CN1339432A - 取代苯化合物的制取方法 - Google Patents
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Abstract
制备取代苯化合物的方法,包括将2—取代苯磺酸酯或在3—、4—或5—位上进一步取代的2—取代苯磺酸酯与一锂化合物反应形成中间体,再将中间体与一亲电试剂反应以形成2,6—二取代苯磺酸酯或在3—、4—或5—位上进一步取代的2,6—二取代苯磺酸酯。
Description
本发明涉及取代苯化合物的制取方法，更具体地说，涉及2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上的进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的制取方法。
用芳烃磺酸烷酯的邻位金属化制备2-取代和2，4-二取代芳烃磺酸烷酯已有报道，见“Directed Ortho-Lithiation of Alkyl Are-nesulfonates”，J.N.Bonfiglio，J.Org.Chem.1986，51，2833-2835。但Bonfiglio的文章未述及2，6-二取代芳烃磺酸烷酯的制取方法。
一种制取取代苯化合物的方法，该方法包括将2-取代苯磺酸酯或进一步在3-、4-或5-位上取代的2-取代苯磺酸酯与一锂化合物进行反应以形成中间化合物；再将中间化合物与一亲电子试剂反应形成2，6-二取代苯磺酸酯或进一步在3-、4-或5-位上取代的2，6-二取代苯磺酸酯。用本发明方法制取的2，6-二取代苯磺酸酯或进一步在3-、4-或5-位上取代的2，6-二取代苯磺酸酯是在已知用作除草剂的某些化合物的制取方法中作为中间体，例如作为公开于USP5,272,128的磷磺酸酯化合物和公开于USP4,127,405中的磺酰脲的中间体。
在一优选的具体实施方案中，2-取代苯磺酸酯或进一步在3-、4-或5-位上取代的2-取代苯磺酸酯是具有结构式(1)的化合物：
式中：
R1为烷基、环烷基或苯基；
X为在所用反应条件下对锂化合物没有反应性的任何基团；
Y为在所用反应条件下对锂化合物没有反应性的3-、4-或5-位上的基团。
在一优选的具体实施方案中，R1为C2-5烷基，更优选异丙基。
在一优选的具体实施方案中，X为氟、氯、烷氧基(优选C1-3烷氧基)、卤代烷基(优选卤代C1-3烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C1-3烷氧基)、烷基(优选C1-4烷基)、烷硫基(优选C1-4烷硫基)、卤代烷硫基(优选卤代C1-4烷硫基)、或N，N-二烷基氨甲酰基(优选N，N-二C2-4烷基氨甲酰基)。
在一高度优选的具体实施方案中，X为氯、氟、甲氧基、三氟甲基、五氟乙基、甲硫基、乙硫基或三氟甲氧基。
在一优选的具体实施方案中，Y为氢原子、氟、氯、烷氧基(优选C1-3烷氧基)、卤代烷基(优选卤代C1-3烷基)、卤代烷氧基(优选卤代C1-3烷氧基)、烷硫基(优选C1-4烷硫基)或卤代烷硫基(优选卤代C1-4烷硫基)。
在一高度优选的具体实施方案中，Y为氢原子、氯、氟、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、甲硫基或乙硫基。
“烷基”意为直链或支链烷基链，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。“环烷基”意为单环的非芳族烷基环，包括例如环丁基、环戊基、环己基。“烷氧基”意为线形或支化的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丙氧基。“烷硫基”意为连接在硫原子上的线形或支化的烷基，包括例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基和正丙硫基。“卤代烷基”意为用一个或多个卤原子取代的线形或支化的烷基，包括例如三氟甲基、五氟乙基和2，2，2-三氟乙基。“卤代烷氧基”意为用一个或多个卤原子取代的线形或支化的烷氧基，包括例如三氟甲氧基、全氟乙氧基和氯代甲氧基。“卤代烷硫基”意为用一个或多个卤原子取代的连接在一硫原子上的线形或支化的烷基，包括例如三氟甲硫基、全氟乙硫基和氯代甲硫基。“N，N-二烷基氨甲酰基”意为氨甲酰基的氮原子被两个烷基取代，包括例如二乙基氨甲酰基和二异丙基氨甲酰基。
适合的锂化合物是有充分强碱性能除去PKα为30-70的质子的锂化合物，包括例如元素锂的诸如C1-6烷基锂和芳基锂之类的有机锂化合物。“C1-6烷基锂”意为每分子有1-6个碳原子的烷基锂化合物，包括例如丁基锂、己基锂和甲基锂。“芳基锂”意为芳香族有机锂化合物，包括例如苯基锂和噻吩基锂。
如果不受理论的束缚，相信在本发明方法的第一步中形成的中间体是具有如下结构式(2)的有机锂中间体：式中R1、X和Y的定义如上。
适合的亲电子试剂是能与诸如化合物(2)之类的阴离子中间体反应形成共价键并且不含能被诸如化合物(2)之类的阴离子中间体去质子化的酸性质子的那些化合物。在一优选具体实施方案中，亲电子试剂选自烷基卤、卤代烷基烷基醚、醛、酮、硫酸烷基酯、硼酸酯、烷基化二硫、氧化氘(重水)、二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、二氧化碳、三甲基甲硅烷基氯和正卤源。适合的烷基卤包括例如碘甲烷、碘乙烷和碘丙烷。适合的卤代烷基烷基醚包括例如溴甲基甲基醚。适合的醛包括例如甲醛和苯甲醛。适合的酮包括例如苯酮。适合的硫酸烷酯包括例如硫酸二甲酯。适合的硼酸酯包括例如硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯。适合的烷基化二硫包括例如甲基化二硫、乙基化二硫和苯基化二硫。适合的三烷基甲硅烷基氯包括例如三烷基甲硅烷基氯。适合的正卤源包括例如N-氟苯磺酰亚胺、N-氟-O-苯二磺酰亚胺、N-氟吡啶鎓盐、N-氟琥珀酰亚胺和2，2，2-三氟乙基碘。
任何无水的非质子溶剂都可用于2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯与锂化物反应生成中间体的步骤和中间体与亲电子试剂反应形成2，6-二取代苯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6一二取代苯磺酸酯的步骤。适合的非质子溶剂包括例如醚类，诸如乙醚和乙二醇二甲醚，包括诸如四氢呋喃和二噁烷之类的环醚；烷烃诸如己烷、庚烷和戊烷；以及诸如枯烯和其混合物的芳族溶剂。在一优选具体实施方案中，所用的溶剂是四氢呋喃或四氢呋喃和己烷的混合物。在一更优选的具体实施方案中，溶剂是四氢呋喃和己烷的混合物，包括每毫摩尔(mmol)2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯1-4毫升(ml)四氢呋喃和0.25-3ml己烷。
在一优选的具体实施方案中，是将无氧的气体环境用于2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯与锂化物反应形成中间体的反应步骤和中间体与亲电子试剂反应形成2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的反应步骤中。
本发明方法的2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯与锂化物反应形成中间体的步骤是在任何方便的温度下进行的，但优选是在约-78℃至约0℃的温度下进行。
本发明方法的中间体与亲电子试剂反应形成2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的步骤是在任何中间体稳定的方便温度下进行的，但最好是在约-78℃至室温(即约25℃)下进行。
用本发明方法制取的2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯是具有如下结构式(3)的化合物：
式中R1、X和Y的定义如上，Z为亲电子试剂残基。
在一优选的具体实施方案中，Z是烷基，优选C1-6烷基；烷氧基烷基；亚甲氧基；取代的亚甲氧基；有机硼酸(boronic acid)、烷硫基，优选C1-3烷硫基；氚原子；甲酰基；羧基；三烷基甲硅烷基，优选三C1-4烷基甲硅烷基或卤素。
值得注意的是，本发明的方法可以自2-位上是强邻位定向取代基的2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯选择性地制取2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯；2-位上的强邻位定向取代基是例如三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氟。
2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯产物可用诸如萃取之类的已知技术从反应混合物中得到分离。
本发明的2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯与锂化物反应形成中间和中间体与亲电子试剂反应形成2，6-二取代苯磺酸酯在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的步骤一般形成所要求的2，6-二取代苯磺酸酯和在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯和小量未反应的2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯原料的混合物。在一优选的具体实施方案中，产物混合物与未反应原料的分离是用：选择水解产物混合物中的2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯以形成其盐，将产物混合物在水相和有机相间进行分配，然后从水相中分离出2，6-二取代苯磺酸盐或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯。
在一优选的具体实施方案中，2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯是在2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯与2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的混合物中加入诸如金属或铵的氢氧化物或碳酸金属盐的水溶液之类的氢氧阴离子源进行选择性水解的。在一更优选的具体实施方案中，2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯是在上述的混合物中加入每摩尔2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯约1-3当量的氢氧化物进行选择性水解的。
2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯可按已知技术进一步进行反应，例如可以：
脱磺酸化，例如用硫酸和诸如汞盐的金属盐催化剂进行处理以形成相应的1，3-二取代苯或在4-、5-或6-位上进一步取代的1，3-二取代苯；
水解，例如用酸水溶液处理或用碱水溶液接着用酸处理以形成相应的2，6-二取代苯磺酸或2，6-二取代苯磺酸盐，或相应的在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸盐；或
转化，例如用磷酰氯处理形成相应的2，6-二取代苯磺酰氯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸氯。
在一优选的具体实施方案中，2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯是按本发明方法制取的，然后又将其水解并分离得到的相应2，6-二取代苯磺酸盐或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸盐，再将盐转化成相应的2，6-二取代苯磺酰氯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酰氯，上述的苯磺酰氯再与羟甲基磷化合物反应形成磷磺酸酯化合物。
在本发明一特别优选的具体实施方案中，2，6-二取代的苯磺酰氯或相应的在3，4或5-位上进一步取代的2，6-二取代的苯磺酰氯与结构式(4)的羟甲基磷化合物反应：
式中：
X′为氧或硫原子，
R2和R3分别是独立取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、链烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷氧烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、亚烷基亚胺氧基、氨基、苯基或苯氧基；或者R2和R3均为烷氧基，它们与磷原子一起形成含氧的六元环，形成结构式(5)的磷磺酸酯化合物：
式中X、X′、Y、Z、R2和R3的定义如上。
“链烯氧基”意即用直链或支链烯烃取代的氧原子，包括例如烯丙氧基，“炔氧基”意即用直链或支链炔烃取代的氧原子，包括例如炔丙氧基。“氰基烷氧基”意即用氰基取代的直链或支链烷氧基，包括例如氰基甲氧基，“环烷基”意即用环烷基取代的氧原子，包括例如环丁氧基和环戊氧基。“环烷基烷氧基”意即用环烷基取代的直链或支链烷氧基，包括例如环丙基甲氧基。“亚烷基亚胺氧基”指通过两个键与一氮原子结合的烷基，氮原子再与一氧原子结合，包括例如亚异丙基亚胺氧基。
2，6-二取代苯磺酰氯或相应的在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酰氯与羟甲基磷化合物间的反应可在各种条件下进行，例如在有机溶剂和一胺碱条件下；或在一相转移催化反应中进行，其中偶合是在碱性水溶液和诸如氯化三乙苄铵的相转移催化剂存在下在两相溶剂体系中发生的；或者与一诸如氢化钠或钠的强碱形成羟甲基磷化合物的阴离子，然后此阴离子再与2，6-二取代苯磺酰氯或相应的在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酰氯进行反应，如USP5,272,128中所公开的方法。
R2为烷氧基和R3为烷氧基或烷基的第一式(5)磷磺酸酯化合物可以通过膦酰氯或次膦酰氯中间体转变成例如不同于第一磷磺酸酯的氨基、烷硫基或烷氧基取代的第二式(5)磷磺酸酯化合物。例如用五氯化磷或亚硫酰氯处理第一磷磺酸酯化合物形成膦酰氯或亚膦酰氯中间体，然后用例如醇、二取代胺或烷硫醇处理中间体得到第二磷磺酸酯化合物。
下面的实施例和列表仅对本发明和由此得到的化合物进行说明，而并无意对权利要求书中所限定的本发明的范围进行限制。
实施例1A：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备
将400克2-三氟甲基苯磺酰氯于600毫升异丙醇中的溶液在水浴中冷却，并用180毫升吡啶于200毫升异丙醇中的溶液以使内部温度保持在＜10℃的速率处理。混合物在0-5℃保持24小时，然后用1升乙醚处理。浆液过滤，在真空中除去滤液中的溶剂，加入800毫升乙醚。得到的混合物用每份500毫升的5％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机相用CaSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到306克2-三氟甲基苯磺酸异丙酯，呈油状。
在静态氮气氛中将100克2-三氟甲基苯磺酸异丙酯在1升干燥四氢呋喃中的溶液冷却到-78℃。在其中加入257毫升的正丁锂于己烷中的1.6摩尔(M)溶液，其速率应使内部温度保持在-70℃以下。在此温度下将黄色溶液搅拌2小时，然后用46毫升碘甲烷处理并温热至0℃。经在0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入1升饱和氯化铵水溶液和1升之乙醚中。分离二相，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到橙色油状物83克，其中90％为2-三氟甲基-6-甲苯磺酸异丙酯和10％为2-三氟甲基苯磺酸异丙酯。
实施例1B：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯
将0.9克氢化钠于矿油中的60％分散液样品用己烷洗涤除去矿油，然后悬浮于27毫升四氢呋喃中并冷却至0℃。将此悬浮液用3.1毫升异丙醇处理，然后回升至室温，搅拌至均匀。经再次冷却至0℃后，用5克2-三氟甲基苯磺酰氯处理混合物，然后倾入50毫升乙醚和50毫升水中。有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到4.04克2-三氟甲基苯磺酸异丙酯，呈油状。
在静态氮气氛下将4克2-三氟甲基苯磺酸异丙酯于40毫升干燥四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，加入10.3毫升1.6M正丁锂于己烷中的溶液，其速率使内部温度保持在-70℃以下。在此温度下将黄色溶液搅拌2小时，然后用1.8升碘甲烷处理并温热至0℃。在0℃下搅拌2小时后将混合物倾入40毫升饱和氯化铵水溶液和40毫升乙醚中。分离二相。有机相同水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到3.3克橙色油状物，为90％2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯和10％的未反应的2-三氟甲基苯磺酸异丙酯。
实例1C：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备
将6.2克2-三氟甲基苯磺酰氯和0.3克4-二甲氨基吡啶于30毫升二氯甲烷中的溶液冷却至5℃，并将制备的2.2克异丙醇和3.7克三乙胺于20毫升二氯甲烷中的溶液滴加入磺酰氯溶液中。混合物温度回升至室温并搅拌3小时。用200毫升乙醚处理混合物并用60毫升水洗。真空除去溶剂后，分离得2-三氟甲基苯磺酸异丙酯5.9克。
在静态氮气氛下将4克2-三氟甲基苯磺酸异丙酯于40毫升干燥四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，加入10.3毫升1.6M正丁锂于己烷中的溶液，其速率使内部温度保持在-70℃以下。在此温度下将黄色溶液搅拌2小时，然后用1.8毫升碘甲烷处理并温热至0℃。在0℃下搅拌2小时后，将混合物倾入40毫升饱和氯化铵水溶液和40毫升乙醚中。分离二相。有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到3.3克橙色油状物，为90％2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯和10％未反应的2-三氟甲基苯磺酸异丙酯。
实施例2：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸乙酯的酯制备
按与实施例1A类似的方法自2-三氟甲基苯磺酰氯制备2-三氟甲基苯磺酸乙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸乙酯。
实施例3：2-三氟甲基-6-乙基苯磺酸乙酯的制备
按与实施例1A类似的方法自2-三氟甲基苯磺酰氯制备2-三氟甲基苯磺酸乙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-三氟甲基-6-乙基苯磺酸乙酯。
实施例4：2-氯-6-乙基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法自2-氯苯磺酰氯制备2-氯苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-氯-6-乙基苯磺酸异丙酯。
实施例5：2-三氟甲氧基-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法自2-三氟甲氧基苯磺酰氯制备2-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-三氟甲氧基-6-甲基苯磺酸异丙酯。
实施例6：2-三氟甲基-6-碘苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法先用正丁锂处理2-三氟甲基苯磺酸异丙酯，再用2，2，2-三氟乙基碘处理，得到2-三氟甲基-6-碘苯磺酸异丙酯。
实施例7：2-三氟甲基-6-正丙基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法先用正丁锂处理2-三氟甲基苯磺酸异丙酯，再用碘丙烷处理，得到2-三氟甲基-6-正丙基苯磺酸异丙酯。
实施例8：2-氟-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似方法自2-氟苯磺酰氯制备2-氟苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-氟-6-甲基苯磺酸异丙酯(与小量2-氟-3-甲基苯磺酸异丙酯异构体形成2∶1混合物)。
实施例25：2-甲基-3，6-二氟苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1C类似的方法自2，5-二氟苯磺酰氯制备2，5-二氟苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-甲基-3，6-二氟苯磺酸异丙酯。
实施例26：2-乙基-3，6-二氟苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1C类似的方法自2，5-二氟苯磺酰氯制备2，5-二氟苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-乙基-3，6-二氟苯磺酸异丙酯。
实施例27：2-氟-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1B类似的方法自2-三氟甲氧基苯磺酰氯制备2-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用N-氟-O-苯二磺酰亚胺处理，得到2-氟-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯。
实施例28：2-甲基-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1B类似的方法自2-三氟甲氧基苯磺酰氯制备2-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-甲基-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯。
实施例29：2-乙基-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯
按与实施例1B类似的方法自2-三氟甲氧基苯磺酰氯制备2-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-乙基-6-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯。
实施例30：2-甲氧基甲基-6-三氟甲基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法自2-三氟甲氧基苯磺酰氯制备2-三氟甲氧基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用溴甲基甲基醚处理，得到2-甲氧基甲基-6-三氟甲基苯磺酸异丙酯。
实施例34：2-甲硫基-6-三氟甲基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似方法自2-三氟甲基苯磺酰氯制备2-三氟甲基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用二甲基二硫处理，得到2-甲硫基-6-三氟甲基苯磺酸异丙酯。
实施例35：2-乙硫基-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备方法
按与实施例1A类似方法自2-乙硫基苯磺酰氯制备2-乙硫基苯磺酸异丙酯，然后先用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-乙硫基-6-甲基苯磺酸异丙酯。
实施例36：自2-乙硫基苯磺酰氯制备2-乙硫基苯磺酸异丙酯，然后用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-乙硫基-6-乙基苯磺酸异丙酯。
实施例37：2-乙硫基-6-氟苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似方法自2-乙硫基苯磺酰氯制备2-乙硫基苯磺酸异丙酯，然后用正丁锂处理，再用N-氟-O-苯二磺酰亚胺处理，得到2-乙硫基-6-氟苯磺酸异丙酯。
实施例38：2-甲硫基-6-甲基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似方法自2-甲硫基苯磺酰氯制备2-甲硫基苯磺酸异丙酯，然后用正丁锂处理，再用碘甲烷处理，得到2-甲硫基-6-甲基苯磺酸异丙酯。
实施例39：2-乙基-6-甲硫基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似的方法自2-甲硫基苯磺酰氯制备2-甲硫基苯磺酸异丙酯，然后用正丁锂处理，再用碘乙烷处理，得到2-乙基-6-甲硫基苯磺酸异丙酯。
实施例40：2-氟-6-甲硫基苯磺酸异丙酯的制备
按与实施例1A类似方法自2-甲硫基苯磺酰氯制备2-甲硫基苯磺酸异丙酯，然后用正丁锂处理，再用N-氟-O-苯二磺酰亚胺处理，得到2-氟-6-甲硫基苯磺酸异丙酯。
实施例9：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸钠的制备
用24.8克50％氮氧化钠于150毫升水中的溶液处理83克粗2-三氟甲基-6-甲硫苯磺酸异丙酯(含约10％2-三氟甲基苯磺酸异丙酯)于300毫升四氢呋喃中的溶液，然后加热回流4小时，再于室温下搅拌过夜。用毛细管气相色谱(10mDB-1，100-125℃，升温速率20℃/min)分析混合物确定2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸异丙酯的耗尽。真空除去四氢呋喃，残余物倾入100毫升水和200毫升己烷中。水相用己烷洗涤，真空除去水分，得到2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸钠71克，为白色固体。
实施例10-15、41-46、50-56
按与实施例9类似方法分别自实施例3-8、25-30、34-40的化合物制取实施例10-15、41-46、50-56的钠盐。
实施例号 化合物
10 2-三氟甲基-6-乙基苯磺酸钠
11 2-氯-6-乙基苯磺酸钠
12 2-三氟甲氧基-6-甲基苯磺酸钠
13 2-三氟甲基-6-碘苯磺酸钠
14 2-三氟甲基-6-正丙基苯磺酸钠
15 2-氟-6-甲基苯磺酸钠
41 2-甲基-3，6-二氟苯磺酸钠
42 2-乙基-3，6-二氟苯磺酸钠
43 2-氟-6-三氟甲氧基苯磺酸钠
44 2-甲基-6-三氟甲氧基苯磺酸钠
45 2-乙基-6-三氟甲氧基苯磺酸钠
46 2-甲氧甲基-6-三氟甲基苯磺酸钠
50 2-甲硫基-6-三氟甲基苯磺酸钠
51 2-乙硫基-6-甲基苯磺酸钠
52 2-乙硫基-6-乙基苯磺酸钠
53 2-乙硫基-6-氟苯磺酸钠
54 2-甲硫基-6-甲基苯磺酸钠
55 2-乙基-6-甲硫基苯磺酸钠
56 2-氟-6-甲硫基苯磺酸钠
实施例16：2-三氟甲基-6-甲基苯磺酰氯的制备
将290克2-三氟甲基-6-甲基苯磺酸钠和500毫升磷酰氯的混合物加热回流5小时，然后将混合物冷却至0℃并倾八含2000克冰和2升乙醚的烧瓶中。经搅拌30分钟后分离二相。有机相用冷水、冷饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。真空除去溶剂，得到2-三氟甲基-6-甲基苯磺酰氯，呈棕色油状。
实施例17-22、57-61、66-72
按与实施例16类似的方法分别自实施例10-15、41-46、50-56的化合物制备实施例17-22、57-61、66-72的磺酰氯：
实施例号 化合物
17 2-三氟甲基-6-乙基苯磺酰氯
18 2-氯-6-乙基苯磺酰氯
19 2-三氟甲氧基-6-甲基苯磺酰氯
20 2-三氟甲基-6-碘苯磺酰氯
21 2-三氟甲基-6-正丙基苯磺酰氯
22 2-氟-6-甲基苯磺酰氯
57 2-甲基-3，6-二氟苯磺酰氯
58 2-乙基-3，6-二氟苯磺酰氯
59 2-氟-6-三氟甲氧基苯磺酰氯
60 2-甲基-6-三氟甲氧基苯磺酰氯
61 2-乙基-6-三氟甲氧基苯磺酰氯
66 2-甲硫基-6-三氟甲基苯磺酰氯
67 2-乙硫基-6-甲基苯磺酰氯
68 2-乙硫基-6-乙基苯磺酰氯
69 2-乙硫基-6-氟苯磺酰氯
70 2-甲硫基-6-甲基苯磺酰氯
71 2-乙基-6-甲硫基苯磺酰氯
72 2-氟-6-甲硫基苯磺酰氯
实施例1-13、15、25、27-30、34、44、46、57-60化合物的组成和NMR数据列于表1。均于200MHz在CDCl3中测定，内标TMS，除非另外指明。
表1
由本发明方法生产的代表性化合物 at Inventi
实施例号X Y R1 Z 1H NMR数据(ppm)
1 CF3 H CH(CH3)2 CH3 7.8(m，1H)；7.6(m，2H)；5.0(m，1H)；
2.8(s，3H)；1.4(d，6H)
2 CF3 H CH2CH3 CH3 7.8(m，1H)；7.6(m，2H)；4.2(q，2H)；
2.8(s，3H)；1.4(t，3H)
3 CF3 H CH2CH3 CH2CH3 7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；4.2(q，2H)；
3.15(q，2H)；1.3(m，6H)
4 Cl H CH(CH3)2 CH2CH3 7.45(m，2H)；7.3(m，1H)；4.9(m，1H)；
3.15(q，2H)；1.35(d，6H)；1.3(t，3H)
5 OCF3 H CH(CH3)2 CH3 7.5(m，1H)；7.3(m，2H)；5.0(m，1H)；
2.75(s，3H)；1.4(d，6H)
6 CF3 H CH(CH3)2 I 8.45(m，1H)；8.0(m，1H)；7.3(m，1H)；
5.1(m，1H)；1.45(d，6H)
7 CF3 H CH(CH3)2 (CH2)2CH3 7.7(m，1H)；7.6(m，2H)；5.0(m，1H)；
3.1(m，2H)；1.7(m，2H)；1.35(d，6H)；
1.0(t，3H)
8 F H CH(CH3)2 CH3 as a2：1 mixture with 2-fluoro-3-methyl
isomer：7.8(m)；7.4(m)；7.1(m，2H)；
4.9(m，1H)；2.7(s)；2.35(d)；1.3(d，6H)
9 CF3 H Na CH3 D2O：7.6(m，1H)；7.35(m，2H)；2.5(s，3H)
10 CF3 H Na CH2CH3 D2O：7.5(m，3H)；2.9(q，2H)；1.0(t，3H)实施例号X Y R1 Z 1H NMR数据(ppm)11 Cl H Na CH2CH3 D2O：7.1(m，3H)；2.85(q，2H)；1.0(t，3H)12 OCF3 H Na CH3 D2O：7.1(m，3H)；2.4(s，3H)13 CF3 H Na I D2O：8.2(m，1H)；7.7(m，1H)；7.0(m，1H)15 F H Na CH3 D2O，as a 2：1mixture with 2-fluoro-3-
methyl isomer：7.45(m)；7.25(m)；7.0(m，)；
2.45(s)；2.2(d)25 F 5-F CH(CH3)2 CH3 7.3(m，1H)；7.1(m，1H)；4.9(m，1H)；
2.6(s，3H)；1.35(d，6H)27 OCF3 H CH(CH3)2 F 7.8(m，1H)；7.3(2H)；5.1(m，1H)；
1.4(d，6H)28 OCF3 H CH(CH3)2 CH3 7.5(m，1H)；7.3(m，2H)；5.0(m，1H)；
2.75(s，3H)；1.4(d，6H)29 OCF3 H CH(CH3)2 CH2CH3 7.6(m，1H)；7.3(m，2H)；5.0(m，1H)；
3.2(q，2H)；1.4(m，9H)30 CF3 H CH(CH3)2 CH2OCH38.1(m，1H)；7.8(m，2H)；5.05(m，1H)；
4.95(s，2H)；3.5(s，3H)；1.4(d，6H)34 CF3 H CH(CH3)2 SCH3 7.6(m，5H)；5.1(m，1H)；2.6(s，3H)；
1.4(d，6H)44 OCF3 H Na CH3 D2O：7.2(m，3H)；2.4(s，3H)46 CF3 H Na CH2OCH3 D2O：7.5(m，3H)；4.8(s，2H)；3.2(s，3H)57 F 5-F Cl CH3 7.5(m，1H)；7.2(m，1H)；2.7(s，3H)58 F 5-F Cl CH2CH3 7.5(m，1H)；7.2(m，1H)；3.2(q，2H)；
13(t，3H)59 OCF3 H Cl F 7.8(m，1H)；7.3(m，2H)60 OCF3 H Cl CH3 7.7(m，1H)；7.4(m，2H)；2.9(s，3H)
实施例23：P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酸二-O-异丙酯的制备
将100毫升甲苯、11.6克50％的氢氧化钠水溶液和10毫升水的混合物在冰浴中进行冷却，然后用1.3克氯化苄基三乙基铵和12.0克P-(羟甲基)膦酸二异丙酯(按US5,272,128方法制备)处理并剧烈搅拌。加入15克实施例的化合物(2-三氟甲基-6-甲基苯基磺酰氯)于10毫升甲苯中的溶液。除去冷浴，将混合物搅拌1小时。分离二相。有机相用水(2×100毫升)和盐水洗涤，用硫酸钙干燥。得到P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酸二-O-异丙酯，呈棕色油状。
实施例24：P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酸-O-异丙酯-O-甲酯的制备
用20.1克P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酸二-O-异丙酯分四部份处理11克磷酰氯于100毫升二氯甲烷中的悬浮液，其速率使温度保持在28℃以下。搅拌过夜后，真空除去溶剂，得到粗P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酰氯19.5克。将10克所得膦酰氯于50毫升二氯甲烷中的溶液用0.1克二甲基氨基吡啶处理，并冷至-50℃。向其中滴加1.06毫升干燥甲醇和4.2毫升三乙胺于10毫升二氯甲烷中的溶液，然后让混合物回升至室温并搅拌过夜。混合物用水(2×50毫升)和盐水洗涤，用硫酸钙干燥。除去溶剂后得到P-〔〔(2-三氟甲基-6-甲基苯基)磺酰氧基〕甲基〕膦酸-O-异丙酯-O-甲酯7.6克，呈黄色油状。
实施例23和24的化合物的组成和NMR数据列于表2，均于200MHz在CDCl3中测定，内标为TMS。
表2
用本发明方法生产的代表性除草剂实施例号 R2 R3 1H NMR数据(ppm)23 OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 7.8(m，1H)；7.6(m，2H)；4.75(m，2H)；4.2
(d，2H)；2.8(s，3H)；1.3(dd，12H)24 OCH3 OCH(CH3)2 7.8(m，1H)；7.65(m，2H)；4.8(m，1H)；4.3
(d，2H)；3.8(d，3H)；2.85(s，3H)；1.35(dd，
6H)
须知本发明的说明书和实施例只是为了进行解释，而无限制之意。它可有许多变形及变化，均不脱离本发明的精神和范围，如所附权利要求书所限定。
Claims (7)
1.一种制取取代苯化合物的方法，该方法包括将2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯与一锂化合物反应形成中间体化合物，再将中间体化合物与一亲电试剂反应形成2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯，再将所得2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯进一步反应，其中2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯是具有下式的化合物式中：
R1为C2-5烷基；
X为氟、氯、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷硫基或卤代C1-4烷硫基，
Y为氢原子、氟、氯、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、C1-4烷硫基或卤代C1-4烷硫基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述进一步反应为2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的脱磺酸化形成1，3-二取代苯或在4-、5-或6-位上进一步取代的1，3-二取代苯。
3.权利要求1所述的方法，其中所述进一步反应为2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯的水解形成2，6-二取代苯磺酸或其盐，或相应的3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸或其盐。
4.权利要求1所述的方法，其中该方法产生了包括2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯和2-取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2-取代苯磺酸酯的混合物，该方法进一步包括将产物与未反应物质分离：选择性水解产物混合物的2，6-二取代苯磺酸酯或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸酯以形成2，6-二取代苯磺酸盐或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸盐；将产物混合物在水相和有机相之间进行分配；从水相中分离2，6-二取代苯磺酸盐或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸盐。
5.权利要求3所述的方法，进一步包括将2，6-二取代苯磺酸盐或在3-、4-或5-位上进一步取代的2，6-二取代苯磺酸盐转变成它们的酰氯化合物。
6.权利要求5所述的方法，进一步包括2，6-二取代苯磺酰氯或在3，4或5位进一步取代的2，6-二取代苯磺酰氯与羟甲基磷化合物反应形成磷磺酸酯化合物。
7.权利要求6所述的方法，其中羟甲基磷化合物的结构式如下：磷磺酸酯的化合物的结构式如下：二式中的
X为氟、氯、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烷硫基、卤代烷硫基或N，N-二烷基氨基甲酰基，
Y为氢原子、氟、氯、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基或卤代烷硫基，
Z为烷基、亚甲氧基、取代的亚甲氧基、有机硼酸、烷硫基、氘原子、甲酰基、羧基、三烷基甲硅烷基或卤素，
X′为氧或硫，及
R2和R3分别为取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、链烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、烷氧烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、亚烷基亚胺氧基、氯、氨基、苯基或苯氧基；或者R2和R3均为与磷原子一起形成一六元含氧环的烷氧基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |