CN201006052Y - 生物多肽血管支架 - Google Patents

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CN201006052Y CNU2006201664797U CN200620166479U CN201006052Y CN 201006052 Y CN201006052 Y CN 201006052Y CN U2006201664797 U CNU2006201664797 U CN U2006201664797U CN 200620166479 U CN200620166479 U CN 200620166479U CN 201006052 Y CN201006052 Y CN 201006052Y
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余占江
张萌
张正才
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Abstract

本实用新型涉及一种生物多肽血管支架。包括支架本体、活性药物，支架本体中直接制备有大量的孔洞，活性药物包括多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物，所述的带孔洞的支架本体内表面包埋多肽药物；可加快血管内皮的修复；利用孔洞的尺寸和深度可有效控制多肽药物的释放速度；在支架外表面涂布抑制平滑肌细胞增殖药物，可有效降低血栓的形成和支架内再狭窄的发病率。

Description

生物多肽血管支架
技术领域
本实用新型属于医疗器械领域，涉及一种在带孔洞的血管支架内表面包埋多肽药物，在支架外表面涂布多种能够抑制平滑肌细胞增殖药物的生物多肽血管支架。
背景技术
自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于冠状动脉以来，为治疗血管堵塞性疾病提供了良好的途径。然而血管支架内再狭窄一直是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)疗效的主要原因。血管支架内再狭窄是一个复杂的病理生理过程，主要机制为血管内膜的增生和血管内皮化的延迟。因此，降低支架内再狭窄主要是抑制血管平滑肌细胞的增殖和促进血管内皮的修复。现有的雷帕霉素药物洗脱支架虽然能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，减少和预防内膜增生，但是延迟了血管内皮的修复；CD34抗体包被支架虽然能够在血管内根据抗原-抗体结合理论捕获血祖细胞，在血管支架表面快速内皮化，但是也可能促进了平滑肌细胞的增殖。因此，制备能够快速内皮化而不影响平滑肌细胞增殖，甚至能够一定程度上抑制平滑肌细胞增殖的药物支架对于进一步降低血栓形成和支架内再狭窄的发病率具有重要的意义。
发明内容
本实用新型的目的在于提供一种生物多肽血管支架，带孔洞的血管支架内表面包埋多肽药物，可加快血管内皮的修复；利用孔洞的尺寸和深度可有效控制多肽药物的释放速度；在支架外表面包埋或涂布抑制平滑肌细胞增殖药物，可有效降低血栓的形成和支架内再狭窄的发病率。
本实用新型采用的技术方案：一种生物多肽血管支架，包括支架本体、活性药物，支架本体中直接制备有大量的孔洞，活性药物包括多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物，所述的带孔洞的支架本体内表面包埋多肽药物。
所述的带孔洞的支架本体外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物。
所述的抗平滑肌细胞增殖药物借助不可生物降解的高分子材料或可生物降解的高分子材料，或直接溶解在有机溶剂中喷涂于支架本体外表面。
所述的多肽药物包括线性多肽和环形多肽，其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)，G4120，选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，选用其中任一种或任几种。
所述的抗平滑肌细胞增殖药物包括西罗莫司，他克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内皮生长因子(VEGF)，雌二醇类，选用其中任一种或任几种。
所述的支架本体外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物的混合物。
所述的支架本体外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物，抗平滑肌细胞增殖药物层面上接枝多肽药物。
本实用新型所具有的积极有益效果：
1.在支架内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物，利用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽与内皮祖细胞的整合素受体结合的方式特异捕获内皮祖细胞(EPCs)，促进内皮祖细胞在支架表面的快速分化和增殖，对整合素αvβ3受体和α5β1受体具有较大的亲和力，尤其是对整合素αvβ3受体比α5β1受体具有更大亲和力的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)环肽及其修饰物青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，不仅能够通过受体配体结合的方式更多捕捉内皮祖细胞(EPCs)，使其在支架表面快速分化成血管内皮细胞，促进血管内皮的修复，而且对平滑肌细胞的增殖没有影响；
2.将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物包埋在形成有金属孔洞的支架内表面，利用孔洞的尺寸和深度有效控制精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物的释放速度；
3.在同一支架内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物，外表面涂布有效抑制平滑肌细胞增殖活性药物的一种或几种，从而发挥精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物在内皮修复方面的优势及抑制平滑肌细胞增殖的作用，有效降低血栓的形成和支架内再狭窄的发病率。
附图说明
图1为本实用新型实施例1结构示意图的横截面剖视图；
图2为本实用新型的带孔洞的支架本体俯视图；
图3为本实用新型实施例2结构示意图的横截面剖视图；
图4为本实用新型实施例3结构示意图的横截面剖视图。
具体实施方式
实施例1
参阅图1、图2所示，一种生物多肽血管支架，主要包括支架本体1、活性药物2等；其支架本体1由具有良好生物相容性的医用材料制造，可选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金等金属材料，所述的支架本体1中直接制备有大量的孔洞101，孔洞101可通过化学或物理方法，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法或这些方法的结合在支架本体1中直接制备形成；所述的活性药物2包括多肽药物201、抗平滑肌细胞增殖药物202，研究发现，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201依据受体-配体结合理论可以捕获内皮祖细胞，促进内皮祖细胞在支架表面的快速分化和增殖，对整合素αvβ3受体和α5β1受体具有较大的亲和力，尤其是对整合素αvβ3受体比α5β1受体具有更大亲和力的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)环肽及其修饰物青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，不仅能够通过受体配体结合的方式更多捕捉内皮祖细胞(EPCs)，使其在支架表面快速分化成血管内皮细胞，促进内皮的修复，而且对平滑肌细胞的增殖没有影响；因而在带孔洞101的支架本体1内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，所述的多肽药物201可溶解在磷酸盐缓冲液中，直接包埋在支架本体1内表面的孔洞101中，在支架本体1的外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物202，可借助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料或直接溶解在有机溶剂中喷涂于支架本体1外表面。
所述的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201包括线性多肽和环形多肽，其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)等活性药物2，可选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)等活性药物2，可选用其中任一种或任几种。
所述的抗平滑肌细胞增殖药物202包括西罗莫司，他克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内皮生长因子(VEGF)，雌二醇类等活性药物2，可选用其中任一种或任几种。
本实施例为在带有孔洞101的支架本体1内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，所述的多肽药物201溶解在磷酸盐缓冲液中，该磷酸盐缓冲液可选用磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml，用水稀释至200ml即得，包埋在支架本体1内表面；在支架本体1外表面涂布雷帕霉素抗平滑肌细胞增殖药物202，可选用雷帕霉素溶解在0.2-5％的不可生物降解的高分子材料聚甲基丙烯酸丁酯溶液中，或溶解在0.5-10％的可生物降解的高分子材料聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物四氢呋喃溶液，聚乳酸中，或直接溶解在有机溶剂，如0.2～5％四氢呋喃溶液中喷涂于支架本体1外表面。
实施例2
参阅图3所示，在带有孔洞101的支架本体1内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，在外表面涂布雷帕霉素抗平滑肌细胞增殖药物202与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201的混合物层，如选用雷帕霉素与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物的混合比例为0.1～10，其余结构同实施例1。
实施例3
参阅图4所示，在带有孔洞101的支架本体1内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，外表面首先涂布雷帕霉素抗平滑肌细胞增殖药物202，然后再在抗平滑肌细胞增殖药物202层面上接枝精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201。其余结构同实施例1。
本实用新型旨在保护在带有孔洞101的支架本体1内表面包埋精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，在支架本体1外表面借助不可生物降解的高分子材料或可生物降解的高分子材料涂布任一种或任几种抗平滑肌细胞增殖药物202的结构形式。

Claims (6)

1.一种生物多肽血管支架，包括支架本体、活性药物，支架本体中直接制备有大量的孔洞，活性药物包括多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物，其特征在于所述的带孔洞(101)的支架本体(1)内表面包埋多肽药物(201)。
2.根据权利要求1所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的带孔洞(101)的支架本体(1)外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物(202)。
3.根据权利要求1所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的多肽药物(201)为青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)。
4.根据权利要求2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的抗平滑肌细胞增殖药物(202)为雷帕霉素。
5.根据权利要求1或2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的支架本体(1)外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物(202)与多肽药物(201)的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的生物多肽血管支架，其特征在于所述的支架本体(1)外表面涂布抗平滑肌细胞增殖药物(202)，抗平滑肌细胞增殖药物(202)层面上接枝多肽药物(201)。
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