CN1343121A - 新颖的免疫抑制剂 - Google Patents

新颖的免疫抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1343121A
CN1343121A CN00804854A CN00804854A CN1343121A CN 1343121 A CN1343121 A CN 1343121A CN 00804854 A CN00804854 A CN 00804854A CN 00804854 A CN00804854 A CN 00804854A CN 1343121 A CN1343121 A CN 1343121A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
group
reaction
expression
make
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00804854A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1155391C (zh
Inventor
山崎隆之
菅原二三男
太田庆祐
正木和好
中山小太郎
坂口谦吾
佐藤昇志
佐原弘益
藤田龙哉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyo Suisan Kaisha Ltd
Original Assignee
Toyo Suisan Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyo Suisan Kaisha Ltd filed Critical Toyo Suisan Kaisha Ltd
Publication of CN1343121A publication Critical patent/CN1343121A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1155391C publication Critical patent/CN1155391C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及免疫抑制剂,该免疫抑制剂含有至少1种选自以下通式(1):表示的化合物及其药学上允许的盐的有效组分,式中,R101及R102表示互相独立的高级脂肪酸的酰基。

Description

新颖的免疫抑制剂
技术领域
本发明涉及新颖的免疫抑制剂。
背景技术
目前在临床上，如果疾病无法用化学疗法治愈，则选择采取移植他人的脏器来替代病体脏器或部分病体脏器的方法。对肾脏、肝脏、肺、肠、心脏、胰脏、角膜等多种脏器的移植治疗的研究正在进行，其移植病例也在增加。
此外，皮肤组织是自身免疫能力较强的组织。在移植他人皮肤时，如果能够维持数周的稳定，则其后通过患者自身的皮肤再生便能治愈，所以，对于范围较大的烧伤和割伤，可选择通过移植他人皮肤来治疗的方法。
上述移植他人的各种组织及脏器时的最大问题是来自于被移植者免疫力的排斥反应。
因此，从70年代开始以欧美为中心，进行了以防止被移植者的排斥反应、使移植脏器永远稳定地存在为目的的免疫抑制剂的研究。
另一方面，风湿症和胶原病等所谓的自身免疫系统疾病的免疫抑制剂也成为缓和其病症的重要药物制剂。
以前开发了シクロスポリンA、FK506等免疫抑制剂。但是，这些免疫抑制剂的作用机理近似，可能具有慢性毒性。对于以延长生命为目的的脏器移植，希望获得不同化学结构、不同的作用机理且毒性有所下降的物质。
天然的含硫糖脂质显现出致癌性(佐原等，British Journal of Cancer，75(3)，324-332，(1997))、DNA合成酶阻碍活性(水品等，BiochemicalPharmacology，55，537-541，(1998)，太田等，Chemical&PharmaceuticalBulletin，46(4)，(1998))、HIV抑制剂(特表平5-501105号公报)和药理活性。但是，对含硫糖脂质，特别是磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物的免疫抑制反应却没有任何报道。
发明的揭示
本发明的目的是提供新颖的免疫抑制剂。更具体提供了毒性较低、可长期给药、且具备较高免疫抑制活性的免疫抑制剂。
本发明者们对上述问题进行认真研究后，确认特定的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物具有显著的免疫抑制活性，从而完成了本发明。即，本发明提供了含有至少1种选自以下通式(1)：表示的化合物及其药学上允许的盐的有效成分的免疫抑制剂，式中，R101和R102表示互相独立的高级脂肪酸的酰基。
对附图的简单说明
图1为通式(1)表示的化合物(SQAG3)的浓度和免疫抑制性能的关系图。
图2为通式(1)表示的化合物(SQAG5)的浓度和免疫抑制性能的关系图。
图3为通式(1)表示的化合物(SQAG7)的浓度和免疫抑制性能的关系图。
图4为通式(1)表示的化合物(SQAG9)的浓度和免疫抑制性能的关系图。
实施发明的最佳方式
本说明书中，保护基团的“碳原子数”表示该保护基团为非取代状态时的碳原子数。因此，例如R6表示的基团为取代的烷基时，其碳原子数不包括该烷基的取代基的碳原子数，仅为烷基骨架部分的碳原子数。保护基团在烷基之外的情况下也是如此。
首先，对本发明的免疫抑制剂中含有的作为有效组分的通式(1)：
Figure A0080485400042
表示的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物进行详细说明，式中，R101和R102表示互相独立的高级脂肪酸的酰基。
上述通式(1)中，R101表示高级脂肪酸的酰基。提供R101表示的高级脂肪酸的酰基的脂肪酸包括直链状或支链状的饱和或不饱和高级脂肪酸。
R101表示的直链状或支链状的高级脂肪酸的酰基包括R-C(＝O)-表示的基团，式中，R表示碳原子数在13以上的烷基或链烯基。考虑到免疫抑制活性和制备成本，酰基：R-C(＝O)-中的R表示的烷基及链烯基的碳原子数较好在13以上25以下，更好为15～25的奇数。如果R的碳原子数超过25，则存在制备成本高的问题。
上述通式(1)中，R102的定义和上述R101相同。
R101和R102可以相同也可以不同，但从容易制备的角度考虑，两者最好相同。
上述通式(1)中，磺基异鼠李糖苷的糖骨架可以是船型也可以是椅型。但是，从稳定性角度考虑，椅型较佳。此外，甘油部分的2位碳(手性碳)的绝对构型可以是S也可以是R。
磺基异鼠李糖苷和甘油的结合可以是α或β的任1种。但从使用了细胞的免疫抑制活性的试验结果判断，较好为β。
按照以下反应式，经过(步骤A)～(步骤J)，能够制得本发明的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物。
方案1
Figure A0080485400061
(步骤A)是使和D-葡萄糖的C1碳结合的羟基进行2-丙烯基化。(步骤B)保护葡萄糖C6碳上的羟基。(步骤C)保护和葡萄糖的C2、C3及C4碳结合的羟基。(步骤D)使原先保护的C6碳的保护基脱保护。(步骤E)将与C6碳结合的羟基用可转变成羰基硫代基的基团(例如，烷基磺酰氧基或烯丙基磺酰氧基)取代。(步骤F)使C6碳羰基硫代化。(步骤G)使与C1碳结合的2-丙烯基二醇化。(步骤H)利用所希望的高级脂肪酸使所得二醇分别酯化。(步骤I)使所得磺酸盐的C2、C3及C4碳的保护基团脱保护形成盐，获得本发明的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物。所得盐通过盐酸等盐的滴定能够制得本发明的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物。
对上述步骤A～J进行更为详细的说明。
步骤A的2-丙烯基化一般能够在三氟甲磺酸等强酸的存在下，在从室温～100℃，较好是80℃～90℃的温度下，使葡萄糖和烯丙醇反应半天～2天而完成。但根据不同反应条件，反应时间有所不同。
步骤B中，保护和C6碳结合的羟基，使-OR6和C6碳结合(R6表示烷基或取代的甲硅烷基)。
保护羟基而获得的化合物可采用R6表示的基团为烷基或取代的甲硅烷基的化合物。
R6表示的烷基较好为进一步取代的低级烷基。取代基包括甲基、苯基等。取代烷基的具体例子为叔丁基和三苯甲基等。
R6表示的基团为取代的甲硅烷基时，取代的甲硅烷基的取代基为低级烷基，较好为碳原子数1～4的烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)及芳基，更好为碳原子数6的芳基(例如，苯基)等。R6表示的取代的甲硅烷基较好为3取代的甲硅烷基，更好为叔丁基二苯基甲硅烷基等。
步骤B的羟基的保护在获得R6为烷基的化合物3时，在溶于干燥吡啶等有机溶剂的化合物2的溶液中添加R6-X表示的化合物(式中，R6为上述规定的烷基，X为氯原子等卤原子)，然后在对二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂的存在下，于室温就可进行。从制备成本、反应的难易程度考虑，作为化合物R6-X较好的是使用三苯甲基氯。
获得R6为取代的甲硅烷基的化合物3时，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯等作为化合物R6-X。在咪唑等催化剂的存在下，室温下使反应进行半天～2天也可完成步骤B的羟基的保护。但是，不同反应条件反应时间不同。
步骤C中，对与C2、C3及C4碳结合的羟基进行保护，分别转变为-OR1、-OR2及-OR3(R1～R3表示互相独立的烷基或取代的甲硅烷基)。这些羟基的保护通过用氢化钠等使和溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂中的化合物3的C2、C3及C4碳结合的羟基活化，在室温下使可保护羟基的化合物反应而进行。
可保护羟基的化合物采用苄基溴、对甲氧基苄基溴、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯等。
使用这些可保护羟基的化合物时的反应在适合于不同保护基团的反应条件下进行。
步骤D中与C6碳结合的保护基团的脱保护可在对甲苯磺酸等催化剂存在下，在室温下使溶于甲醇等有机溶剂中的化合物4的溶液反应半天～1天而进行。但是，不同反应条件下的反应时间不同。
步骤E中，通过化合物5的C6碳上的羟基与R4，即烷基磺酰基或芳基磺酰基结合，获得该羟基转变为-OR4的化合物6。
转变为-OR4基的反应通过在溶于有机溶剂的化合物5的溶液中添加具有烷基磺酰基的化合物或具有芳基磺酰基的化合物等，使它们反应而进行。具有烷基磺酰基的化合物中的烷基较好为非取代的烷基，更好为低级烷基，特别好为碳原子数1～2的烷基(甲基、乙基)。具有烷基磺酰基的化合物可采用式：R4’-X(式中，R4’表示烷基磺酰基，X表示卤原子)表示的化合物。其具体例子包括甲磺酰氯、乙磺酰氯等。
另一方面，具有芳基磺酰基的化合物中的芳基为非取代或取代的芳基，较好为碳原子数6的芳基(例如，苯基)。为取代的芳基时，其取代基包括对甲基和对甲氧基等。具有芳基磺酰基的化合物可采用式R4”-X(式中，R4”表示芳基磺酰基，X表示卤原子)表示的化合物。其具体例子包括对甲苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯和苯磺酰氯等。
这些具有烷基磺酰基或芳基磺酰基的化合物中，从容易反应的角度考虑，最好为具有对甲苯磺酰基的化合物。
步骤E的反应中，使用吡啶、二氯甲烷等有机溶剂。
根据需要，在DMAP等催化剂存在下，在室温下使上述反应进行2小时～1天。但是，不同反应条件下的反应时间不同。
步骤F中，化合物6的磺酰氧基(-OR4)转变为羰基硫代基{-SC(＝O)R5(R5表示氢原子、烷基或芳基)}。
该反应中，使有机溶剂中的化合物6的烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基和可转变为羰基硫代基的化合物(以下，称为“O-取代基→S-取代基化合物”)反应而获得化合物7。
O-取代基→S-取代基化合物包括硫代羧酸的碱金属盐及碱土金属盐。硫代羧酸包括硫代甲酸及低级硫代羧酸，较好为碳原子数1～5的脂肪族烃基取代的脂肪族硫代羧酸(例如，硫代乙酸和硫代丙酸)，以及碳原子数6～10的芳香族烃基取代的芳香族硫代羧酸(例如，硫代苯甲酸)等。
和这些硫代羧酸成盐的碱金属包括钾和钠等，碱土金属包括镁和钙等。
从反应的稳定性及其后步骤中的硫原子容易氧化的角度考虑，上述O-取代基→S-取代基化合物最好采用上述硫代乙酸盐。
反应所用的有机溶剂为醇、较好为低级醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇)，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜等。
一般，在室温～所用溶剂的沸点范围内，进行1小时～1天的搅拌使上述反应进行。但是，不同反应条件下的反应时间不同。
步骤G的二醇化通过在溶于叔丁醇及水等混合溶剂中的化合物7的溶液中添加四氧化锇等氧化剂，使三甲胺N-氧化物等重氧化剂共存，室温下反应1小时～3天而进行。但是，不同反应条件下的反应时间不同。
通过步骤H的酯化反应，使所希望的高级脂肪酸和丙三醇结合获得磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物。
该反应在溶于二氯甲烷等适当有机溶剂的化合物8的溶液中添加对应于最终生成物的高级脂肪酸，再根据需要在乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺(EDCI)-DMAP等适当催化剂存在下进行。
步骤H的反应中添加的脂肪酸可采用具有上述通式(1)的R101表示的酰基的高级脂肪酸，即，直链状或支链状的饱和或不饱和高级脂肪酸。
利用步骤H的反应，获得化合物9中的R101及R102为添加的高级脂肪酸的酰基的本发明的通式(1)表示的二酰基酯、和酰基仅与R101结合的-酰基酯的混合物。步骤H的反应中，也可按照要求添加2种以上的高级脂肪酸。这种情况下，获得R101及R102为相同酰基或不同酰基的通式(1)表示的二酰基酯和R101为互不相同的酰基的一酯的混合物。
根据需要，这些一酯和二酯的混合物可通过色谱法进行酯分离，提供给其后的步骤I的反应。或者，通过将脂肪酸的添加量设定为化合物8的2～3倍，能够极力抑制一酯的生成，使二酯的合成占优。
步骤I的磺酸盐化通过在使用乙酸及乙酸钾缓冲的有机溶剂中的化合物9的溶液中添加OXONE(2KHSO5、KHSO4、K2SO4)等氧化剂，然后在室温下进行半天～2天的反应而完成。但是，不同反应条件下的反应时间不同。
步骤J中和C2～C4碳结合的保护基团的脱保护采用适合所用保护基团及结合的高级脂肪酸的酰基的脱保护方法进行。例如，保护基团为苄基、R101及R102为饱和高级脂肪酸的酰基时，在钯-活性炭(Pd-C)等催化剂存在下，在氢氛围气中使溶于乙醇等有机溶剂的化合物10的溶液在室温下反应就可完成上述脱保护。此外，R101及R102表示的高级脂肪酸的酰基的至少一方为不饱和高级脂肪酸的酰基时，采用适合所用保护基团、且能够维持不饱和脂肪酸的双键的脱保护法。例如，为甲硅烷基类保护基团时，能够在酸催化剂(例如，三氟乙酸)存在下脱保护。
此外，由于溶液中作为起始物质的葡萄糖呈α-异头物及β-异头物的结构，所以，各步骤的生成物为α-及β-异头物的混合物。这些混合物通过色谱法等可分离为各异头物。
也可以在步骤B前，采用使化合物2和苯甲醛反应的亚苄基化步骤，使α-异头物选择性地结晶分离。另外，在步骤A的2-丙烯基化前，使溴等卤原子和C1碳结合，能够在其后的反应中在β位导入丙烯基，选择性地合成β-异头物。
本发明的免疫抑制剂中含有至少1种选自上述本发明的通式(1)表示的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物及其药学上允许的盐的有效组分。本发明的免疫抑制剂中所用的药学上允许的盐包括钠和钾等一价阳离子盐，但并不仅限于此。以下，选自本发明的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物及其药学上允许的盐的化合物也被称为“本发明的免疫抑制物质”。
本发明的免疫抑制物质的作为有效组分的磺基异鼠李糖二酰基丙三醇衍生物中包含异鼠李糖和丙三醇的结合为α结合或β结合的异构体、丙三醇的C2碳(手性碳)中的异构体等。在不影响本发明的免疫抑制物质的活性的前提下，该免疫抑制物质中可单独含有上述异构体，或含有2种以上的异构体的混合物。
本发明的免疫抑制物质能够经口给药也能够非经口给药。根据这些给药途径，可使本发明的免疫抑制物质与药学上适当的赋型剂或稀释剂组合制得药物制剂。
经口给药的制剂包括固体、半固体、液体或气体等形态。具体包括片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，但并不仅限于此。
为将本发明的免疫抑制物质制成片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂等，采用已知方法混合该免疫抑制物质和粘合剂、片剂崩解剂和润滑剂等，然后根据需要，再混合稀释剂、缓冲剂、浸润剂、保存剂和调味剂等。例如，上述粘合剂包括结晶纤维素、纤维素衍生物、玉米淀粉、明胶等，片剂崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠等，润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁等。此外，还可使用乳糖和甘露糖等传统的添加剂等。
此外，还可将液体、微粉状态的本发明的免疫抑制物质和气体或液体喷雾剂一起，或根据需要和浸润性赋予剂等已知助剂一起装入气溶胶容器、喷雾器等非加压容器中，以气溶胶或吸入剂的状态给药。喷雾剂可采用二氯一氟甲烷、丙烷和氮气等的加压气体。
采用非经口给药方式使用本发明的免疫已知物质时，可通过注射、经皮给药、直肠给药和眼内给药等方式。
注射给药时可采用皮下、皮内、静脉内和肌肉内等方式。采用已知方法，使本发明的免疫抑制物质溶解、悬浮或乳化于植物性油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等水性或非水性溶剂中，然后根据需要，与增溶剂、渗透压调节剂、乳化剂、稳定剂及保存剂等传统的添加剂一起制剂化，就可制得上述注射用制剂。
为使本发明的免疫抑制物质成为悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，采用注射用灭菌水和规定的生理食盐水等药学上允许的溶剂。
经皮给药时可根据皮肤状态，以软膏剂、乳化剂、糊剂、巴布剂、擦剂、洗剂、悬浮剂等方式给药。
采用已知方法，使本发明的免疫抑制物质和凡士林、石蜡等疏水性基材或亲水性凡士林、聚乙二醇等亲水性基材混合就可制得上述软膏剂。乳化剂及其他经皮给药制剂也可通过常用方法制得。
直肠给药时以栓剂方式给药。利用已知方法，使本发明的免疫抑制物质和体温下溶解室温下固化的可可脂、碳蜡、聚乙二醇等赋型剂混合，成形就可制得上述栓剂。
眼内给药以眼药水和眼用软膏等眼用制剂等给药。利用已知方法，使本发明的免疫抑制物质溶解或悬浮于灭菌精制水中，然后根据需要添加保存剂、缓冲剂和表面活性剂等就可制得眼药水。
本发明的免疫抑制物质还能够和具有药学上允许的其他活性的化合物并用。
本发明的免疫抑制物质的给药量根据给药方式、给药途径、给药对象的疾病程度和阶段等适当设定和调节。例如，经口给药时，免疫抑制物质用量一般为1～100mg/kg体重/日，较好为1～10mg/kg体重/日。以注射剂方式给药时，免疫抑制物质用量一般为1～50mg/kg体重/日，较好为1～5mg/kg体重/日。经皮给药时，免疫抑制物质用量一般为1～100mg/kg体重/日，较好为1～10mg/kg体重/日。直肠给药时，免疫抑制物质用量一般为1～50mg/kg体重/日，较好为1～5mg/kg体重/日。眼内给药时，一般用量是含有0.01～3％左右的免疫抑制物质的溶液1天分数次给药。但并不仅限于此。
实施例
以下，举例对本发明进行说明，但本发明并不仅限于此。
合成例
本发明的免疫抑制剂中所用的有效组分中，磺基异鼠李糖二酰基丙三醇β衍生物的合成例如下所述。
例1
路径a：2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡糖基溴(II)
在0℃温度下，在400mL乙酸酐中滴加60％高氯酸2.4mL。待溶液温度恢复到室温后，一边搅拌一边添加100g(0.56mol)D-葡萄糖使液温保持在30～40℃，历时约30分钟。在反应液冷却至20℃后，添加红磷30g(1.0mol)。然后，将液温保持在20℃以下并添加180g(2.3mol)溴，再滴加36mL水。室温放置2小时后，添加300mL冷氯仿，用塞有玻璃棉的漏斗过滤反应液。接着，用50mL氯仿萃取水层，合并氯仿层，用300mL冷水洗涤后，将氯仿层注入500mL饱和碳酸氢钠溶液中，用分液漏斗充分振荡后，回收氯仿层。然后，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，获得结晶状物质。在乳钵内和石油醚∶乙醚＝2∶1的溶液一起研细后，过滤，对粗结晶物质进行减压干燥处理，再用冷二异丙醚重结晶，获得纯粹的结晶(收量为152.6g，0.37mol，收率为66.7％)。
熔点：88～90℃，Rf值：0.338(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)
Figure A0080485400121
路径b：2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-(2-丙烯基)-β-D-葡萄糖(III)
将16.7g(40.6mmol)化合物(II)溶于100mL烯丙醇中后，添加10.0g(39.6mmol)氰化汞，室温搅拌一晚。然后，使反应液减压浓缩，在分液漏斗中注入100mL氯仿和冷水后振荡，分离出氯仿层。用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压干燥，将所得糖浆溶于冷的二异丙醚中，添加少量的晶种，在冰冷却下获得结晶(收量为12.6g，32.5mmol，收率为80％)。
熔点：77～81℃，Rf值：0.282(苯∶乙酸乙酯＝4∶1)
路径c：1-O-(2-丙烯基)-β-D-葡萄糖(IV)
将30.3g(78.1mmol)化合物(III)溶于120mL甲醇中，一边搅拌一边在其中滴加少量28％的甲醇钠·甲醇溶液，室温下反应4小时。用0.1N盐酸中和后，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，再用硅胶快速色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)精制，获得无色透明油状物质(收量为15.8g，71.8mmol，收率为91.9％)。Rf值：0.407(氯仿∶甲醇＝4∶1)
Figure A0080485400132
路径d：1-O-(2-丙烯基)-6-O-三苯基甲基-β-D-葡萄糖(V)
将15.8g(71.8mmol)化合物(IV)溶于120mL干燥吡啶中后，在该溶液中添加23.4g(83.9mmol)三苯基氯、0.1g(0.82mmol)对二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌下使它们在室温反应36小时。然后，添加300mL冷水使反应停止，用乙酸乙酯萃取(300mL×3次)后，合并有机层，再用1.0N的盐酸中和至pH为4，再用饱和食盐水洗涤(300mL×2次)，用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。最后用硅胶快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得淡黄色油状物质(收量为28.7g，62.1mmol，收率为86.5％)。Rf值：0.306(氯仿；甲醇＝19∶1)。
Figure A0080485400141
路径e：2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2-丙烯基)-6-O-三苯基甲基-β-D-葡萄糖(VI)
将3.2g(133mmol)分散在矿物油中的80％氢化钠装入反应器中，用50mL的干燥己烷充分洗涤后，除去己烷，在冰冷却下在其中慢慢滴加溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺的化合物(V)14.2g(30.7mmol)，15分钟后使温度恢复到室温，一边搅拌一边进行1小时反应。
然后，再次在冰冷却下慢慢添加21.6g(126mmol)苄基溴，15分钟后使温度恢复到室温，一边搅拌一边进行3小时反应。接着，添加20mL甲醇和30mL冷水使反应停止，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(100mL×2次)后，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，再用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得淡黄色油状物质(收量为21.6g，29.5mmol，收率为96.1％)。Rf值：0.410(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
Figure A0080485400142
路径f：2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2-丙烯基)-β-D-葡萄糖(VII)
将21.6g(29.5mmol)化合物(VI)溶于150mL甲醇中，然后添加2.80g(14.7mmol)对甲苯磺酸一水合物，搅拌的同时使反应进行一晚。接着，加入100mL冷水使反应停止。再用乙酸乙酯萃取(200mL×3次)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(300mL×2次)，用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩，再用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得白色结晶状物质(收量为9.0g，18.4mmol，收率为62.4％)。熔点为80～82℃，Rf值为0.338(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。[α]D＝+0.4°(c5.50，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.36～7.23(15H，m，Ar)，6.02～5.89(1H，m，-CH＝CH2)，5.34(1H，dd，J＝1.5&17.2，-CH＝CH2)，5.22(1H，dd，J＝1.4&10.4，-CH＝CH2)，4.95(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.94(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.86(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.81(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.73(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.64(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.50(1H，d，J＝7.8，H-1)，4.43～4.13(2H，m，-O-CH2-CH＝CH2)，3.88～3.34(6H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a，b)
路径g：2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2-丙烯基)-6-O-(4-三磺酰基)-β-D-葡萄糖(VIII)
将9.80g(20.0mmol)化合物(VII)溶于200mL干燥吡啶中，然后添加24.4mg(0.2mmol)DMAP和11.4g(60.0mmol)对甲苯磺酰氯，搅拌的同时在室温下使反应进行一晚。接着，加入300mL冷水使反应停止。再用乙酸乙酯萃取(200mL×3次)，合并有机层，用1.0N及0.1N盐酸中和使pH为4后，用饱和食盐水洗涤(300mL×2次)，再用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。最后，用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得白色结晶状物质(收量为9.00g，14.0mmol，收率为70.0％)。熔点为111～112℃，Rf值为0.295(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.77(2H，d，J＝8.2，Ts Me侧的H)，7.31～7.25(15H，m，Ar)，7.19～7.16(2H，m，Ts SO2侧的H)，5.98～5.85(1H，m，-CH＝CH2)，5.35～5.19(2H，m，-CH＝CH2)，4.92(2H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.81(1H，d，J＝10.8，Ar-CH2)，4.75(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.68(2H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.48(1H，d，J＝10.8，Ar-CH2)，4.39(1H，d，J＝7.8，H-1)，4.34～3.38(8H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a，b&-O-CH2-CH＝CH2)，2.42(3H，s，Ts CH3)
Figure A0080485400152
路径h：2，3，4-三-O-苄基-1-O-(2-丙烯基)-6-脱氧-6-乙酰硫基-β-D-葡萄糖(IX)
将9.00g(14.0mmol)化合物(VIII)溶于250mL干燥乙醇中，然后添加4.80g(42.0mmol)硫代乙酸钾，在回流条件下搅拌并使反应进行3小时。接着，加入300mL冷水使反应停止。再用乙酸乙酯萃取(200mL×3次)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(300mL×2次)，再用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。最后，用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得白色结晶状物质(收量为6.60g，12.0mmol，收率为85.7％)。熔点为70～73℃，Rf值为0.295(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。[α]D＝+26.7°(c 0.75，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.35～7.25(15H，m，Ar)，6.00～5.89(1H，m，-CH＝CH2)，5.35(1H，dd，J＝1.5&17.2，-CH＝CH2)，5.22(1H，dd，J＝1.3&10.4，-CH＝CH2)，4.95(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.93(1H，d，J＝10.8，Ar-CH2)，4.87(1H，d，J＝10.8，Ar-CH2)，4.78(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.71(1H，d，J＝10.9，Ar-CH2)，4.63(1H，d，J＝10.7，Ar-CH2)，4.42(1H，d，J＝7.9，H-1)，4.37～3.33(7H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a&-O-CH2-CH＝CH2)，2.96(1H，dd，J＝6.9&13.6，H-6b)，2.34(3H，s，SCOCH3)
路径i：3-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脱氧-6-乙酰硫基-β-D-吡喃葡糖基)-丙三醇(X)
将3.30g(6.02mmol)化合物(IX)溶于叔丁醇∶水＝4∶1的溶液中，然后添加1.34g(12.1mmol)三甲胺N-氧化物的二水合物和11.7mL四氧化锇-叔丁醇溶液(0.04M)中，搅拌下在室温下进行3天的反应。接着，加入5.8g活性炭，搅拌下在室温放置1.5小时后，吸引过滤。然后，加入250mL冷水使反应停止。再用乙酸乙酯萃取(200mL×3次)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(300mL×2次)，再用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。最后，用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得白色结晶状物质(收量为1.79g，3.08mmol，收率为51.2％)。熔点为91～93℃，Rf值为0.112(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。[α]D＝+18.0°(c0.75，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.35～7.25(15H，m，Ar)，4.94～4.61(6H，m，Ar-CH2)，4.38(0.5H，d，J＝7.8，H-1(R或S))，4.37(0.5H，d，J＝7.8，H-1(R或S))，3.83～3.37(7H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a&-O-CH2-CH＝CH2)，2.96(1H，dd，J＝6.9&13.6，H-6b)，2.34(3H，s，SCOCH3)
Figure A0080485400171
路径j：3-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脱氧-6-乙酰硫基-β-D-吡喃葡糖基)-1，2-二-O-硬脂酰基-丙三醇(XI)
将1.23g(2.12mmol)化合物(X)溶于100mL二氯甲烷中，然后添加1.30g(6.79mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、260mg(2.13mmol)DMAP和1.75g(6.15mmol)硬脂酸，搅拌的同时在室温下进行1天的反应。接着，加入100mL二氯甲烷使反应停止，再用饱和食盐水洗涤(50mL×2次)，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。最后，用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1)精制，获得白色非结晶状固形物质(收量为2.10g，1.88mmol，收率为88.7％)。Rf值为0.487(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。[α]D＝-21.3°(c 0.15，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.34～7.26(15H，m，Ar)，5.28(1H，m，Gly-H-2)，4.92～4.60(6H，m，Ar-CH2)，4.36(0.5H，d，J＝7.7，H-1(R或S))，4.35(0.5H，d，J＝7.8，H-1(R或S))，4.25～2.96(10H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a，b&Gly-H-1a，b&Gly-H-3a，b)，2.37(1.5H，s，SCOCH3(R或S))，2.35(1.5H，s，SCOCH3(R或S))，2.32～2.24(4H，m，OCOCH2)，1.65～1.58(4H，m，OCOCH2)，1.25(56H，br，-CH2-)，0.88(6H，t，J＝6.3，CH3)
                                        R101＝R102＝硬脂酰基
路径k：3-O-(2，3，4-三-O-苄基-6-脱氧-6-磺基-β-D-吡喃葡糖基)-1，2-二-O-硬脂酰基-丙三醇·钠盐(XII)
将1.24g(1.11mmol)化合物(XI)溶于50mL乙酸中，然后添加1.5g乙酸钾和1.55g OXONE(2KHSO5、KHSO4、K2SO4)，搅拌的同时在室温下反应一晚。接着，加入100mL冷水使反应停止，再用乙酸乙酯萃取(50mL×5次)，合并有机层后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，再用饱和食盐水洗涤(100mL×2次)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩。最后，用硅胶快速色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1→15∶1)精制，获得白色非结晶状固形物质(收量为773mg，0.677mmol，收率为61.0％)。Rf值为0.288(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。[α]D＝+4.8°(c 0.17，CHCl3)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；7.29～7.16(15H，m，Ar)，5.31(1H，m，Gly-H-2)，4.91～4.56(6H，m，Ar-CH2)，4.50(1H，d，J＝7.6，H-1，4.44～3.03(10H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a，b&Gly-H-1a，b&Gly-H-3a，b)，2.62(4H，br，OCOCH2)，2.19～2.17(4H，br，OCOCH2CH2)，1.49(4H，br，OCOCH2CH2CH2)，1.25(52H，br，-CH2-)，0.88(6H，t，J＝6.3，CH3)
                                         R101＝R102＝硬脂酰基
路径1：3-O-(6-脱氧-6-磺基-β-D-吡喃葡糖基)-1，2-二-O-硬脂酰基-丙三醇·钠盐(XIII)
将773mg(0.677mmol)化合物(XII)溶于50mL乙醇中，然后添加2.00g钯-活性炭(Pd-C)，用氢气置换烧瓶中的空气后搅拌下室温进行反应过夜，并用硅藻土吸引过滤，减压浓缩后，用硅胶快速色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1→氯仿∶甲醇∶水＝70∶30∶4)精制，获得白色非结晶状固形物质(收量为311mg，0.356mmol，收率为52.6％)。Rf值为0.402(氯仿∶甲醇∶水＝65∶25∶4)。[α]D＝-3.6°(c 0.59，CHCl3∶CH3OH∶H2O＝70∶30∶4)
1H NMR(300MHz，CDCl3+TMS，δ)；5.28(1H，m，Gly-H-2)，4.32(1H，d，J＝7.7，H-1)，4.27～3.11(10H，m，H-2&H-3&H-4&H-5&H-6a，b&Gly-H-1a，b&Gly-H-3a，b)，2.36～2.30(4H，m，OCOCH2)，1.60(4H，m，OCOCH2CH2)，1.27(56H，br，-CH2-)，0.89(6H，t，J＝6.4，CH3)
                                      R101＝R102＝硬脂酰基
试验1
混合淋巴细胞反应
分别由从健康人采集的血液调制出作为刺激细胞和反应细胞的淋巴细胞。
对淋巴细胞中成为反应细胞的细胞再进行选择，选出T淋巴细胞。
反应细胞是无处理细胞。刺激细胞是为使增殖停止而用10μg/mL丝裂霉素C进行过处理的细胞(106/mL)。处理后用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤4次。
然后，以105个/孔接种反应细胞，再添加被验物质(以下表1所示SQAG3、SQAG5、SQAG7及SQAG9)，于37℃培养1小时。接着，以105个/孔接种刺激细胞，于37℃，在CO2孵化箱内培养4天。为了对反应细胞的增殖能力进行定量测定，添加[3H]-脱氧胸腺嘧啶核苷，培养12小时后，[3H]-脱氧胸腺嘧啶核苷进入细胞核内，用闪烁计数器测定细胞内[3H]-脱氧胸腺嘧啶核苷的量。
             表1
所得结果如图1～图4所示。
图1～图4表示分别添加SQAG3、SQAG5、SQAG7及SQAG9时进入细胞的[3H]-脱氧胸腺嘧啶核苷的量。进入细胞核内的[3H]-脱氧胸腺嘧啶核苷的量越少表示免疫抑制能力越强。图1～图4的纵轴表示放射能的强度，横轴表示试验化合物的浓度。
从图1～图4可看出，试验化合物都具有明显的免疫抑制活性。特别是SQAG9和其他化合物相比，具备显著的免疫抑制活性。
试验2
皮肤移植的排斥反应试验
准备ACI大鼠及LEW大鼠，使它们吸入乙醚而麻醉。将ACI大鼠背部的毛剃除后，从背部侧面开始除去1×1cm见方的一块皮肤，使皮肤受到创伤，止血。另一方面，采集LEW大鼠尾部的皮肤，切出1×1cm见方的皮肤片。将该皮肤片贴在ACI大鼠的皮肤创伤处，用5-0的尼龙线缝合，在手术部位贴上医用纱布，为了不碰到创伤处，用附有橡胶圈的带子固定。共对10只ACI大鼠进行了上述皮肤移植手术，随机抽出5只作为对照群，其余5只为被验物质给药群。手术后的5天间每天给对照群的大鼠腹腔内注射10mL生理食盐水。和对照群一样，手术后的5天间每天给被验物质给药群的大鼠腹腔内注射溶有1mg/mL SQAG9的生理食盐水溶液10mL。
手术后第7天，收集被移植的皮肤制得组织标本，按照藤田等的方法(T.Fujita，S.Takahashi，A.Yagihashi，K.Jimbow，N.Sato，Transplantation，vol.64，922-925，1997)进行H-E染色，进行组织学判定。
判定结果是，作为对照群的5只大鼠的组织像显现，大鼠的表皮都和真皮剥离，确认表皮坏死。对应于此，SQAG9给药群的5只大鼠中的3只的组织像显现表皮坏死，但另2只的组织像显现部分表皮和真皮剥离，但还有存活部分存在。
作为免疫抑制活性的评估方法，本发明者们进行的皮肤移植排斥反应试验是最严格的试验。该试验中所用的ACI系大鼠和LEW系大鼠的组合能够最大程度地激起排斥反应。在上述严格条件下进行的试验中，5例中的2例对排斥反应显现出抑制效果，这说明本发明的SQAG作为免疫抑制剂显现出良好效果。
此外，SQAG给药群的大鼠在试验期间没有一只因急性中毒而死亡。而且，未出现体重减少，也没有肉眼所能够看到的身体不佳和一般病理试验中的主要脏器异常等，这样就可确认本发明的免疫抑制剂的毒性极低。
市售的免疫抑制剂中，在皮肤移植试验中对排斥反应显现防止效果只有FK506等较少数，但未出现毒性较低且效果较好的免疫抑制剂。

Claims (2)

1.免疫抑制剂，含有至少1种选自以下通式(1)：表示的化合物及其药学上允许的盐的有效组分，式中，R101及R102表示互相独立的高级脂肪酸的酰基。
2.如权利要求1所述的免疫抑制剂，其中，通式(1)表示的化合物为通式(2)：
Figure A0080485400022
表示的化合物，式中，R101及R102如前所述。
CNB008048541A 1999-03-11 2000-03-02 新颖的免疫抑制剂 Expired - Fee Related CN1155391C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP65208/99 1999-03-11
JP65208/1999 1999-03-11
JP6520899 1999-03-11
JP176881/1999 1999-06-23
JP17688199 1999-06-23
JP176881/99 1999-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1343121A true CN1343121A (zh) 2002-04-03
CN1155391C CN1155391C (zh) 2004-06-30

Family

ID=26406336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008048541A Expired - Fee Related CN1155391C (zh) 1999-03-11 2000-03-02 新颖的免疫抑制剂

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1172108B1 (zh)
JP (1) JP3771446B2 (zh)
KR (1) KR100473935B1 (zh)
CN (1) CN1155391C (zh)
AT (1) ATE285240T1 (zh)
AU (1) AU765950B2 (zh)
CA (1) CA2364446C (zh)
DE (1) DE60016908T2 (zh)
DK (1) DK1172108T3 (zh)
EA (1) EA003098B1 (zh)
ES (1) ES2234568T3 (zh)
NO (1) NO329003B1 (zh)
PT (1) PT1172108E (zh)
WO (1) WO2000053190A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641365B (zh) * 2007-07-20 2013-01-16 东洋水产株式会社 新型磺化糖化合物及其医药应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2362903C (en) 1999-02-26 2006-06-13 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. Novel sulfofucosylacylglycerol derivatives and use thereof as medicaments
CA2362931C (en) 1999-02-26 2007-04-10 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. Novel sulforhamnosylacylglycerol derivatives and use thereof as medicaments
WO2000051622A1 (fr) 1999-02-26 2000-09-08 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. Medicaments contenant des derives du sulfopyranosylacylglycerol
AU2001269486B2 (en) 2001-07-09 2005-02-17 Toyo Suisan Kaisha, Ltd. Novel immunosuppressants
JP4599027B2 (ja) * 2002-10-30 2010-12-15 東洋水産株式会社 Ｌ−セレクチン結合阻害剤
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2872695B2 (ja) * 1989-07-19 1999-03-17 エーザイ株式会社 腎炎の治療剤
JP2872694B2 (ja) * 1989-07-19 1999-03-17 エーザイ株式会社 血管内血液凝固症候群の治療剤
JPH07242691A (ja) * 1994-01-17 1995-09-19 Sankyo Co Ltd １位にカルボキシメチレン基を有する４−ホスホノグルコサミン類
JP4454051B2 (ja) * 1997-01-24 2010-04-21 東洋水産株式会社 新規な糖脂質、その製造方法及びその用途
FR2774094B1 (fr) * 1998-01-26 2001-04-13 Ifremer Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101641365B (zh) * 2007-07-20 2013-01-16 东洋水产株式会社 新型磺化糖化合物及其医药应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014382D0 (no) 2001-09-10
CA2364446A1 (en) 2000-09-14
AU765950B2 (en) 2003-10-02
AU2825500A (en) 2000-09-28
DE60016908D1 (de) 2005-01-27
NO329003B1 (no) 2010-07-19
EP1172108B1 (en) 2004-12-22
JP3771446B2 (ja) 2006-04-26
WO2000053190A1 (fr) 2000-09-14
EP1172108A4 (en) 2003-10-15
KR20020005613A (ko) 2002-01-17
CN1155391C (zh) 2004-06-30
KR100473935B1 (ko) 2005-03-08
CA2364446C (en) 2007-09-25
NO20014382L (no) 2001-11-09
DK1172108T3 (da) 2005-02-07
EA003098B1 (ru) 2002-12-26
DE60016908T2 (de) 2005-12-08
ES2234568T3 (es) 2005-07-01
EA200100967A1 (ru) 2002-02-28
ATE285240T1 (de) 2005-01-15
EP1172108A1 (en) 2002-01-16
PT1172108E (pt) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018191278A2 (en) Targeted compositions
US7378398B2 (en) Method for treating cancer
JP6480909B2 (ja) アンギオテンシン関連疾患の処置のための方法、化合物および組成物
WO1998044928A1 (en) NKT CELL ACTIVATORS CONTAINING α-GLYCOSYLCERAMIDES
ES2596631T3 (es) Composiciones y métodos para aumentar la actividad telomerasa
CN1155391C (zh) 新颖的免疫抑制剂
CA2649993A1 (fr) Composes c-glycopeptides gem-difluores, leur preparation et leur utilisation notamment pour la preservation de materiaux biologiques.
MXPA04000232A (es) Sales novedosas de derivados anticonvulsivos.
CN1324364A (zh) 磷糖脂及其使用方法
RU2027442C1 (ru) Вещество, обладающее противоопухолевой активностью
CN103058972A (zh) 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US6518410B2 (en) Sulfoquinovosylacylglycerol derivative, and use thereof as medicaments
JP5014563B2 (ja) 新規な免疫抑制剤
AU2002363318B2 (en) Compounds and methods for treating transplant rejection
CN107721980A (zh) 一类氟尿嘧啶和Quisinosta的乏氧靶向前药及其应用
Orekhova et al. Biologically active nonlipid derivatives of MYO-inositol and prospects for their use in drug design (a review)
JPH07118231A (ja) スルファモイル安息香酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040630

Termination date: 20130302