CN1351515A - 喷雾干燥装置及其使用方法 - Google Patents

Abstract

开发了改进的喷雾干燥装置和它的使用方法。喷雾干燥装置包括一个主干燥室(20)和一个辅助干燥装置(10),后者包括管,所述管具有足够长度,它充分地增加在干燥气体和颗粒之间的接触时间(即增加滞留时间),如果没有辅助干燥装置的话,过低的干燥速率和温度原本不能够进行充分干燥的情况下,能够将颗粒干燥到希望的程度。辅助干燥装置在不增加干燥速率之下,增加了喷雾干燥系统的干燥的效率,同时降低了产出率的损失。管长度与主干燥室的比至少是2∶1。管的直径显著小于主干燥室的直径,使得颗粒以较高的速率通过管,降低产品损失。主干燥室的截面积与管的比最好为16∶1。管最好是紧凑的螺旋管,以较容易地传输,并且空间要求最小。可以包括一个控制辅助干燥过程的温度外水套。所述喷雾干燥处理和装置的一个优选的应用是生产约直径1－200微米的微型颗粒,后者可用于生产治疗药物和诊断试剂。

Description

喷雾干燥装置及其使用方法

本发明涉及喷雾干燥装置；特别涉及，通过喷雾干燥生产干燥的颗粒的方法和装置。

喷雾干燥通常用于生产各种用途的颗粒，其中包括食品，化妆品，肥料，染料和研磨剂。能够将喷雾干燥设计成产生包括广泛微粒的尺寸的各种颗粒。喷雾干燥的颗粒可用在在多种生物医学，制药的应用中是有用的，如在授予Straub等No.5,853,698；授予Hanes的No.5,855,913；和授予Takada等的No.5,622,657的美国专利中所述的，用在发送治疗药剂和诊断试剂。

在用喷雾干燥的过程制造颗粒的一般过程中，在一种适当的溶剂中溶解预定形成散状颗粒的如聚合物等的固体形成材料，以形成一种溶液。另外，也能够将材料在非溶剂中悬浮或乳化，以形成悬浊液或乳浊液。在这个阶段选择地加入其他的组分，如药剂，诊断试剂，生孔剂。然后溶液被物化形成液滴细雾。液滴直接进入一个干燥室，在此，它们接触干燥的气体。溶剂从液滴蒸发为干燥的气体，使得液滴变成固体，从而形成颗粒。然后颗粒与干燥的气体分开并收集。

在将这样的喷雾干燥过程规模化生产中，例如从实验室或中试工厂到商业性的规模，就会遇到一些缺点。例如，如果干燥的效率没有充分地标定，会不如愿地增加成品颗粒的溶剂的含量。虽然增加干燥能力或速率补偿这个干燥的不足，但是干燥速率的增加会引起其他的问题。例如，观察到对一些具有一定的性能规格的产品颗粒，增加干燥的速率造成不适当的颗粒的形态或尺寸分布。例如，在干燥速率中的变化会在溶剂蒸发时，改变固化材料的沉淀方式，从而，改变颗粒的结构(空隙度)而不符合规格，使得颗粒不能够正确地含有和发送诊断试剂或治疗剂。而且，通过降低干燥气体的流速(因此速率减低)改变干燥的速率，会显著地降低产品的产出率。

即使在颗粒结构和大小部分不是关键的情况下，提高干燥的效率也要求处理的装置，如干燥室，干燥气体源和干燥气体加热器等的大小大为增加，而这是不希望的。一般干燥能力是干燥气体的温度，流速，压力和溶剂的成分的函数。另外，装置的能力越大，需要的装置的空间越大。而最好是，将扩大生产能力所需的投资和空间降低致最小是值得追求的。

产品干燥的不充分也能够成为已知的喷雾干燥过程的问题，特别是对于为了保持材料的稳定和活度的必须在低温下干燥的药剂产品来说更是如此。另外，能够用流化床干燥这些对高温敏感的材料，但是这个过程常造成的过程产出率的变化，这是不希望的。

已知的喷雾干燥器一般不适合无菌的过程，因为，例如它们可能在负压下工作，并且不能够设计或构造成符合正规的要求。特别是，它们不提供在可洁净处理的，封闭的正压系统中完全干燥材料的方法。

因此，本发明的目的是提供一种通过喷雾干燥有效地干燥颗粒的方法和装置。

本发明的另一个目的是，提供一种喷雾干燥的方法和装置，它结合一种干燥过程，所述过程改进了颗粒的干燥，而不影响产品产出率。

本发明的又一个目的是，提供一种喷雾干燥颗粒的装置，它是相对紧凑和廉价的。

本发明的再一目的是，提供一种低温喷雾干燥颗粒的方法和装置，使得保持活性材料的稳定性或活性。

本发明的概述

提供了改进的喷雾干燥方法和装置。在所述方法的一个优选实施例中，通过向主干燥室中喷雾一种材料的溶液(或乳浊液或固体在液体中的悬浊液)，并蒸发足以使得颗粒固态化的至少一部分的溶剂(或非溶剂液体)，形成颗粒。溶剂(或非溶剂)蒸发成干燥的气体，其中夹带颗粒。然后，部分干燥的颗粒从主室流入到辅助干燥装置，附加干燥。辅助干燥装置在不增加干燥速率之下，提高了所述喷雾干燥器系统的干燥效率，同时产出率损失最小。

辅助干燥装置包括具有长度，以增加在干燥气体和颗粒之间的接触时间(即增加滞留时间)的管，在如果仅使用主干燥室的情况下过低的干燥能力或干燥速率和温度本来会不能够提供充分干燥的情况下，将颗粒干燥到希望的程度。管长度与主干燥室的比至少是2∶1，至少3∶1更好。管的截面积比主干燥室的显著小，使得颗粒以较高的速率通过管，使得产品损失最小。主干燥室与管的截面比是在2∶1到500∶1之间较好，在4∶1到100∶1之间更好，约16∶1最好。

在一个优选实施例中，管是不锈钢的，电抛光到20RA或更光滑，以提供提高颗粒产出率的平滑表面。管最好是紧凑的螺旋结构，以容易传输，并且需要空间的最小。在另一个优选实施例中，管具有一个外套，用于控制辅助干燥过程的温度。主干燥室和辅助干燥装置能够结合成一体。

喷雾干燥的过程和装置的一个优选的应用是生产可用于发送诊断或治疗剂中的直径1-200微米的颗粒。

附图的简要说明

图1是结合在制造和收集喷雾干燥颗粒过程中的辅助干燥装置的优选实施例的处理装置图。

本发明的详细说明

本发明开发的是一种改进的喷雾干燥方法和装置。所述改进的过程的设计是通过增加颗粒接触干燥气体的时间，在收集前，强化喷雾干燥颗粒的的干燥，优选地不增加干燥的速率或减少产品产出率。增加的滞留时间是通过使用一个辅助的干燥装置实现的。

在本文中使用的术语对液滴或颗粒的“干燥”的含义是，从液滴或颗粒中除掉溶剂。

“干燥的能力”指的是，能够蒸发成千燥气体的液体挥发物的理论最大量。例如，如果满足干燥能力，干燥气体流完全被挥发物饱和。干燥能力参数取决于干燥气体流速，温度，压力和挥发物成分。

“干燥效率”指的是，在一组给定的处理工艺参数下，由干燥的能力除蒸发的液体挥发物的量所得的值。干燥效率参数取决于溶液流速，干燥气体流速，温度，压力和挥发成分，以及干燥室的几何形状，和干燥的材料的滞留时间。

“干燥速率”指的是，作为时间函数的从雾化液滴的表面蒸发的液体挥发物的量。干燥速率是以下变量的函数：颗粒的大小、成分和结构；干燥气体的温度、压力和流速；干燥气体湿度；和沿干燥路线的长度的颗粒位置。

本文中使用的术语“溶剂”指的是这样的液体，在其中溶解、悬浮和乳化形成喷雾干燥颗粒物品的材料，以发送到喷雾干燥器的雾化器提供，并且它蒸发成干燥气体，不论所述的液体对所述材料是溶剂还是非溶剂。其他的可挥发的组分，如挥发性的盐可以包括在散装材料/液体中，并且也挥发成干燥气体。能够用于空隙形成剂的挥发性的盐的例子，包括：重碳酸铵，乙酸铵，氯化铵，和苯甲酸铵。

通过喷雾干燥过程制造的颗粒能够是任何尺寸的。文中使用的“颗粒”包括微型的，亚微型的，粗颗粒。一般，颗粒的直径或最大长度约为100毫微米-5毫米。颗粒能够是球形的，囊形的，不规则形状的，晶体的，粉末的，团块的或团粒的。颗粒能够是中空的，即，能够具有包围气体的一个外壳，如诊断试剂，或可以形成得有穿过固体材料的微孔，产生蜂窝或海绵结构。颗粒一般可以是固态，即，它们可以是完全均态的，或可以包括诊断或治疗剂的较小的固态的颗粒，后者分散在整个的每个颗粒的固态材料中。装置

辅助干燥装置10的优选实施例示于图1，它是喷雾系统的一部分。辅助的干燥装置10包括一个形成干燥螺旋11的螺旋管，它具有干燥螺旋入口12和干燥螺旋出口13。干燥螺旋11被干燥螺旋的外套16包围。外套16包括外套入口14和排出口15。外套入口14和排口15提供使热交换介质如冷却水，能流动分别流进流出干燥螺旋外套16的装置。干燥螺旋外套16是根据热交换器技术公知的结构制造的。

在此使用的“主干燥室”是定义为容器，从雾化器向它喷雾雾化的材料和溶剂。主干燥室具有在排放出口终止的内流动空间。在此使用的“排放出口”定义为这样的区域，在其中，流动的干燥的气体/颗粒最初受至少25％的流动截面的减少(即，主干燥室对管的截面积比至少为4∶3)。

在此使用的“主干燥室的长度”术语定义为，液滴/颗粒从雾化器达到排放出口必须运动的近似的最短距离。

在此使用的“雾化器”定义为，任何雾化的装置。代表性的雾化装置包括压力喷嘴，气动喷嘴，声喷嘴，旋转雾化器。适当的旋转雾化器的例子包括衬套轮，叶轮和无叶片轮盘。压力喷嘴包括旋流腔，和槽芯型喷嘴。气动喷嘴包括两种流体(内外混合)和三种流体型的喷嘴。声喷嘴包括汽笛和哨型喷嘴。

在此使用的术语“管”是指，管或任何的导管，它至少具有一个入口和一个出口。管的截面能够是任何形状的，以圆形的较好。能够将管形成任何的外形。例如，它能够是直的，蛇形的，或螺旋形的。如在热交换器应用中所见到那样的，管的各部分能够在连接层中重叠。螺旋管可以是多边形的，圆形的或它们的结合形的。在一个优选实施例中，使用圆形的螺旋设计，因为它提供紧凑的结构，并且一般在流动路线中没有尖锐的弯曲，后者会造成一些不希望的颗粒的冲击和积累的部位。管的尺寸

管必须具有一个足够长的路径的长度，以便在颗粒从主干燥室的排放向产品收集部位运动时，在干燥气体和颗粒之间提供足够接触时间，使得用特定的干燥速率、干燥气体速率、和温度，能够将颗粒干燥到希望的水平。在此使用术语的管的“长度”是指，液滴/颗粒从入口到出口必须运动的近似最短的距离。在给定的速率时，对于处理条件和材料的一定组合，提供需要的滞留时间所需的最小长度，可以从经验获得。在一个经验确定需要的最小长度的优选的方法中，能够在固定的流速和温度的一系列的喷雾干燥试验中，使用一系列的长度增加的管，随后测量在产品颗粒中存留的湿度(即溶剂的残余)。然后能够相对于管长度与湿度绘图，以便得到长度-湿度曲线。从这个曲线，能够推出，对于设定的干燥的速率和干燥的气体速率获得的特定湿度水平所需的最小的长度。

虽然能够将选择滞留时间和管长度的上述方法应用于干燥气体速率的广泛的范围，但是，业已发现，干燥气体的速率对于颗粒的产出率是关键的。例如，过低的速率能够引起颗粒从气流中沉淀出来。过低的速率也能够增加沿容器壁的材料的结块，这是由于：(1)如果颗粒干燥得不足，并且具有发粘的表面，发生聚合；(2)由于在干燥好的颗粒的表面上静态积累的静电力；和/或(3)机械性陷入，例如，在管接头上的裂缝或在抛光不好的管表面上的微裂纹中的陷入。在干燥气体速率中改变的影响取决于几个因素，如：颗粒大小，密度，和空气动力学性能。一般情况是，在主干燥室中的干燥气体的速率约在0.1-100米/秒。在一个优选实施例中，主干燥室中的干燥气体的速率约为0.5-5米/秒。

在一个优选实施例中，管的长度至少是主干燥室的长度的两倍。最好是，管长度与主干燥室的比是大于3∶1。

对于喷雾干燥的一些应用，辅助干燥装置的管的直径仅稍比主干燥室的直径稍小，例如，具有在4∶3到2∶1的缩小比(主干燥室的截面积与管截面积比)。但是在一个优选实施例中，管直径显著小于主干燥室的直径，从而与在主干燥室中的速率比，增加颗粒和气体的速率，以使得产品产出率最大。缩小比在2∶1到500∶1是可取的，在4∶1到100∶1更好，在16∶1最好。根据干燥气体和颗粒材料和气体输送装置的规范等各种处理的参数，业内人士能够容易地将给定的产品的这个比例最优化。

管的截面积能够在管的长度上固定或改变。例如，能够使用一个或多个缩小装置或扩大装置，将管的各段彼此连接或连接到主干燥室。在一个优选实施例中，截面积沿管的长度大体一致。其他管路规格

管能够由足够的结构整体性的任何与喷雾干燥颗粒相容的材料形成，或内衬。管应当耐腐蚀和抗裂损。如果有外套，管材料应与选用的热交换介质相容。代表性的材料包括玻璃，聚合物，金属，和复合物。适当的金属包括铜、铝、铁，黄铜，镍和钢。一般聚合物材料应适当地接地防止静电荷的积累，后者会引起颗粒的积存，并且可能是危险的。适当的聚合物材料的例子包括聚氯乙烯，聚四氟乙烯。结构的材料对于要在生物医学应用中使用的颗粒是特别重要的，在这应用中，纯度是关键的。在一个优选实施例中，管是医用级别的不锈钢。

一般管的内部的表面的粗糙度是一个设计的考虑因素。粗的表面会减少产出率，产生在某些应用中的产品纯度的问题，特别是对于医药级别的产品。最好管具有50或更光洁的粗糙度平均值(RA)，高于或等于20更好。能够使用标准的电抛光技术，例如，在不锈钢的管上进行，以达到这些粗糙度。

在一个优选的实施例中，在无菌方式工作中设计和构成喷雾干燥装置和系统，使得能够生产无菌的产品，特别是医用的或药用的产品。使用已知的技术可以确定或验证无菌性。使用现有技术的装置和材料能够制造所述装置，例如能够抗蒸汽，热，离子辐射，和/或无菌化的光学蒸汽，如乙烯氧化物、挥发性的过氧化物和臭氧。应选择在装置各部分之间的接头，保持无菌的条件。其例子包括TRICLOVER^TM或等效的法兰和垫圈。

除了在预定的部位(如在回旋加速器之类的收集器中)，喷雾干燥装置的设计和设置排列应防止，或至少减少在装置内或系统内粉末的积累。例如，最好设置辅助的干燥器，使得提供一个从主室到收集装置的一个固定的向下倾斜。能够在喷雾干燥装置或系统中任何位置，设置附加的气体供给源，它最好在控制温度和无菌的条件下，以使得颗粒的输送简便，并防止直到收集部位的整个装置中不希望的积累。使用的方法

下面参照图1说明使用辅助干燥的装置的优选方法。在此辅助干燥装置10是喷雾干燥过程的部分，喷雾干燥过程包括一个主干燥室20，一个产品旋风收集器30和一个产品收集容器31。虽然图1示出具有圆锥的底部的一个同流竖直向下流动的喷雾干燥器，但是，在此所述的方法和装置基本能够适用于任何类型的喷雾干燥器，包括具有水平，竖直向上，向下流动的横向流，混合流动，或螺旋流动的干燥器。主干燥室一般能够是任何形状的，包括圆柱形的，圆锥形的或平行管形的。

通过喷嘴26向主干燥室20喷雾或雾化产品的溶液(C)。干燥气体(A)通过干燥气体供给源装置的入口23进入，通过干燥气体加热器27，然后流过干燥气体过滤器24，除去灰尘和其他细颗粒物。然后干燥的气体通过干燥气体入口25进入主干燥室20。通过雾化气体管线28向喷嘴26供给雾化气体(B)，并通过雾化器26供向主干燥室20。

向干燥气体供给源入口23的干燥气体流动，能够通过各种气体发生和/或输送装置引发，如风扇，风机，压缩机或液化气体的蒸发器。气体源能够是大气空气，或压缩气体或液化气体或在加压的罐中储存的的专用的源。在一个优选实施例中，干燥气体是氮气，它从液体氮蒸发器产生，其中罐或蒸发器的压力提供所述的驱动力。

雾化的液滴接触并夹带在同流的干燥气体流中时，被固态化成颗粒。过大的颗粒被收集在收集瓶22中。其余的颗粒通过主干燥室的排放出口29出口，并且向辅助的干燥装置10流动，在辅助的干燥装置中，经由入口12和出口13颗粒通过干燥螺旋11。然后充分干燥的颗粒通过产品旋风器入口32进入产品旋风收集器30。在产品旋风收集器30中，颗粒从干燥气体(D)中分离，干燥气体通过产品旋风收集器出口排出。干燥的颗粒收集在产品收集容器31中。

在喷雾干燥过程中，通过控制，经由干燥螺旋外套16的热交换介质的循环，可以精细控制干燥过程。代表的热交换介质包括水(液体和蒸汽)、丙酮、空气、盐水、柠檬烯、乙酮、丙烯乙二醇、硅油、和六氟化硫。对于保持形成的或含有高温敏感的物质的产品颗粒的稳定性，如热活性的药剂(包括但不限于蛋白质、肽、菌苗和核酸)的稳定性，同时使得干燥的效率最高，温度控制是特别重要的。

喷雾方法和装置可以是用于连续的也可以用于分批的加工过程。

在一个优选实施例中，能够控制入口和出口的温度，以使得生产希望的产品，并且这些温度可以根据使用的气体、溶剂和固态材料改变。对于聚合物颗粒，聚合物溶液的颗粒的大小是以下因素的函数：喷雾聚合物溶液使用的雾化器、雾化器的压力、流速、使用的聚合物、聚合物浓度、溶剂类型、粘度、喷雾温度(入口和出口的温度)和聚合物的分子量。一般是，在浓度相同时，分子量约高，颗粒大小越大。

在使用本说明的装置和方法的制造聚合物材料，如药剂等的治疗剂或它们的结合的颗粒的典型喷雾干燥过程中，使用下列的处理参数：入口温度30-400℃；出口温度6-100℃；乳浊液、溶液和悬浊液的流速5-5000毫升/分；和喷嘴内直径0.2-4毫米。对于聚合物的颗粒，在乳浊液、溶液和悬浊液中的聚合物浓度一般为0.001-0.75克/毫升；对于药剂颗粒，在乳浊液、溶液和悬浊液中的聚合物浓度一般为0.001-0.75克/毫升。颗粒的结构取决于几个因素，包括：选择的聚合物和/治疗剂，浓度，分子量和材料流速。在温度敏感性小的产品的一般工业性的喷雾干燥过程中，一般的出口温度约在70-400℃。原版的“喷雾干燥手册Spray Drying Handbook”页498-511(第五版，John Wiley & Sons 1991)说明了各种材料的一般的装置设计和喷雾干燥状态条件。这些设计和条件能够适用于本说明的方法。

低的入口和出口温度对于保持多种的制药材料的稳定和活度，特别是蛋白质、菌苗、肽、核酸和化学不稳定的药剂的稳定和活度，是重要的。使用本说明的的喷雾干燥装置，干燥这些材料，入口温度能够低于100℃，低于60℃更好，最好是低于40℃。出口温度一般等于或低于入口温度，因此，低于100℃，低于60℃更好，最好是低于以40℃。在多个实施例中，比40度更低的温度是可能的，和可取的。例如，理想的是，出口温度25℃或更低，低于12度更好(见下面例3)，如用于带有低熔点或降解点的材料。应用

本说明的辅助干燥装置和方法能够使用在，或适用于各种的喷雾干燥过程，以制造各种工业颗粒，包括研磨剂、农产品、生化产品、化学制剂、化妆品、染料、食物、金属(如研磨剂)、颜料和药剂。代表性的药剂和生化产品和产品类别包括蛋白质、肽和核酸，以及抗生素、酶、维生素、酵母、血浆，菌苗，血浆派生制品，激素，网状菌丝体、和氨基酸。代表性的化学和金属包括丙腈橡胶(ABS)、丙烯酸树脂，氧化铝、硫酸铝，锌和镍催化剂，石墨，氧化铁，聚乙烯乙烯酯、聚氯乙烯、硅胶、铝酸钠，二氧化钛，和磷酸锌。见原版“喷雾干燥手册”页499-511约(第五版，John Wiley & Sons 1991)，它说明了这些和其他的应用。喷雾干燥颗粒的散装材料的选择取决于预定的颗粒最终的用途。

在一个优选的实施例中，使用喷雾干燥装置形成治疗剂的颗粒，后者选择地包括一种或多种赋形剂。治疗剂能够是一种小分子的药剂，或较大分子的药剂(如肽或蛋白质)，如胰岛素、生长激素、促红细胞生成素或干扰素。在另一个实施例中，颗粒是由分散在材料整体中的具有治疗剂的散装或基体材料形成，在有控制的药剂生产中使用。

辅助干燥装置的最好用在制造直径为100毫微米到5毫米的的颗粒，在1到200微米的制造过程更好。在一个特别优选实施例中，所述的喷雾干燥方法和装置使用于制造授予Straub等的美国专利No.5,853,698所述的微颗粒。

能够在本方法和装置中使用的聚合物包括：合成和天然的聚合物，非可生物降解的和可生物降解的聚合物，水溶性的和不溶于水的聚合物。典型的合成聚合物包括聚羟酸，如聚乳酸，聚乙醇酸和乳酸和乙醇酸共聚，聚乙交酯，聚丙交酯，聚丙交酯与乙交酯的共聚物和混合物，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚烷撑如聚乙烯和聚丙烯，聚烷撑二醇如聚乙二醇，聚环氧烷如聚环氧乙烷，聚烷撑对苯二甲酸酯如聚对苯二甲酸乙二酯，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚卤乙烯如聚氯乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙烯醇，聚醋酸乙烯，聚苯乙烯，聚氨酯和它的共聚物，衍生的纤维素如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素，羧乙基纤维素，纤维素三乙酸酯，和硫酸纤维素钠盐(此处合称为合成纤维素)，丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物或其共聚物或衍生物，包括酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸乙酯)，聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸异丁酯，聚甲基丙烯酸己酯，聚甲基丙烯酸异癸酯，聚甲基丙烯酸月桂酯，聚甲基丙烯酸苯酯，聚丙烯酸甲酯，聚丙烯酸异丙酯，聚丙烯酸异丁酯和聚丙烯酸十八烷基酯，(此处合称为聚丙烯酸)，聚丁酸，聚戊酸，聚(丙交酯共己内酯)，和它们的共聚物和混合物。如在此所用的，“衍生物”包括具有化学基团如烷基、烷撑的取代、加成、羟基化、氧化，以及熟悉本领域的技术人员所做的其它常规修饰。优选的不可生物降解的聚合物的例子包括乙基醋酸乙烯共聚物，聚(甲基)丙烯酸，聚酰胺和它们的共聚物和混合物。优选的可生物降解的聚合物的例子包括羟基酸如乳酸和乙醇酸的聚合物，聚丙交酯，聚乙交酯，聚丙交酯共乙交酯，和带有PEG的共聚物，聚酐，聚原酸酯，聚氨酯，聚丁酸，聚戊酸，和聚丙交酯共己内酯。典型的天然聚合物包括蛋白质和多糖。

溶剂的选择取决于散装材料和供给雾化器的材料的形态，如材料是否在溶剂中溶解或悬浮或乳化。在一个使用聚合物材料的优选实施例中，溶剂是有机溶剂，它是挥发性的，或具有较低的沸点，或能够在真空下除去，并且痕量的这种溶剂能够为人体接受。有代表性的溶剂包括乙酸，乙醛二甲基缩醛，丙酮，乙腈，丁醇(butynol)，三氯甲烷，含氯氟烃，二氯甲烷，二丙醚，二异丙醚，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，二恶烷，乙醇，乙酸乙酯，甲酸乙酯，乙基乙烯基醚，甘油，庚烷，己烷，异丙醇，甲醇，二氯甲烷，硝基甲烷，辛烷，戊烷，四氢呋喃(THF)，甲苯，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烯，水，二甲苯，和它们的结合。一般情况是，聚合物在溶剂中溶解，形成浓度为0.1-75％(重量/体积)，更优选0.5-30％(重量/体积)浓度的聚合物溶液。

下面参照非限定的例子进一步说明本发明。例1：辅助干燥装置的的比较

制备三种同一的聚合物乳浊液，每种含有在连续的聚合物/有机溶剂相中悬浮的含水相液滴。聚合物是聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)(50∶50，分子量约35,000Da)，并且有机溶剂是甲撑氯化物。在相同的乳浊液流速、雾化速率、干燥气体速率、干燥气体入口温度和干燥气体出口温度下的相同处理条件，通过相同的喷嘴，喷雾乳浊液。每种乳浊液喷雾到6英寸(15.24厘米)直径的主干燥室(“PDC”)。

评价了三不同的辅助干燥装置(“SDA”)：

4英寸(10.16厘米)直径干燥室；6英寸(15.24厘米)直径的干燥室；和1.5英寸(3.81厘米)直径的长度100英尺(30.5米)的螺旋管。每个设计组合的整个干燥室的容积是估计的滞留时间示于表1

                                 表1干燥室尺寸和颗粒滞留时间因子

PDC长度英寸/(cm)	PDC容积英寸3/(cm3)	SDA直径英寸/(cm)	SDA长度英寸/(cm)	SDA容积英寸3/(cm3)	总容积英寸3/(cm3)	滞留时间因子
							14.0(35.6)	396(6487)	4.0(10.16)	40.0(101.6)	503(8237)	898(14724)	1X
14.0(35.6)	396(6487)	6.0(15.24)	40.0(101.6)	1131(18533)	1527(25020)	1.7X
							14.0(35.6)	396(6487)	1.50(3.81)	1200.0(3048)	2121(34750)	2516(41237)	2.8X

表2生产流动截面的缩小比。

PDC直径英寸/(cm)	PDCx-面积英寸2/(cm2)	SDA直径英寸/(cm)	SDAx-面积英寸2/(cm2)	缩小比
					6.00(15.24)	28.27(182.4)	4.00(10.16)	12.57(81.1)	2.25∶1
6.00(15.24)	28.27(182.4)	6.00(15.24)	28.27(182.4)	1∶1
					6.00(15.24)	28.27(182.4)	1.50(3.81)	1.77(11.4)	16∶1

用开始的固态质量除以收集的产品的质量确定产出率。用CoulterMultiSizer测量喷雾干燥产品的颗粒大小。喷雾干燥产品的水分含量是由Karl Fischer滴定法测定。试验的结果示于表3。

表3干燥研究的性能结果

干燥室设计(英寸)	批次大小(L升)	产出率(％原始固体)	大小的数目平均值(μm)	水分(％)
					6+4	1.5	65.9	2.002	17.63
6+6	1.5	54.2	1.856	11.72
					6+1.5	1.5	72.0	2.040	6.86

螺旋系统产生受评估的三个系统中最高的产出率(72％)和最低的水分(6.86％)。如表1所示，三个系统的滞留时间和干燥能力不相同，这至少是说明是在测量的水分的某种不同。而产出率的不同较明显，因为如果增加4英寸+6英寸辅助室的长度，以提供与螺旋管的相同的容积度，4英寸+6英寸辅助室系统的产出率更比螺线管系统的低。产出率的不同主要可能是由于在4英寸+6英寸的辅助室中的相对较低的干燥气体速率。例2：辅助干燥装置的比较

制备四种相同的聚合物乳浊液，每种含有在有机溶剂中溶解的连续的聚合物相中悬浮的含水相。在相同的乳浊液流速、雾化速率、干燥气体速率、干燥气体入口温度和干燥气体出口温度下的相同处理条件，通过相同的喷嘴，喷雾干燥乳浊液。每种乳浊液喷雾到直径6英寸(15.24厘米)长度18英寸(45.72厘米)总容积509立方英寸的相同的主干燥室。

一种乳浊液仅喷雾到主干燥室，而其他三种乳浊液喷雾到主干燥室和辅助干燥装置。评价相同容积的三种不同的辅助干燥装置：6英寸(15.24cm)直径的管，4英寸(10.16cm)直径的管和1.5英寸(3.81cm)直径的管。使用附加的适配器和管(1.5英寸，3.81cm)连接主干燥室与辅助干燥装置，以及连接辅助的干燥装置和旋风收集器。因为对于所有的PDC/SDA的结构，连接部分的容积大体相同，所以整个的干燥室的容积保持大体相同。表4示出尺寸和容积。

                                            表4：干燥室的尺寸和容积

PDC容积英寸3/(cm)	SDA直径英寸/(cm)	SDA长度英寸/(cm)	SDA容积英寸3/(cm3)	连接容积英寸3/(cm3)	总容积英寸3/(cm3)	截面积比(PDC∶SDA)	长度比(PDC∶SDA)
								509(8340)	N/A	N/A	0(0)	10(164)	519(8504)	N/A	N/A
509(9340)	600(1525)	37.0(94.0)	1046(17143)	320(5244)	1875(30727)	1∶1	1∶21
								509(8340)	4(10.16)	850(2159)	1068(17504)	260(4261)	1837(30104)	2.25∶1	1∶47
509(8340)	1.50(3.81)	600.0(1524.0)	1060(17375)	280(4588)	1849(30303)	16∶1	1∶33.3

每种产品的的试样升华干燥，以测定产品的干燥重量百分数。然后用下面公式，按喷雾的总聚合物质量的百分数，计算干燥的产出率。

产出率＝收集的产品的质量×干燥重量百分数/喷雾的总聚合物质量

用Coulter Multisizer测量喷雾干燥产品的颗粒大小。用KarlFischer滴定法测定喷雾干燥产品的水分。表5示出这些分析的结果。

表5：干燥研究的性能结果

SDA直径英寸/cm	截面积比(PDC∶SDA)	批次大小(L)	平均大小(μm)	水分(％)	干品产出率(％)
						无SDA	N/A	6.0	2.201	28.6	92.7
6(15.24)	1∶1	6.0	1.892	13.0	64.8
						4(10.16)	2.25∶1	6.0	1.967	13.3	72.7
1.5(3.81)	16∶1	6.0	1.956	12.2	7.50

在不使用辅助干燥装置，仅使用主干燥室时获得的28。6％的水分是很不理想地高。这个结果说明，使用辅助干燥装置降低约55％的水分，也稍降低平均颗粒大小。用辅助的干燥装置获得的大小和水分对于所有的结构大体相同，这是预期的，因为乳浊液在相同的处理条件下喷雾，并且每个辅助干燥装置的具有大体相同的总容积和滞留时间。

这个结果表示，假设因为一些产品沉积在辅助干燥装置的壁上，使用辅助干燥装置降低干燥产出率，但是，在主干燥室与辅助干燥装置的的截面积比增加时，产出率增加。产出率的不同主要可能是由于在6英寸+4英寸直径的辅助干燥装置中的相对比较低的干燥气体速率。通过使用长度大的较小直径的管，能够将干燥的能力最大化，同时减少产品的损失。这些试验表示，通过使用辅助的干燥装置能够提高喷雾干燥器的干燥能力，并且能够通过使用本文说明的辅助干燥装置能够将产品产出率的降低，降到最小。例3：在低温下制造PLGA微型颗粒

用在例1中说明的喷雾干燥装置，使用低处理温度，制造聚合物是聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)(50∶50，分子量约35,000Da)干燥的颗粒。主干燥室的长度为19英寸(48.26厘米)，直径为6英寸(15.24厘米)，并且辅助干燥装置的的直径为1.5英寸(3.18厘米)，长度为100英尺(35.5米)。

PLGA溶解在甲撑氯化物中，形成3％的PLGA溶液29升。然后在75升的混合罐中，用18％的碳酸氢铵的2升的含水溶液乳化聚合物溶液，通过Admix Rotosolver均质器(型号100RS88SS)在3450转/分均匀化6.5分钟。

在150毫升/分流速喷雾乳浊液，并且用在内混合空气雾化喷嘴中，用115升/分的流速的氮气气雾散开。干燥的气体(氮)被加热到55□C的入口温度，并被以105公斤/时的流速引入到干燥室。干燥气体出口温度是12□C。部分干燥的颗粒(从主干燥室出口)通过辅助的干燥装置，辅助干燥装置有水套，水温为18口C，然后被收集。

收集的颗粒的总产出率为91％。在Coulter计数器中测定的颗粒尺分布的特征是，数目平均直径(Xn)为2.0微米，体积平均直径(Xv)为5.3微米。水分含量的重量比例为5.18％。使用比在目前喷雾干燥系统中的标准的操作显著低的干燥气体温度取得低水分含量.。例4：在低温制造PEG微型颗粒

除了以下参数外重复例3的处理：(1)使用聚乙烯乙二醇代替PLGA；(2)主室长度为25英寸(63.5厘米)；(3)均质时间是10分钟；(4)干燥气体流速是150公斤/时；和(5)向喷雾喷嘴的聚合物乳浊液的流速为200毫升/分。

收集的自由流动的颗粒的总产出率为96％。低温处理使得能够制备PEG的颗粒，否则在处理时它们会熔化到一起，因为PEG(分子量8000)的熔点一般是在55-65□C。因此，例3和4显示出，使用本发明的喷雾干燥装置和方法，与在常规的喷雾干燥中使用的温度比，能够降低入口和出口的干燥气体温度。

显然，业内人士能够将上述本发明进行修改和变化。但是这样的改变包括在权利要求的范围内。

Claims (34)

1.一种喷雾干燥装置，其特征在于：包括：

一个主干燥室，它具有终止在排放出口的内流动空间；和

一个辅助干燥装置，它包括管，后者具有与主干燥室的排放出口流体连通的入口，

其中主干燥室与管的截面积比至少为4∶3，并且

其中管的长度与主干燥室的比至少为2∶1。

2.根据权利要求1的装置，其特征在于：管的长度与主干燥室的比至少为3∶1。

3.根据权利要求1的装置，其特征在于：主干燥室与管的截面积比为2∶1到500∶1。

4.根据权利要求1的装置，其特征在于：主干燥室的截面积与管的比为4∶1到100∶1。

5.根据权利要求4的装置，其特征在于：主干燥室的截面积与管的比约为16∶1。

6.根据权利要求1的装置，其特征在于：管是螺旋管。

7.根据权利要求1的装置，其特征在于：管是有外套的。

8.根据权利要求1的装置，其特征在于：管还包括一个与颗粒收集装置流体流通的出口。

9.根据权利要求1的装置，其特征在于：管包括50RA或更光滑的不锈钢。

10.根据权利要求1的装置，其特征在于：能够无菌或消毒的条件下工作，从而形成无菌的喷雾干燥颗粒。

11.一种制造颗粒的方法，其特征在于：包括：

(a)在有一个排放出口和含有干燥气体的主干燥室中，通过一个雾化器喷雾一种包括溶剂和散装材料乳浊液、溶液或悬浊液，形成分散在干燥气体中的溶剂和散装材料的液滴；

(b)将溶剂的一部分蒸发成干燥的气体，使得液滴固化，形成颗粒；

(c)通过包括管的辅助的干燥装置流动颗粒和干燥的气体，所述的管具有与主干燥室排放出口流体流通的入口，使得蒸发溶剂的第二部分成干燥气体，

其中主干燥室的截面积与管的比至少为4∶3，并且

其中管的长度与主干燥室的比至少为2∶1。

12.根据权利要求11的方法，其特征在于：管的长度与主干燥室的比至少为3∶1。

13.根据权利要求11的方法，其特征在于：主干燥室与管的截面积比为2∶1到500∶1。

14.根据权利要求13的方法，其特征在于：主干燥室的截面积与管的比为4∶1到100∶1。

15.根据权利要求14的方法，其特征在于：主干燥室的截面积与管的比约为16∶1。

16.根据权利要求11的方法，其特征在于：管是螺旋管。

17.根据权利要求11的方法，其特征在于：管是有外套的。

18.根据权利要求17的方法，其特征在于：外套含有冷却水。

19.根据权利要求11的方法，其特征在于：散装材料是一种聚合物，并且颗粒是微型颗粒。

20.根据权利要求19的方法，其特征在于：微型微颗粒直径约为1到10微米。

21.根据权利要求19的方法，其特征在于：微型颗粒含有治疗药剂或诊断试剂。

22.根据权利要求11的方法，其特征在于：散装材料是治疗药物或诊断试剂。

23.根据权利要求11的方法，其特征在于：溶液或悬浊液还包括挥发盐，它在步骤(b)，(c)或它们的结合中挥发。

24.根据权利要求17的方法，其特征在于：在步骤(a)进入主干燥室的干燥气体具有小于100□C的入口温度。

25.根据权利要求24的方法，其特征在于：入口温度小于60□C。

26.根据权利要求25的方法，其特征在于：入口温度小于40□C。

27.根据权利要求17的方法，其特征在于：从辅助干燥装置出口的干燥气体具有小于100□C的出口温度。

28.根据权利要求27的方法，其特征在于：出口温度小于60□C。

29.根据权利要求28的方法，其特征在于：出口温度小于40□C。

30.根据权利要求29的方法，其特征在于：出口温度小于25□C。

31.一种辅助的干燥装置，适配于喷雾干燥器的主干燥室的颗粒/气体排放出口，其特征在于：包括：

管，具有入口，它能够与主干燥室的排放出口流体接合地连接；

其中主干燥室的截面积与管的比至少为4∶3，并且

其中管的长度与主干燥室的比至少为2∶1。

32.根据权利要求31的辅助干燥装置，其特征在于：管包括50RA或更光滑的不锈钢。

33.根据权利要求31的辅助干燥装置，其特征在于：管是螺旋结构的。

34.使用权利要求1-10的任何一项所述的装置或权利要求11-30任何一项所述的方法制造的包括颗粒的成分。

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