，直至在血管支架表面加工出飞秒激光图案，同时在该血管支架表面共沉积HA和VEGF形成HA载VEGF药物层；
第三步，涂敷抑制VSMC增殖的药物涂层或抑制VSMC增殖药物＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层
用喷涂方法将抑制VSMC增殖药物的药物溶液或抑制VSMC增殖药物＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物溶液涂敷到第二步制得的血管支架表面共沉积的HA载VEGF药物层上，形成载有抑制VSMC增殖药物涂层或抑制VSMC增殖药物＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层，由此制得一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架。
2.根据权利要求1所述一种复合载药血管支架的制备方法，其特征在于：所述用飞秒激光加工出的飞秒激光图案是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案。
3.根据权利要求1所述一种复合载药血管支架的制备方法，其特征在于：所用血管支架是316L不锈钢支架、钴铬合金支架或Ti合金支架。
4.根据权利要求1所述一种复合载药血管支架的制备方法，其特征在于：所述抑制VSMC增殖药物为RAPA或紫杉醇，抑制血小板聚集即抗凝血的药物为HP, 喷涂所用药物溶液的配方是：
或
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| CN201006052Y (zh) * | 2006-12-28 | 2008-01-16 | 北京乐普医疗器械有限公司 | 生物多肽血管支架 |
Non-Patent Citations (5)
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| Ti6Al4V表面仿生溶液生长羟基磷灰石;梁春永 等;《有色金属》;20091130;第61卷(第4期);全文 * |
| 应用飞秒激光在NITI合金表面制备多孔微结构;梁春永 等;《科学通报》;20080131;第53卷(第1期);全文 * |
| 纯钛种植体表面的飞秒激光制备及其短期植入研究;李春艳 等;《天津医药》;20110930;第39卷(第9期);全文 * |
| 钛合金表面图案化处理及生物活性化机理;梁春永;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20090815(第8期);正文部分12-15、20-21、38-43页 * |
| 飞秒激光在空气和水准对硅片烧蚀加工的试验研究;王锐 等;《物理学报》;20090831;第58卷(第8期);全文 * |
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