JP4599027B2 - L−セレクチン結合阻害剤 - Google Patents
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【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なL−セレクチン結合阻害剤に関する。
【0002】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤は、炎症性疾患の治療薬及び/又は予防薬として使用することができる。
【0003】
【従来の技術】
体内において感染等の抗原の侵入により局所的な炎症が生じるプロセスでは、発症部位付近にて放出されたヒスタミンの働きにより各種Tリンパ球が、循環する血管内から発症部位付近の血管内皮細胞に向かい移動し、やがて血管外に遊出して炎症組織に集合することが知られている。
【0004】
この過程で、Tリンパ球表面上に発現するL−セレクチンと、血管内皮細胞上に発現するシアリルルイスX(sLex)をはじめとする糖鎖との特異的な結合を介し、Tリンパ球は、血管内皮細胞上を移動する。この過程は通常ローリング(rolling)とよばれる。ローリングにより順次移動してきたリンパ球は別の表面タンパクであるLFA−1とCD11b/18の相互作用により更に血管内皮と結合を強め、所定の感染源付近の血管内皮に到達し、血管外の抗原侵入組織に移動していくと考えられている。
【0005】
こうしたプロセスを経て、リンパ球が抗原侵入個所に動員された直後には、抗原攻撃の免疫反応に伴った、炎症反応が惹起される。即ち、局所的に急激に集中したリンパ球が引き金になり、さらに、免疫グロブリン量、補体量などの増大などにより、一時的な疼痛、腫脹、発熱、皮膚の発赤などの症状を発端に様々な症状に発展する。従って、冒頭のリンパ球の血管内移動のステップを阻害する性質の物質は、急激に生ずる炎症反応を穏やかにし、生体への発熱、疼痛等の負担を軽減する効果が期待される。
【0006】
従来知られているセレクチンには、L−セレクチンの他に、E−セレクチン及びP−セレクチンがある。これら3種類のセレクチンは、いずれも上述したローリングに関与していることが知られている。これらのセレクチン類のうち、P−セレクチンについては、リガンドとの結合が藻類(Dictyochloris fragrans)から単離されたスルホキノボシルジパルミトイルグリセリド(2-di-O-palmitoyl-3-O-(6-sulfo-α-D-quinovopyranosyl)-glycerol)により阻害されるという報告がある(例えば、非特許文献1参照。)。
【0007】
しかしながら、L−セレクチン及びE−セレクチンについては、未だ解明されていない点が多く、その阻害機序も明らかになっていない。 L−セレクチンが、主にリンパ球上に発現するのに対して、P−セレクチンおよびE−セレクチンは主として血管内皮細胞上に発現している。分子量は、L−セレクチンが約90KDであるのに対し、P−セレクチンは約140KD、E−セレクチンは115KDまたは97KDであり、まったく別の分子である。
【0008】
したがって、P−セレクチンの阻害機序からL−セレクチンの阻害機序を予測することは極めて困難である。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、新規なL−セレクチン結合阻害剤を提供することを目的とする。
【0010】
【非特許文献1】
J. Natural Products, Vol. 60, No.4 (1997), p.387-389
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑みて研究した結果、L−セレクチンとそのリガンド分子であるsLeXの結合を、特定のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体が阻害することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の一般式(1):
【化2】
(式中、R101は、高級脂肪酸のアシル残基を表し、R102は、水素原子又は高級脂肪酸のアシル残基を表す。)により表される化合物及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有するL−セレクチン結合阻害剤を提供する。
【0012】
【発明の実施の形態】
まず、本発明のL−セレクチン結合阻害剤が有効成分として含有する一般式(1)の化合物(以下、「本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体」ともいう。)について詳細に説明する。
【0013】
上記本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体において、ピラノシドを構成する糖骨格であるピラノースには、α−D−グルコース、β−D−グルコース、α−D−ガラクトース、β−D−ガラクトース、α−D−マンノース、β−D−マンノース等が含まれる。
【0014】
これらピラノシドの糖骨格は、舟形、いす形のいずれの配置をもとり得る。しかしながら、いす形のもののほうが、安定性の観点から好ましい。
【0015】
グリセロール部分の2位の炭素(不斉炭素)における絶対配置は、S又はRの何れでもよい。
【0016】
上記一般式(1)において、R101は、高級脂肪酸のアシル残基を表す。R101により表される高級脂肪酸のアシル残基を提供する脂肪酸には、直鎖状又は分岐状の、飽和又は不飽和高級脂肪酸が含まれる。
【0017】
R101により表される、直鎖状又は分岐状の、高級脂肪酸のアシル残基には、R-C(=O)-(式中、Rは、炭素数13以上のアルキル基又はアルケニル基を表す。)で表される基が含まれる。このアシル残基:R-C(=O)− のRにより表されるアルキル基及びアルケニル基の炭素数には特に制限はないが、通常、炭素数13以上25以下程度にすることができ、炭素数13〜25の奇数が、製造コスト等の観点からは好ましい。
【0018】
上記一般式(1)において、R102は、水素原子又は高級脂肪酸のアシル残基を表す。R102により表される高級脂肪酸のアシル残基は、上述のR101について述べたものと同義である。
【0019】
R101とR102が共に高級脂肪酸のアシル残基の場合、これらは互いに同じであっても異なっていてもよいが、製造の容易性等の観点から同じであることが好ましい。
【0020】
本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体の例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0021】
【表1−1】
【0022】
【表1−2】
【0023】
本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体は、既知の化合物であり、文献記載の方法に準じで合成することができる(例えば、本出願と同一の出願人によるPCT/JP00/00972、PCT/JP00/00973、PCT/JP00/00974及びPCT/JP00/0123)。
【0024】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤は、例えば、慢性関節リウマチ、気管支喘息、各種膠原病、アレルギー性皮膚疾患、潰瘍性大腸炎、悪急性甲状腺炎、肝炎、膵炎、関節炎、重症の感染症、軟部組織炎などの炎症性疾患の治療薬及び/又は予防薬として使用することができる。
【0025】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤は、本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する。
【0026】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤において用い得る薬学的に許容される塩には、例えば、ナトリウム及びカリウムのような一価の陽イオンの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0027】
以下、本発明のスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群の化合物を「本発明の活性成分」ともいう。
【0028】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤は、例えば、経口投与、非経口投与することができる。本発明のL−セレクチン結合阻害剤は、これらの投与経路に応じて、適切な薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤等と組み合わせることにより薬学的製剤にすることができる。
【0029】
経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体又は気体等の状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0030】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤を錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤等として製剤化するためには、それ自体は既知の方法を用いて、本発明の活性成分をバインダー、錠剤崩壊剤、潤滑剤等と混合し、さらに、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、浸潤剤、保存剤、フレーバー剤等と混合することにより行うことができる。一例を挙げると、上記バインダーには、結晶セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、ゼラチン等が、錠剤崩壊剤には、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が、潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が含まれ、さらには、ラクトース、マンニトール等のような従来用いられている添加剤等を用いることができる。
【0031】
また、本発明の活性成分は、液体、微細粉末の形態のものを、気体又は液体の噴霧剤と共に、又は必要に応じて浸潤性付与剤のような既知の助剤と共に、エアロゾル容器、ネブライザーのような非加圧容器に充填し、エアロゾル剤又は吸入剤の形態で投与することもできる。噴霧剤としては、ジクロロフルオロメタン、プロパン、窒素等の加圧ガスを用いることができる。
【0032】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤を非経口投与する場合、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、及び眼内投与等により投与することができる。
【0033】
注射による投与としては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内等に投与することができる。これらの注射用製剤は、それ自体は既知の方法により、本発明の活性成分を、植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、プロピレングリコールのような水性又は非水性の溶媒中に溶解、懸濁又は乳化し、さらに、所望により、可溶化剤、浸透圧調節剤、乳化剤、安定剤及び保存料のような従来用いられている添加剤と共に製剤化することができる。
【0034】
本発明の活性成分を溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル等の形態にするためには、注射用滅菌水や規定生理食塩水のような薬学的に許容される溶媒を用いることができる。
【0035】
経皮投与は、対象となる皮膚の状態等に応じて軟膏剤、乳化剤、パスタ剤、ハップ剤、リニメント剤、ローション剤、懸濁剤等として投与することができる。
【0036】
軟膏剤は、それ自体は既知の方法により、本発明の活性成分をワセリン、パラフィン等のような疎水性基材又は親水ワセリン、マクロゴール等のような親水性基材と練合することにより製剤化することができる。乳化剤その他の経皮投与剤も、通常用いられる方法により製剤化することができる。
【0037】
直腸投与には、例えば、坐薬として投与することができる。坐薬は、それ自体は既知の方法により、本発明の活性成分を、体温で融解するが室温では固化しているカカオバター、カーボンワックス、ポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、成形することにより製剤化することができる。
【0038】
眼内投与は、点眼剤、眼軟膏等のような眼用製剤等として投与することができる。点眼剤は、それ自体は既知の方法により、滅菌精製水のような水性溶剤に本発明の活性成分を溶解又は懸濁し、必要に応じて保存剤、緩衝剤、界面活性剤等を添加することにより製剤化することができる。
【0039】
本発明の活性成分は、薬学的に許容される他の活性を有する化合物と併用して薬学的製剤とすることもできる。
【0040】
本発明のL−セレクチン結合阻害剤の投与量は、投与形態、投与経路、対象とする疾病の種類、程度、段階等に応じて適宜設定、調節することができる。一例を挙げると、経口投与する場合は、活性成分として、1〜100mg/kg体重/日、好ましくは1〜10mg/kg体重/日、注射剤として投与する場合は、活性成分として、1〜50mg/kg体重/日、好ましくは1〜5mg/kg体重/日、経皮投与する場合は、活性成分として、1〜100mg/kg体重/日、好ましくは1〜10mg/kg体重/日、直腸投与する場合は、活性成分として、1〜50mg/kg体重/日、好ましくは1〜5mg/kg体重/日、眼内投与の場合は、活性成分として、0.01〜3%程度の溶液を1日数回に分けて点眼するなどに設定することができるが、これらに限定されるものではない。
【0041】
【実施例】
以下、本発明を例を挙げて説明する。しかしながら、本発明は、これらの例に限定されるものではない。
【0042】
(アッセイ1)
白血病細胞株HL60とL−セレクチン/Fcキメラ分子間のバインディングアッセイ
<方法>
96ウエルプレートにL−セレクチン/Fcキメラを含むPBS(+)を入れ、4℃で一晩静置してセレクチンを吸着させた。余分な溶液を除去後、ブロッキング液(1%BSAを含むPBS(+))を入れ、室温で1時間静置した。ブロッキング液を除去後、ウエルに0.6mMのβ−SQDG18:0を含むRPMI1640培地及びRPMI1640培地に懸濁したHL60細胞液(106個/ml)を加え、室温で500rpmで2分間遠心し、セレクチンとHL60細胞を接着させた。遠心後ウエルは培地で満たし、プレートを粘着フィルムでシールした。プレートを裏返し500rpmで10分間遠心した後、プレートを元に戻し、シールを剥離した後、L−セレクチン/Fcキメラと接着していないHL60細胞を除去した。
【0043】
セレクチンに結合したHL60細胞の定量はWST−1アッセイ法により行った。培地のみのウエルを対照として、対照群の細胞数に対するβ−SQAG9等を添加した群の細胞数の割合により阻害活性を測定した。また、参照用として用いた化合物であるβ-GDGは、β-グルコピラノシルジステアロイルグリセロールである
結果を図1のグラフに示す。
【0044】
<結果>
図1のグラフから明らかなように、β−SQDG9等で処理することにより、L−セレクチン/Fcキメラ分子に結合するHL60細胞の数は減少した。L−セレクチン/Fcキメラ分子とHL60間の結合に対し、β−SQDG9等は阻害活性を示した。
【0045】
(アッセイ2)
シアリルルイスX・L−セレクチン分子間のバインディングアッセイ
<方法>
シアリルルイスXをメタノールに溶解し、100pmol/50μl/ウエルずつ96ウエルプレートに加え、溶媒を留去して糖脂質を吸着させた。蒸留水で洗浄後、5%BSA−PBSを加えて1時間静置した。一方、ペルオキシダーゼ−抗ヒトIgG(Fc)を500倍に希釈した溶液とL−セレクチン/Fcキメラを等容量混合し、室温で30分間インキュベートして、複合体を調製した。被検物は生理食塩水で最終的にグラフ上に示した数値に希釈した。各濃度の溶液30μlと上述の複合体30μlを混合して30分間インキュベートした。この反応液を上述の96ウエルプレートに50μl/ウエルずつ加え、37℃で45分間インキュベートした。これをELISA法に従って発色させ、以下の式によって結合活性を測定した。
【0046】
%binding={(X−C)/(A−C)}×100
ただし、X:被検物を含むウエルの吸光度、
C:L−セレクチン/Fcキメラと被検物を含まないウエルの吸光度
A:被検物を含まないウエルの吸光度
結果を図2のグラフに示す。
【0047】
<結果>
図2のグラフから明らかなように、シアリルルイスXとL-セレクチン/Fcキメラ分子の結合反応について、β−SQDG9は、濃度依存的に、且つ、対象となるβ−GDGに比べ、強く、阻害効果を示したと見られる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、各試薬の白血病細胞株HL60とL−セレクチン/Fcキメラ分子間のバインディング%を表すグラフである。
【図2】図2は、各試薬のsLEXとL−セレクチン/Fcキメラ間の結合への影響を示すグラフである。
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